¿Las mujeres tienen 45 cromosomas? Enfermedades cromosómicas. Características clínicas y genéticas de los síndromes asociados con reordenamientos estructurales de los cromosomas.

A diferencia de pacientes Al igual que otras aneuploidías cromosómicas sexuales, las niñas con síndrome de Turner a menudo se identifican al nacer o antes de la pubertad debido a características fenotípicas distintas. El síndrome de Turner es mucho más raro que otras aneuploidías de los cromosomas sexuales. La incidencia del fenotipo del síndrome de Turner es de aproximadamente 1 de cada 4000 nacimientos de mujeres, aunque algunos estudios han informado cifras significativamente más altas.

Más común constitución cromosómica- 45,X (a veces escrito incorrectamente 45,X0), sin segundo cromosoma sexual. Sin embargo, hasta el 50% de los casos presentan otros cariotipos. Aproximadamente una cuarta parte de los casos de síndrome de Turner tienen cariotipos en mosaico, en los que sólo una parte de las células contienen 45.X. Los cariotipos más comunes y sus frecuencias relativas aproximadas son los siguientes:

1) 45,Х: 50%
2) 46,X,i(Xq): 15%
3) Mosaicos 45,Х/46,XX: 15%
4) Mosaicos 45,X/46,X,i (Xq): alrededor del 5%
5) 45.X, otra anomalía X: alrededor del 5%
6) Otros mosaicos 45.X/?: alrededor del 5%

Compuesto cromosomas clínicamente significativo. Por ejemplo, los pacientes con i(Xq) son similares a las mujeres con 45,X clásico, los pacientes con deleción de Xp tienen estatura baja y malformaciones congénitas, y aquellos con deleción de Xq a menudo sólo tienen disfunción gonadal.

Anomalías típicas durante Síndrome de Turner incluyen baja estatura, disgenesia gonadal (debido a un defecto en su formación, los ovarios suelen estar representados por bandas de tejido conectivo), una cara característica inusual, cuello doblado, bajo crecimiento de vello en la parte posterior de la cabeza, pecho ancho con pezones muy espaciados y una alta incidencia de anomalías renales y cardiovasculares.
Al nacer bebés Los pacientes con este síndrome suelen tener un signo diagnóstico importante: hinchazón de la parte posterior de los pies y las manos.

Para muchos pacientes Al detectar coartación de la aorta, las mujeres con síndrome de Turner tienen un mayor riesgo de sufrir anomalías cardiovasculares. El linfedema puede ocurrir en el útero, causando higroma quístico fetal (detectado por ultrasonido), provocando pliegues cervicales visibles después del nacimiento.

Síndrome de Turner Debe sospecharse en cualquier niña recién nacida con hinchazón de manos y pies o hipoplasia del corazón izquierdo o coartación de la aorta. La posibilidad de este diagnóstico también debe considerarse en la adolescencia en niñas con amenorrea primaria o secundaria, especialmente si son de baja estatura. La terapia con hormona del crecimiento está indicada para todas las niñas con síndrome de Turner y puede aumentar de 6 a 12 cm de altura.

Generalmente se cree que la inteligencia es mujeres con síndrome de Turner será normal, aunque aproximadamente el 10% de los pacientes tienen un retraso significativo en el desarrollo que requiere educación especial. Incluso entre aquellos que tienen una inteligencia normal, a menudo se identifican déficits en la percepción espacial, la motricidad y la motricidad fina.

En consecuencia, la evaluación no verbal coeficiente intelectual significativamente más bajo que el verbal, y la mayoría de los pacientes necesitan apoyo pedagógico, especialmente en matemáticas. Las mujeres con síndrome de Turner tienen un alto riesgo de sufrir una mala adaptación social. Una comparación de niñas 45,X con ascendencia del cromosoma X materno y paterno mostró habilidades sociales significativamente peores con ascendencia del cromosoma X materno. Dado que el efecto del origen parental puede explicarse mediante la impronta, se está explorando esta posibilidad para genes del cromosoma X que influyen en el fenotipo.

Alta ocurrencia cariotipo 45.X con abortos espontáneos ya se ha mencionado. La anomalía está presente presumiblemente en 1-2% de todas las concepciones; La supervivencia hasta el término es rara y más del 99% de estos embarazos se interrumpen espontáneamente. El cromosoma X único es de origen materno en aproximadamente el 70% de los casos; en otras palabras, un error cromosómico que conduce a la pérdida de un cromosoma sexual suele ocurrir en el padre.

La base de una frecuencia inusualmente alta. pérdida del cromosoma X o Y desconocido. Además, no está claro por qué el cariotipo 45,X, tan a menudo letal en el útero, es aparentemente completamente compatible con la vida después del nacimiento. Los genes perdidos responsables del fenotipo del síndrome de Turner deben estar ubicados en los cromosomas X e Y. Se cree que estos genes se encuentran entre los genes que escapan a la inactivación de X, en particular los ubicados en el brazo corto, incluida la región pseudoautosómica.

A veces en pacientes con baja altura, la disgenesia gonadal y el retraso mental revelan cromosomas X en anillos pequeños. Dado que el retraso mental no es típico del síndrome de Turner, la presencia de dicho retraso con otras anomalías en pacientes con cariotipo 46,X,r(X) se asocia con el hecho de que los cromosomas X del anillo pequeño pierden el centro de inactivación X.

Incapacidad para inactivar anillo cromosoma X conduce a la sobreexpresión de genes que normalmente están sujetos a inactivación. La detección de un cromosoma X en anillo durante el diagnóstico prenatal puede generar gran incertidumbre, en cuyo caso está indicado un estudio de la expresión del gen XIST. Los anillos grandes que contienen un centro de inactivación de X y que expresan el gen XIST conducen al desarrollo del fenotipo del síndrome de Turner; con cromosomas en anillo pequeños sin expresión del gen XIST, se puede esperar un fenotipo más grave.

Las enfermedades cromosómicas son un gran grupo de enfermedades hereditarias congénitas causadas por anomalías en el número o la estructura de los cromosomas, es decir, mutaciones. Las enfermedades causadas por mutaciones genómicas y cromosómicas se denominan enfermedades cromosómicas.

Los cambios patológicos ocurren tanto con la pérdida de material genético como con la adición de nuevos cromosomas.

Enfermedades causadas por mutaciones autosómicas.(Figura 1):

Arroz. 1. Enfermedades causadas por mutaciones autosómicas ()

Una deleción en el quinto cromosoma causa el síndrome del llanto del gato; en los pacientes recién nacidos hay una alteración en la estructura de la laringe, un timbre de voz maullante, demencia, retraso psicomotor; estos pacientes rara vez sobreviven hasta la edad adulta;

Una deleción en el cromosoma 3 suele provocar un aborto espontáneo: al nacer, los niños no pueden sentarse ni comer alimentos sólidos;

Una deleción en el cromosoma 21 provoca leucemia crónica, falta de glóbulos rojos;

Trisomía en el cromosoma 21 (enfermedad de Down) (Fig.2): en el cariotipo de los pacientes no hay dos, sino tres cromosomas 21; esta es la anomalía más común, la tasa de natalidad es de 1:500, depende de la edad de la madre y aumenta marcadamente después de los 35 años. Hasta el 40% de los niños con esta enfermedad nacen de madres mayores.

Arroz. 2. Síndrome de Down ()

Estos pacientes tienen un tipo de cara mongoloide, extremidades más cortas y retraso mental.

La trisomía en el cromosoma 13 (síndrome de Patau) es un síndrome bastante raro, la incidencia es de 1:14.500, los pacientes presentan anomalías del corazón y los riñones, alteraciones graves de la apariencia, la esperanza de vida no supera el año;

Trisomía en el cromosoma 18 (síndrome de Edwards): los pacientes tienen defectos orgánicos múltiples, retraso mental y mortalidad prematura.

Hay trisomías en los cromosomas 8, 9, 14 y 22, todas son letales en una etapa temprana.

Existe una única descripción incluso de la tetrosomía (retraso mental de diversos grados) y la pentosomía (daño grave al cuerpo y las capacidades mentales) de los autosomas.

Arroz. 3. Enfermedades asociadas a alteraciones de los cromosomas sexuales en la mujer ()

Trisomía XXX (síndrome triple X): la frecuencia de aparición es de 1:700, no hay desviaciones bruscas en el desarrollo físico, disfunción ovárica ni menopausia prematura. Los pacientes con dicha mutación ni siquiera conocen su cariotipo;

La tetrosomía XXXX conduce a diversos grados de discapacidad mental;

La pentosomía XXXXX se acompaña de daños graves a los órganos y la conciencia;

Monosomía X0 (síndrome de Turner) es la única compatible con la vida, incidencia 1:4000, ovarios y útero poco desarrollados, retraso físico y mental.

- El síndrome de Klinefelter se presenta en dos formas: polisomía en el cromosoma X y polisomía en el cromosoma Y; los pacientes con el cariotipo XX Y son hombres afeminados, tienen senos desarrollados, voz femenina, piernas largas y testículos poco desarrollados. Son estériles, pero mentalmente completamente normales;

Arroz. 4. Enfermedades asociadas a alteraciones de los cromosomas sexuales en los hombres ()

Los pacientes con cariotipo X Y Y son hombres altos normales, mentalmente y mentalmente sanos, pero propensos a la agresión y al asocial.

Las mutaciones anteriores no causan la muerte del organismo, otras, por regla general, conducen a la muerte incluso en la etapa de desarrollo intrauterino. Los trastornos causados ​​por estas patologías suelen ser incompatibles con el proceso sexual, estos pacientes no sobreviven hasta la edad reproductiva o son estériles. Por lo tanto, es mucho menos probable que las enfermedades cromosómicas, a diferencia de las enfermedades genéticas, se hereden, pero hay una excepción: los pacientes con síndrome de Down son capaces de reproducirse.

Como resultado del estudio intensivo de los cromosomas humanos y las enfermedades cromosómicas durante 35 a 40 años, surgió la doctrina de la patología cromosómica, que es de gran importancia en la medicina moderna.

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Tarea

1. Definir enfermedades cromosómicas.
2. ¿Cuáles son las principales enfermedades causadas por mutaciones autosómicas?
3. ¿Qué determina la probabilidad de tener un hijo con síndrome de Down?

Anomalías cromosómicas que ocurren en las células germinales durante la fertilización y la embriogénesis temprana.- la causa más importante de trastornos del desarrollo intrauterino, muertes fetales y abortos espontáneos entre las semanas 8 y 11 de embarazo o más tarde.

Mutaciones en células somáticas.- una causa común de neoplasias malignas.

Conceptos básicos

Normal en humanos 44 (22 pares) autosomas (cromosomas no sexuales)y dos cromosomas sexuales(un par). Los autosomas se designan con los números del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se designan con X, Y.

Un cariotipo masculino normal se denomina "46, XY" y el femenino- "46, XX".

Las anomalías cromosómicas se clasifican:

• por tipo de células afectadas (somáticas o gametas);
• por alteración de la estructura cromosómica;
• por cambios en el número de cromosomas.

Independientemente del tipo de anomalía, todas las anomalías cromosómicas se manifiestan de forma similar: retraso mental, baja estatura, forma anormal de las orejas, nariz y boca, dedos, defectos cardíacos congénitos, anomalías de las líneas papilares y pliegues palmares, multiplicidad de lesiones. Caracterizado por una alta mortalidad.

Se desconocen las razones por las que las alteraciones en diferentes regiones de los cromosomas se manifiestan de forma similar.

trisomía

Trastorno cromosómico más común- se trata de trisomía (47 cromosomas), seguida de monosomía (45 cromosomas) y triploidía (69 cromosomas). Todos estos trastornos se relacionan con cambios en la cantidad de cromosomas. En los abortos espontáneos, la trisomía se detecta en todos los cromosomas, pero más a menudo en el cromosoma 16, pero un pequeño número de niños nacen con trisomía y, por regla general, se trata de trisomía de 21, 18 o 13 cromosomas.

Si la trisomía ocurre en el cromosoma sexual (XXY, XYY, XXX), no interfiere con el desarrollo intrauterino. Dado que los niños con trisomía en los cromosomas 18 y 13 mueren en la infancia, a la luz de lo anterior, en adultos enfermos, la trisomía en el cromosoma 21 y los cariotipos 47, XXY se pueden diagnosticar con mayor frecuencia; 47,XYY; 47, XXX.

Ocasionalmente se encuentran otras trisomías autosómicas, pero se asocian con mosaicismo.- cuando las poblaciones de células del cuerpo son genéticamente heterogéneas. No se han establecido los mecanismos responsables de los cambios en el número de cromosomas.

Las principales patologías a las que conduce la trisomía.:

• por X, cariotipo 47, XXX- amenorrea secundaria, retraso mental leve, trastornos del comportamiento;
• por X, cariotipo 47, XXY- Síndrome de Klinefelter (hipogonadismo, infertilidad, ginecomastia, hipoplasia testicular), en el caso del mosaicismo, las manifestaciones se suavizan, y en presencia de un mayor número de cromosomas (48, XXXY; 49, XXXXXY), los síntomas son más pronunciados;
• por X, cariotipo 47, ХYY- alto crecimiento, fertilidad reducida, trastornos del comportamiento;
• el dia 8 - malformaciones del esqueleto, de la cara, retraso mental moderado;
• 13 cada uno -th-Síndrome de Patau (labio y paladar hendido, malformaciones oculares, polidactilia, malformaciones de los órganos internos);
• el dia 18 - Síndrome de Edwards (malformaciones del cráneo, cara, cerebro, deformación de las orejas, retraso mental severo);
• el 21 - Síndrome de Down.

Otros trastornos cromosómicos

De las monosomías detectadas, las más frecuentes son las monosomías en el cromosoma sexual (cariotipo 45, X0).

En los raros recién nacidos supervivientes, debido a un trastorno cromosómico, no se produce el desarrollo normal de los ovarios, oviductos, útero y vagina, y durante la pubertad hay ausencia de características sexuales secundarias y primarias. amenorrea

Los pacientes se caracterizan por baja estatura, orejas de implantación baja, línea del cabello baja en la parte posterior de la cabeza, pliegues de la piel, subdesarrollo de la mandíbula superior, acortamiento de las falanges de los dedos, defectos cardíacos congénitos, trastornos en el desarrollo de los riñones.- Todo esto se llama síndrome de Turner.

La triploidía (69, XXY) se acompaña de hidrocefalia, retraso mental, defectos cardíacos congénitos, malformaciones de los genitales externos y sindactilia. La muerte ocurre en la niñez.

Las anomalías cromosómicas estructurales se denominan aberraciones y la mayoría de ellas ocurren en los cromosomas recibidos del padre. Pueden compensarse genéticamente y no provocan efectos adversos en el feto, de lo contrario provocan defectos de desarrollo.

El daño estructural incluye deleciones (monosomías parciales) y duplicaciones (trisomías parciales) de cromosomas, inversiones y translocaciones.

Al diagnosticar enfermedades cromosómicas, es importante determinar el cromosoma involucrado en el proceso, la forma de daño celular (completo o en mosaico), el tipo de mutación, si es hereditaria o una degradación accidental.

La patogénesis de las enfermedades cromosómicas no se ha estudiado y no existe tratamiento.

Los trastornos numéricos en el sistema de cromosomas sexuales (monosomía y trisomía) no causan consecuencias tan graves como las anomalías autosómicas. Hay pocos o ningún cambio pronunciado en el fenotipo (por ejemplo, en mujeres con un cariotipo de 47,XXX). En el diagnóstico preliminar de enfermedades causadas por anomalías de los cromosomas sexuales, la anamnesis es de primordial importancia: retraso en el desarrollo sexual, alteración de la formación de caracteres sexuales secundarios, infertilidad, abortos espontáneos. Los métodos rápidos de análisis citogenético (por ejemplo, la determinación de la cromatina sexual en raspados de la mucosa bucal) no siempre proporcionan resultados fiables. Por tanto, si se sospecha una anomalía de los cromosomas sexuales, se requiere un estudio citogenético detallado de un gran número de células. Uno de los principales objetivos de dicho estudio es excluir el mosaicismo en la disgenesia gonadal. La presencia de un clon de células portadoras del cromosoma Y en un paciente con mosaicismo indica un mayor riesgo de gonadoblastoma. En los casos en que la probabilidad de una anomalía de los cromosomas sexuales es alta, pero la anomalía no se detecta en los linfocitos, es necesario examinar las células de otros tejidos (generalmente fibroblastos de la piel).

1. Síndrome de Turner Es una manifestación clínica de una anomalía de uno de los cromosomas X en la mujer. El síndrome de Turner en el 60% de los casos es causado por monosomía del cromosoma X (cariotipo 45,X), en el 20% de los casos por mosaicismo (por ejemplo, 45,X/46,XX) y en el 20% de los casos por una aberración. de uno de los cromosomas X (por ejemplo, 46,X). La prevalencia del síndrome de Turner, causado por una monosomía completa del cromosoma X (45,X), entre los niños nacidos vivos es de 1:5.000. (para niñas 1:2500). Los fetos con cariotipo 45.X abortan espontáneamente en el 98% de los casos. El síndrome se caracteriza por múltiples malformaciones del esqueleto y de los órganos internos. Las características fenotípicas más importantes: baja estatura y disgenesia o ausencia total de gónadas (en lugar de los ovarios, se encuentran cordones de tejido conectivo indiferenciados que no contienen células germinales ni folículos). Otros signos: cuello corto con pliegues cutáneos en forma de alas, línea del cabello baja en la parte posterior de la cabeza, pecho en forma de barril, desequilibrio en las proporciones faciales, curvatura en forma de O de los brazos (deformación de las articulaciones del codo), curvatura en forma de X de las piernas.

A. Variantes citogenéticas del síndrome. Los pacientes con cariotipo 45.X suelen carecer del cromosoma X paterno; La edad materna no es un factor de riesgo. El cariotipo 45,X en la mayoría de los casos es causado por la falta de disyunción de los cromosomas sexuales en la primera división de la meiosis (como resultado, solo un cromosoma X ingresa al cigoto), con menos frecuencia, por trastornos mitóticos en las primeras etapas de la fragmentación del cigoto. En pacientes con mosaicismo, existen clones de células que contienen dos cromosomas X (45,X/46,XX), cromosomas X e Y (45,X/46,XY) o clones con polisomía del cromosoma X (por ejemplo, 45 , X/47,XXX). A veces se observan translocaciones entre el cromosoma X y los autosomas. Las translocaciones y la presencia de líneas celulares adicionales en pacientes con mosaicismo influyen en gran medida en la formación del fenotipo. Si hay un clon de células que llevan el cromosoma Y, entonces puede haber tejido testicular hormonalmente activo en los primordios de las gónadas en uno o ambos lados; Se observan genitales externos de tipo intermedio (desde un clítoris hipertrofiado hasta un pene casi normal). Posibles aberraciones del cromosoma X en el síndrome de Turner: isocromosoma a lo largo del brazo largo, en casos raros isocromosoma a lo largo del brazo corto; eliminación terminal del brazo largo o eliminación de todo el brazo largo (Xq -), eliminación terminal del brazo corto o eliminación de todo el brazo corto (Xp -); reordenamiento terminal del cromosoma X; cromosoma X del anillo. Si se desactiva un cromosoma X aberrante, es posible que la aberración no aparezca en absoluto en el fenotipo o que no se exprese por completo. En este último caso, la aberración se compensa parcialmente con la presencia de un cromosoma X normal (efecto de dosificación del gen). Las aberraciones del cromosoma X a menudo se combinan con mosaicismo, es decir, con la presencia de un clon de células 45,X [por ejemplo, 45,X/46X,i(Xp)]. Con una translocación entre el cromosoma X y un autosoma, el cariotipo puede estar equilibrado o desequilibrado. Incluso si la translocación es equilibrada, la incidencia de malformaciones o retraso mental aumenta. El cromosoma X normal suele inactivarse durante la translocación autosómica X. En casos raros, en pacientes con síndrome de Turner (incluidos pacientes con mosaicismo con clon celular 45,X), se detecta un cromosoma Y aberrante. El riesgo de volver a tener un hijo con síndrome de Turner es bajo, a menos que uno o ambos padres tengan una translocación autosómica X heredada o que la madre sea portadora del clon de células 45.X.

b. Los signos característicos del síndrome de Turner en recién nacidos son linfedema de las extremidades y defectos cardíacos (que ocurren en aproximadamente el 20% de los pacientes). Los defectos en el 75% de los casos son defectos del tabique interventricular o coartación de la aorta. Se debe evaluar a cualquier niña o mujer con retraso grave en el crecimiento, incluso si no hay otros signos del síndrome. Otras indicaciones de examen: retraso en el desarrollo sexual, menarquia retrasada aislada, dismenorrea, infertilidad, abortos espontáneos repetidos (3 o más), menopausia prematura. Se proporciona información importante determinando el nivel de hormonas gonadotrópicas (especialmente en niñas jóvenes y prepúberes). El diagnóstico final del síndrome de Turner debe basarse en el análisis citogenético. Se deben ver al menos 50 celdas.

v. Manejo de pacientes con síndrome de Turner. La tarea principal es un examen detallado de los pacientes, especialmente de las niñas. El objetivo del examen es identificar defectos cardíacos, disección aórtica, anomalías gastrointestinales y renales y discapacidad auditiva. Es posible que se requiera cirugía. En niñas y mujeres mayores, son comunes la tiroiditis linfocítica crónica, la enfermedad inflamatoria intestinal crónica y la hipertensión arterial; estas enfermedades requieren un tratamiento conservador a largo plazo. Tratamiento somatropina(a veces en combinación con esteroides anabólicos) acelera el crecimiento en la infancia y aumenta la altura de los pacientes adultos. El tratamiento con somatropina puede comenzar a los 2 años de edad (pero sólo en los casos en que la altura de la niña sea inferior al percentil 5). Terapia de reemplazo dosis bajas estrógeno comienzan, por regla general, después de la osificación de las epífisis (a partir de los 14 años). Si a la paciente le resulta difícil experimentar la ausencia de cambios puberales, se prescriben estrógenos antes. Incluso con tratamiento hormonal, los caracteres sexuales secundarios a menudo no se forman completamente. Las mujeres con síndrome de Turner suelen ser infértiles, pero en casos raros se produce la ovulación espontánea y puede producirse un embarazo. Algunas pacientes experimentan la menstruación y normalizan los niveles de gonadotropinas en ausencia de terapia de reemplazo hormonal. Aumenta el riesgo de defectos del desarrollo en la descendencia de los pacientes. A las mujeres con síndrome de Turner se les advierte sobre el riesgo de aborto espontáneo y menopausia prematura y, si se sospecha de embarazo, se les ofrece un diagnóstico prenatal.

2. La trisomía del cromosoma X (47,XXX) ocurre en niñas recién nacidas con una frecuencia de 1:1000; rara vez se diagnostica en la primera infancia; Los pacientes adultos suelen tener un fenotipo femenino normal.

A. Algunos estudios prospectivos han demostrado que las mujeres con un cariotipo de 47.XXX suelen ser: altas; retraso mental (generalmente leve); desarrollo tardío del habla; epilepsia; dismenorrea; esterilidad. El riesgo de tener un hijo con trisomía X aumenta en madres mayores. Para las mujeres fértiles con un cariotipo de 47.XXX, el riesgo de tener un hijo con el mismo cariotipo es bajo. Parece haber un mecanismo protector que previene la formación o supervivencia de gametos o cigotos aneuploides.

b. Con polisomía del cromosoma X con más de tres cromosomas X (por ejemplo, 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ) existe una alta probabilidad de retraso mental severo, proporciones faciales anormales, malformaciones del esqueleto o de los órganos internos. Los síndromes de este tipo son raros y normalmente esporádicos.

3. El síndrome de Klinefelter es una manifestación clínica de polisomía en el cromosoma X en los hombres (prevalencia aproximadamente 1:500). El cariotipo más comúnmente observado. 47.XXY(variante clásica del síndrome), pero también se encuentran cariotipos más raros: 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXAA. La presencia de al menos dos cromosomas X y un cromosoma Y en el cariotipo es la causa más común hipogonadismo primario en hombres.

A. Aproximadamente el 10% de los pacientes con síndrome de Klinefelter experimentan mosaicismo 46,XY/47,XXY. Dado que en la formación del fenotipo interviene un clon de células con un cariotipo normal, los pacientes con mosaicismo 46,XY/47,XXY pueden tener gónadas normalmente desarrolladas y ser fértiles. El cromosoma X adicional se hereda de la madre en el 60% de los casos, especialmente durante la última etapa del embarazo. El riesgo de heredar el cromosoma X paterno no depende de la edad del padre.

b. El síndrome de Klinefelter se caracteriza por polimorfismo fenotípico. Los signos más comunes: estatura alta, piernas desproporcionadamente largas, constitución eunucoide, testículos pequeños (eje largo< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .

v. Aún no se han desarrollado tratamientos para la infertilidad en el síndrome de Klinefelter. La terapia de reemplazo de testosterona suele comenzar entre los 11 y los 14 años; con deficiencia de andrógenos, acelera significativamente la formación de caracteres sexuales secundarios. En pacientes adultos, el tratamiento con testosterona aumenta la libido. La ginecomastia puede requerir cirugía. La psicoterapia promueve la adaptación social de los pacientes con síndrome de Klinefelter y de los pacientes con otras anomalías de los cromosomas sexuales.

4. Cariotipo 47,XYY. Esta variante de aneuploidía es la menos estudiada, atrae la atención de los médicos y despierta el interés del público en general.

A. Esta anomalía cromosómica ocurre en hombres con una frecuencia de 1:800 y rara vez ocurre en la infancia. Los portadores adultos del cariotipo 47,XYY en la mayoría de los casos tienen un fenotipo masculino normal. Un cromosoma Y adicional (paterno) aparece con mayor frecuencia como resultado de la no disyunción de las cromátidas en la segunda división de la meiosis. La edad del padre no es un factor de riesgo.

b. Los portadores del cariotipo 47,XYY se caracterizan por una estatura alta; La aceleración del crecimiento puberal ocurre antes y dura más de lo habitual. Las malformaciones menores son comunes; No se ha demostrado la conexión del cariotipo 47,XYY con malformaciones importantes. A veces se observan cambios en el ECG, acné globular o con abscesos y venas varicosas, pero no se ha confirmado un mayor riesgo de estos trastornos en personas con un cariotipo 47,XYY. El desarrollo mental está dentro de los límites normales, pero el desarrollo del habla está retrasado. A menudo, los adolescentes y hombres con cariotipo 47,XYY son muy agresivos, propensos a cometer actos delictivos y no se adaptan bien a la vida en sociedad. En la mayoría, el desarrollo y función de las gónadas es normal, pero hay casos de subdesarrollo testicular, infertilidad o fertilidad reducida.

v. No requiere tratamiento. Si se detecta un cariotipo 47,XYY durante las pruebas prenatales o en un niño prepúber, se debe informar a los padres de manera sincera y exhaustiva. Un hombre adulto que tiene por primera vez un cariotipo 47,XYY necesita apoyo psicológico; Es posible que se requieran consultas médicas genéticas. A las parejas casadas en las que el hombre tiene un cariotipo 47,XYY se les recomienda someterse a un diagnóstico prenatal, aunque en estas familias los niños suelen tener un cariotipo normal.

Las enfermedades cromosómicas son un gran grupo de enfermedades hereditarias congénitas. Ocupan uno de los lugares principales en la estructura de la patología hereditaria humana. Según estudios citogenéticos entre los recién nacidos, la frecuencia de patología cromosómica es del 0,6 al 1,0%. La mayor frecuencia de patología cromosómica (hasta un 70%) se registró en el material de abortos espontáneos tempranos.

En consecuencia, la mayoría de las anomalías cromosómicas en humanos son incompatibles incluso con las primeras etapas de la embriogénesis. Estos embriones se eliminan durante la implantación (7-14 días de desarrollo), lo que clínicamente se manifiesta como un retraso o pérdida del ciclo menstrual. Algunos embriones mueren poco después de la implantación (abortos espontáneos tempranos). Relativamente pocas variantes de anomalías cromosómicas numéricas son compatibles con el desarrollo posnatal y conducen a enfermedades cromosómicas (Kuleshov N.P., 1979).

Las enfermedades cromosómicas aparecen como resultado de un daño genómico que ocurre durante la maduración de los gametos, durante la fertilización o en las primeras etapas de la escisión del cigoto. Todas las enfermedades cromosómicas se pueden dividir en tres grandes grupos: 1) asociadas con trastornos de ploidía; 2) causado por una violación del número de cromosomas; 3) asociado con cambios en la estructura cromosómica.

Las anomalías cromosómicas asociadas con alteraciones de la ploidía están representadas por triploidía y tetraploidía, que se encuentran principalmente en el material de abortos espontáneos. Sólo ha habido casos aislados de nacimiento de niños triploides con graves defectos de desarrollo incompatibles con las actividades de la vida normal. La triploidía puede ocurrir tanto como resultado de digeny (fertilización de un óvulo diploide por un espermatozoide haploide) como como resultado de diandria (la versión inversa) y dispermia (fertilización de un óvulo haploide por dos espermatozoides).

Las enfermedades cromosómicas asociadas con una violación del número de cromosomas individuales en un conjunto están representadas por una monosomía completa (uno de dos cromosomas homólogos es normal) o una trisomía completa (tres homólogos). La monosomía completa en los nacidos vivos ocurre solo en el cromosoma X (síndrome de Shereshevsky-Turner), ya que la mayoría de las monosomías en los cromosomas restantes del conjunto (cromosoma Y y autosomas) mueren en etapas muy tempranas del desarrollo intrauterino y son bastante raras incluso en material proveniente de forma espontánea. embriones y fetos abortados.

Cabe señalar, sin embargo, que la monosomía X también se detecta con una frecuencia bastante alta (alrededor del 20%) en los abortos espontáneos, lo que indica su alta letalidad prenatal, superior al 99%. Se desconoce el motivo de la muerte de embriones con monosomía X en un caso y del nacimiento vivo de niñas con síndrome de Shereshevsky-Turner en otro. Existen varias hipótesis para explicar este hecho, una de las cuales asocia la mayor muerte de embriones monosomales X con una mayor probabilidad de manifestación de genes letales recesivos en un solo cromosoma X.

Las trisomías completas en los nacidos vivos ocurren en los cromosomas X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 y 22. La mayor frecuencia de anomalías cromosómicas (hasta el 70%) se observa en los abortos tempranos. Las trisomías en los cromosomas 1, 5, 6, 11 y 19 son raras incluso en material abortivo, lo que indica la gran importancia morfogenética de estos cromosomas. Más a menudo, se producen mono y trisomías completas para varios cromosomas del conjunto. en estado de mosaico tanto en abortos espontáneos como en niños con MVD (múltiples malformaciones congénitas).

Las enfermedades cromosómicas asociadas con la alteración de la estructura cromosómica representan un gran grupo de síndromes de mono o trisomía parcial. Como regla general, surgen como resultado de reordenamientos estructurales de los cromosomas presentes en las células germinales de los padres, que, debido a la interrupción de los procesos de recombinación en la meiosis, conducen a la pérdida o exceso de fragmentos cromosómicos involucrados en el reordenamiento. Se conocen monosomías o trisomías parciales en casi todos los cromosomas, pero sólo algunos de ellos forman síndromes clínicos claramente diagnosticables.

Las manifestaciones fenotípicas de estos síndromes son más polimórficas que las de los síndromes completos de mono y trisomía. Esto se debe en parte al hecho de que el tamaño de los fragmentos cromosómicos y, en consecuencia, su composición genética puede variar en cada caso individual, y también a que si uno de los padres tiene una translocación cromosómica, se puede producir una trisomía parcial en un cromosoma en el niño. combinado con monosomía parcial por el otro.

Características clínicas y citogenéticas de los síndromes asociados a anomalías cromosómicas numéricas.

1. Síndrome de Patau (trisomía 13). Descrito por primera vez en 1960. Las variantes citogenéticas pueden ser diferentes: trisomía completa 13 (no disyunción de cromosomas en la meiosis, en el 80% de los casos en la madre), variante de translocación (translocaciones robertsonianas D/13 y G/13), formas en mosaico, cromosoma 13 en anillo adicional, isocromosomas.

Los pacientes tienen anomalías estructurales graves: paladar hendido, blando y duro, labio leporino, ojos poco desarrollados o ausentes, orejas de implantación baja malformadas, huesos deformados de las manos y los pies, numerosos trastornos de los órganos internos, por ejemplo, defectos cardíacos congénitos (defectos del tabique). y grandes buques) ). Una profunda idiotez. La esperanza de vida de los niños es inferior a un año, normalmente de 2 a 3 meses. La frecuencia de la población es 1 en 7800.

2. Síndrome de Edwards (trisomía 18). Descrito en 1960. Citogenéticamente, en la mayoría de los casos está representada por la trisomía 18 completa (una mutación gamética de uno de los padres, normalmente del lado materno). Además, también se encuentran formas de mosaico y muy raramente se observan translocaciones. El segmento crítico responsable de la formación de los principales síntomas del síndrome es el segmento 18q11. No se encontraron diferencias clínicas entre las formas citogenéticas. Los pacientes tienen una frente estrecha y una parte posterior de la cabeza ancha y protuberante, orejas deformadas de implantación muy baja, subdesarrollo de la mandíbula inferior y dedos anchos y cortos. De

Cabe señalar los defectos internos, defectos combinados del sistema cardiovascular, rotación intestinal incompleta, malformaciones renales, etc. Los niños con síndrome de Edwards tienen bajo peso al nacer. Hay retraso en el desarrollo psicomotor, idiotez e imbecilidad. La esperanza de vida es de hasta un año: 2-3 meses. Frecuencia de población 1 en 6500.

Síndrome de Down (trisomía 21). Fue descrito por primera vez en 1866 por el médico inglés Down. La frecuencia poblacional es de 1 caso por 600-700 recién nacidos. La frecuencia de nacimientos de niños con este síndrome depende de la edad de la madre y aumenta considerablemente después de los 35 años. Las variantes citogenéticas son muy diversas, pero alrededor de la Fig. 15. S. Abajo (6) arriba (8) abajo

El 95% de los casos están representados por trisomía simple del cromosoma 21, como resultado de la no disyunción cromosómica en la meiosis de los padres. La presencia de marcadores genéticos moleculares polimórficos permite determinar el progenitor específico y la etapa de la meiosis en la que se produjo la no disyunción. A pesar de un estudio intensivo del síndrome, las causas de la no disyunción cromosómica aún no están claras. Los factores etiológicamente importantes son la sobremaduración intra y extrafolicular del óvulo, una disminución en el número o ausencia de quiasmas en la primera división de la meiosis. Se observaron formas mosaicos del síndrome (2%), variantes de translocación robertsoniana (4%). Aproximadamente el 50% de las formas de translocación se heredan de los padres y el 50% son mutaciones. de novo. El segmento crítico responsable de la formación de los principales síntomas del síndrome es la región 21q22.

Los pacientes tienen extremidades acortadas, un cráneo pequeño, un puente nasal ancho y plano, fisuras palpebrales estrechas con una incisión oblicua, un pliegue sobresaliente del párpado superior (epicanto), exceso de piel en el cuello, extremidades cortas, un pliegue palmar transversal de cuatro dedos. (surco del mono). Entre los defectos de los órganos internos, a menudo se observan defectos congénitos del corazón y del tracto gastrointestinal, que determinan la esperanza de vida de los pacientes. Caracterizado por retraso mental de gravedad moderada. Los niños con síndrome de Down suelen ser cariñosos y afectuosos, obedientes y atentos. Su viabilidad se reduce.

Características clínicas y citogenéticas de los síndromes asociados a anomalías de los cromosomas sexuales.

1. Síndrome de Shereshevsky-Turner (monosomía del cromosoma X). Esta es la única forma de monosomía en humanos que puede ser

detectado en nacidos vivos. Además de la monosomía simple en el cromosoma X, que es del 50%, existen formas en mosaico, deleciones de los brazos largo y corto del cromosoma X, cromosomas iso-X y cromosomas X en anillo. Es interesante observar que el mosaicismo 45,X/46,XY representa del 2 al 5% de todos los pacientes con este síndrome y se caracteriza por una amplia gama de características: desde el típico síndrome de Shereshevsky-Turner hasta el fenotipo masculino normal.

La frecuencia de la población es de 1 en 3000 recién nacidos. Los pacientes son de baja estatura, pecho en forma de barril, hombros anchos, pelvis estrecha y extremidades inferiores más cortas. Un rasgo muy característico es un cuello corto con pliegues de piel que se extienden desde la parte posterior de la cabeza (cuello de esfinge). Experimentan bajo crecimiento de vello en la parte posterior de la cabeza, hiperpigmentación de la piel y disminución de la visión y la audición. Las esquinas internas de los ojos están ubicadas más altas que las externas. Los defectos congénitos del corazón y los riñones son comunes. En los pacientes, se detecta subdesarrollo ovárico. Estéril. El desarrollo intelectual está dentro de los límites normales. Hay cierto infantilismo de las emociones e inestabilidad del estado de ánimo. Los pacientes son bastante viables.

2. Síndrome de polisomía X ( Trisomía X). Citogenéticamente se detectan las formas 47,XXXX, 48,XXXX y 49,XXXXXX. A medida que aumenta el número del cromosoma X, aumenta el grado de desviación de la norma. Se han descrito desviaciones en el desarrollo mental, anomalías esqueléticas y genitales en mujeres con tetra y pentasomía X. Las mujeres con cariotipo 47,XXX en forma completa o en mosaico generalmente tienen un desarrollo físico y mental normal y una inteligencia - dentro del límite inferior de lo normal. Estas mujeres tienen una serie de desviaciones leves en el desarrollo físico, disfunción ovárica y menopausia prematura, pero pueden tener descendencia. La frecuencia de la población es de 1 por 1000 niñas recién nacidas.

3. Síndrome de Klinefelter. Descrito en 1942. La frecuencia de la población es de 1 entre 1000 niños. Las variantes citogenéticas del síndrome pueden ser diferentes: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Se observan formas tanto completas como en mosaico. Los pacientes son altos con extremidades desproporcionadamente largas. En la infancia se distinguen por un físico frágil y después de los 40 años se vuelven obesos. Desarrollan un tipo de cuerpo asténico o eunuco: hombros estrechos, pelvis ancha, depósito de grasa de tipo femenino, poco desarrollado.

músculos, vello facial escaso. Los pacientes presentan subdesarrollo de los testículos, falta de espermatogénesis, disminución de la libido, impotencia e infertilidad. Generalmente se desarrolla retraso mental. Coeficiente intelectual inferior a 80.

4. Síndrome de polisemia del cromosoma Y (doble Y o “cromosoma Y extra”). La frecuencia de la población es de 1 entre 1000 niños. Formas completas y en mosaico marcadas citogenéticamente. La mayoría de las personas no se diferencian de las sanas en el desarrollo físico y mental. Las gónadas se desarrollan normalmente, el crecimiento suele ser elevado y existen algunas anomalías de los dientes y del sistema esquelético. Se observan rasgos psicopáticos: inestabilidad de las emociones, comportamiento antisocial, tendencia a la agresión, homosexualidad. Los pacientes no presentan retraso mental significativo y algunos pacientes generalmente tienen una inteligencia normal. Pueden tener descendencia normal en el 50% de los casos.

Características clínicas y genéticas de los síndromes asociados a reordenamientos estructurales de los cromosomas.

Síndrome del llanto del gato (monosomía 5p). Descrito en 1963. La frecuencia de la población es de 1 en 50 000. Las variantes citogenéticas varían desde la deleción parcial hasta la completa del brazo corto del cromosoma 5. Para el desarrollo de los signos principales del síndrome, el segmento 5p15 es de gran importancia. Además de las deleciones simples, se han observado el cromosoma 5 en anillo, formas de mosaico y translocaciones entre el brazo corto del cromosoma 5 (con pérdida de un segmento crítico) y otro autosoma.

Los signos diagnósticos de la enfermedad son: microcefalia, un llanto inusual o que recuerda al maullido de un gato (especialmente en las primeras semanas después del nacimiento); forma de ojo antimongoloide, estrabismo, cara en forma de luna, puente de la nariz ancho. Las orejas son de inserción baja y deformadas. Hay un pliegue palmar transversal y anomalías en la estructura de las manos y los dedos. Retraso mental en la etapa de imbecilidad. Cabe señalar que signos como la cara en forma de luna y el llanto de un gato se suavizan con la edad, y la microcefalia y el estrabismo se identifican más claramente. La esperanza de vida depende de la gravedad de las malformaciones congénitas de los órganos internos. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros años de vida.

Características clínicas y citogenéticas de síndromes y neoplasias malignas asociadas a anomalías microestructurales de los cromosomas.

Recientemente, los estudios citogenéticos clínicos han comenzado a depender de métodos de análisis cromosómico de alta resolución, lo que ha permitido confirmar la suposición de la existencia de mutaciones microcromosómicas, cuya detección está al borde de las capacidades de un microscopio óptico.

Utilizando métodos citogenéticos estándar, es posible lograr una resolución visual de cromosomas con un número de segmentos que no exceda de 400, y utilizando los métodos de análisis de prometafase propuestos por Younis en 1976, es posible obtener cromosomas con un número de segmentos de hasta 550. -850. Se pueden detectar anomalías menores en la estructura de los cromosomas utilizando estos métodos de análisis cromosómico no sólo entre pacientes con CFPR, sino también en algunos síndromes mendelianos desconocidos y varios tumores malignos. La mayoría de los síndromes asociados con anomalías microcromosómicas son raros: 1 caso entre 50.000 y 100.000 recién nacidos.

Retinoblastoma. Los pacientes con retinoblastoma, un tumor maligno de la retina, representan entre el 0,6% y el 0,8% de todos los pacientes con cáncer. Este es el primer tumor para el que se ha establecido una conexión con la patología cromosómica. Citogenéticamente, esta enfermedad revela una microdeleción del cromosoma 13, segmento 13q14. Además de las microdeleciones, también se encuentran formas en mosaico y variantes de translocación. Se han descrito varios casos de translocación de un segmento del cromosoma 13 al cromosoma X.

No hubo correlación entre el tamaño del fragmento eliminado y las manifestaciones fenotípicas. La enfermedad suele comenzar a la edad de aproximadamente 1,5 años y los primeros síntomas son pupilas brillantes, reacción lenta de la pupila a la luz y luego disminución de la visión hasta llegar a la ceguera. Las complicaciones del retinoblastoma incluyen desprendimiento de retina y glaucoma secundario. En 1986, se descubrió un gen supresor de tumores en el segmento crítico 13ql4. carreras impulsadas, que fue el primer antioncogén descubierto en humanos.

Enfermedades monogénicas que se manifiestan por inestabilidad cromosómica.

Hasta la fecha, se han establecido nuevos tipos de variabilidad del genoma, que difieren en frecuencia y mecanismos del proceso de mutación habitual. Una de las manifestaciones de la inestabilidad del genoma a nivel celular es la inestabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica se evalúa mediante un aumento en la frecuencia espontánea y/o inducida de aberraciones cromosómicas e intercambios de cromátidas hermanas (SCO). En 1964 se demostró por primera vez una mayor frecuencia de aberraciones cromosómicas espontáneas en pacientes con anemia de Fanconi, y se encontró una mayor frecuencia de SCO en el síndrome de Bloom. En 1968, se descubrió que el xeroderma pigmentoso, una fotodermatosis en la que aumenta la frecuencia de aberraciones cromosómicas inducidas por la radiación ultravioleta, está asociada con una violación de la capacidad de las células para reparar (restaurar) su ADN del daño causado por la radiación ultravioleta.

Actualmente, se conocen alrededor de una docena y media de signos patológicos monogénicos asociados con una mayor fragilidad cromosómica. En estas enfermedades, no hay áreas específicas de daño cromosómico, pero aumenta la frecuencia general de aberraciones cromosómicas. El mecanismo molecular de este fenómeno se asocia con mayor frecuencia con defectos en genes individuales que codifican las enzimas reparadoras del ADN. Por lo tanto, la mayoría de las enfermedades acompañadas de inestabilidad cromosómica también se denominan enfermedades de reparación del ADN. A pesar de que estas enfermedades difieren en sus manifestaciones clínicas, todas se caracterizan por una mayor tendencia a desarrollar neoplasias malignas, a menudo se observan signos de envejecimiento prematuro, trastornos neurológicos, estados de inmunodeficiencia, malformaciones congénitas, manifestaciones cutáneas y retraso mental.

Además de las mutaciones en los genes reparadores del ADN, las enfermedades con inestabilidad cromosómica pueden deberse a defectos en otros genes que garantizan la estabilidad del genoma. Recientemente, se ha acumulado cada vez más evidencia de que, además de las enfermedades que se manifiestan por la inestabilidad de la estructura cromosómica, también existen defectos monogénicos que conducen a enfermedades con inestabilidad del número de cromosomas. Como grupo independiente de enfermedades monogénicas, podemos distinguir condiciones patológicas raras que indican la naturaleza no aleatoria y hereditariamente determinada de la no disyunción cromosómica en las células somáticas durante la embriogénesis.

Durante un estudio citogenético en estos pacientes, en una pequeña parte de las células (generalmente 5-20%), se detecta mosaicismo somático en varios cromosomas del conjunto, o una pareja casada puede tener varios hermanos con mosaicismo cromosómico. Se supone que estos pacientes son "mutantes mitóticos" de genes recesivos que controlan las etapas individuales de la mitosis. No hay duda de que la mayoría de estos tipos de mutaciones son letales y los individuos supervivientes tienen formas relativamente leves de patología de división celular. A pesar de que las enfermedades anteriores son causadas por defectos en genes individuales, realizar un estudio citogenético en pacientes con sospecha de esta patología ayudará al médico en el diagnóstico diferencial de estas afecciones.

Enfermedades con inestabilidad de la estructura cromosómica:

El síndrome de Bloom. Descrito en 1954. Las principales características diagnósticas son: bajo peso al nacer, retraso del crecimiento, cara estrecha con eritema en forma de mariposa, nariz masiva, inmunodeficiencia y tendencia a la malignidad. El retraso mental no se observa en todos los casos. Citogenéticamente, se caracteriza por un aumento en el número de intercambios de cromátidas hermanas (SEC) por célula a 120-150, aunque normalmente su número no supera los 6-8 intercambios por célula. Además, se detectan con alta frecuencia roturas de cromátidas, así como dicéntricos, anillos y fragmentos cromosómicos. Los pacientes tienen mutaciones en el gen ADN ligasa 1, localizado en el cromosoma 19 - 19q13.3, pero el gen del síndrome de Bloom está mapeado en el segmento 15q26.1.

anemia de fanconi . Una enfermedad con un tipo de herencia autosómica recesiva. Descrito en 1927. Los principales signos de diagnóstico: hipoplasia del radio y el pulgar, retraso en el crecimiento y desarrollo, hiperpigmentación de la piel en la ingle y las zonas axilares. Además, se observan hipoplasia de la médula ósea, tendencia a la leucemia e hipoplasia de los genitales externos. Citogenéticamente se caracteriza por múltiples aberraciones cromosómicas: roturas cromosómicas e intercambios de cromátidas. Esta es una enfermedad genéticamente heterogénea, es decir. un fenotipo clínicamente similar es causado por mutaciones en diferentes genes. Existen al menos 7 formas de esta enfermedad: A - el gen está localizado en el segmento 16q24.3; B - se desconoce la localización del gen; C - 9q22.3; D - Зр25.3; mi - 6р22; F - 11р15; GRAMO (MIM 602956) - 9р13. La forma más común es la A, aproximadamente el 60% de los pacientes.

síndrome de werner (síndrome de envejecimiento prematuro). Una enfermedad con un tipo de herencia autosómica recesiva. Descrito en 1904. Los principales signos de diagnóstico son: encanecimiento prematuro y calvicie, atrofia de la grasa subcutánea y del tejido muscular, cataratas, aterosclerosis temprana, patología endocrina (diabetes mellitus). Caracterizado por infertilidad, voz alta y tendencia a neoplasias malignas. Los pacientes mueren a la edad de 30 a 40 años. Citogenéticamente se caracteriza por clones celulares con diferentes translocaciones cromosómicas (mosaicismo para varias translocaciones). El gen de la enfermedad está localizado en el segmento 8p11-p12.

Síndrome X frágil.

Como regla general, las roturas cromosómicas o las brechas cromátidas que ocurren con mayor frecuencia en ciertos segmentos cromosómicos específicos (las llamadas regiones frágiles o partes frágiles de los cromosomas) no están asociadas con ninguna enfermedad. Sin embargo, existe una excepción a esta regla. En 1969, en pacientes con un síndrome acompañado de retraso mental, se descubrió la presencia de un marcador citogenético específico: en la parte distal del brazo largo del cromosoma X en el segmento Xq27.3, se registra una ruptura o brecha de cromátida en células individuales.

Más tarde se demostró que la primera descripción clínica de una familia con un síndrome en el que el retraso mental es el signo clínico principal, fue descrita en 1943 por los médicos ingleses P. Martin e Y. Bell. El síndrome de Martin-Bell o síndrome del X frágil se caracteriza por un cromosoma X frágil en el segmento Xq27.3, que se detecta en condiciones especiales de cultivo celular en un entorno con deficiencia de ácido fólico.

El sitio frágil en este síndrome se denomina FRAXA. Los principales signos diagnósticos de la enfermedad son: retraso mental, cara ancha con rasgos de acromegalia, orejas grandes y protuberantes, autismo, hipermovilidad, falta de concentración, defectos del habla, más pronunciados en los niños. También se observan anomalías del tejido conectivo con hiperextensibilidad articular y defecto de la válvula mitral. Sólo el 60% de los hombres con un cromosoma X frágil presentan una gama relativamente completa de signos clínicos, el 10% de los pacientes no presentan anomalías faciales y el 10% sólo padecen retraso mental sin otros signos.

El síndrome de X frágil es interesante por su herencia inusual y su alta frecuencia poblacional (1 en 1500-3000). Lo inusual de la herencia es que sólo el 80% de los varones portadores del gen mutante presentan signos de la enfermedad, y el 20% restante son tanto clínica como citogenéticamente normales, aunque tras transmitir la mutación a sus hijas pueden haber tenido nietos afectados. . Estos hombres se llaman transmisores, es decir. transmisores de un gen mutante no expresado que se expresa en generaciones posteriores.

Además, hay dos tipos de mujeres: portadoras heterocigotas del gen mutante:

a) hijas de transmisores masculinos que no presentan síntomas de la enfermedad y en quienes no se detecta el frágil cromosoma X;

b) nietas de varones transmisores normales y hermanas de varones afectados, que presentan signos clínicos de la enfermedad en el 35% de los casos.

Así, la mutación genética en el síndrome de Martin-Bell existe en dos formas, que se diferencian en su penetrancia: la primera forma es una premutación fenotípicamente silenciosa, que se convierte en una mutación completa (la segunda forma) al pasar por la meiosis femenina. Se descubrió una clara dependencia del desarrollo del retraso mental de la posición del individuo en el pedigrí. Al mismo tiempo, el fenómeno de la anticipación es claramente visible: una manifestación más grave de la enfermedad en las generaciones posteriores.

El mecanismo molecular de la mutación quedó claro en 1991, cuando se caracterizó el gen responsable del desarrollo de esta enfermedad. El gen se denominó FMR1 (en inglés, sitio frágil de retraso mental 1, una sección frágil del cromosoma asociada con el desarrollo del retraso mental tipo 1). Se encontró que las manifestaciones clínicas y la inestabilidad citogenética en el locus Xq27.3 se basan en un aumento múltiple en el primer exón del gen FMR-1 de una repetición de trinucleótido simple CGG.

En las personas normales, el número de estas repeticiones en el cromosoma X oscila entre 5 y 52, y en los pacientes su número es de 200 o más. Este fenómeno de cambio brusco y abrupto en el número de repeticiones CGG en pacientes se llama expansión del número de repeticiones de trinucleótidos: se ha demostrado que la expansión de las repeticiones CGG depende significativamente del sexo del descendiente; aumenta notablemente cuando la mutación se transmite de madre a hijo. Es importante señalar que la expansión de repeticiones de nucleótidos es un evento poscigótico y ocurre muy temprano en la embriogénesis.