Kaip atsiranda žalingi genai?
Nors pagrindinė genų savybė yra tikslus savęs kopijavimas, dėl kurio daugelis požymių paveldimas perdavimas iš tėvų vaikams, ši savybė nėra absoliuti. Genetinės medžiagos prigimtis yra dvejopa. Genai taip pat turi savybę keistis ir įgyti naujų savybių. Tokie genų pokyčiai vadinami mutacijomis. O būtent genų mutacijos sukuria kintamumą, būtiną gyvosios medžiagos evoliucijai ir gyvybės formų įvairovei. Mutacijos atsiranda bet kurioje kūno ląstelėje, tačiau palikuonims gali būti perduodami tik genai iš lytinių ląstelių.
Mutacijų priežastys yra tai, kad daugelis aplinkos veiksnių, su kuriais kiekvienas organizmas sąveikauja visą gyvenimą, gali sutrikdyti griežtą genų ir chromosomų savaiminio dauginimosi proceso tvarkingumą, todėl gali atsirasti paveldėjimo klaidų. Eksperimentais buvo nustatyti šie mutacijas sukeliantys veiksniai: jonizuojanti spinduliuotė, cheminės medžiagos ir aukšta temperatūra. Akivaizdu, kad visi šie veiksniai egzistuoja natūralioje žmogaus aplinkoje (pavyzdžiui, natūrali foninė spinduliuotė, kosminė spinduliuotė). Mutacijos visada egzistavo kaip visiškai įprastas gamtos reiškinys.
Kadangi iš esmės yra genetinės medžiagos perdavimo klaidos, mutacijos yra atsitiktinės ir neorientuotos, tai yra, jos gali būti naudingos ir žalingos bei santykinai neutralios organizmui.
Naudingos mutacijos fiksuojamos evoliucijos eigoje ir sudaro pagrindą laipsniškam gyvybės vystymuisi Žemėje, o žalingos, mažinančios gyvybingumą, yra tarsi kita medalio pusė. Jie yra visų rūšių paveldimų ligų pagrindas.
Yra dviejų tipų mutacijos:
- genetinis (molekuliniu lygiu)
- ir chromosominė (keičianti chromosomų skaičių arba struktūrą ląstelių lygmeniu)
Abu juos gali sukelti tie patys veiksniai.
Kaip dažnai vyksta mutacijos?
Ar sergančio vaiko pasirodymas dažnai siejamas su nauja mutacija?
Jei mutacijos vyktų per dažnai, gyvosios gamtos kintamumas vyrautų prieš paveldimumą ir neegzistuotų stabilios gyvybės formos. Akivaizdu, kad logika diktuoja, kad mutacijos yra reti įvykiai, bent jau daug retesni nei galimybė išsaugoti genų savybes, kai jas perduoda tėvai vaikams.
Faktinis atskirų žmogaus genų mutacijų dažnis yra nuo 1:105 iki 1:108. Tai reiškia, kad maždaug viena iš milijono lytinių ląstelių kiekvienoje kartoje turi naują mutaciją. Arba, kitaip tariant, nors tai yra supaprastinimas, galime pasakyti, kad kiekvienam milijonui normalaus genų perdavimo atvejų yra vienas mutacijos atvejis. Svarbus faktas yra tai, kad kai tik ji atsiranda, ta ar kita nauja mutacija gali būti perduota kitoms kartoms, ty fiksuojama paveldėjimo mechanizmu, nes atvirkštinės mutacijos, grąžinančios geną į pradinę būseną, yra tokios pat retos.
Populiacijose mutantų ir tų, kurie paveldėjo žalingą geną iš savo tėvų (segregantų) skaičiaus santykis tarp visų pacientų priklauso ir nuo paveldėjimo tipo, ir nuo jų gebėjimo palikti palikuonis. Sergant klasikinėmis recesyvinėmis ligomis, žalinga mutacija gali būti nepastebimai perduodama per daugelį sveikų nešiotojų kartų, kol susituokia du to paties žalingo geno nešiotojai, ir tada beveik kiekvienas toks sergančio vaiko gimimo atvejis yra susijęs su paveldėjimu, o ne su paveldėjimu. nauja mutacija.
Sergant dominuojančiomis ligomis, mutantų dalis yra atvirkščiai susijusi su ligonių vaisingumu. Akivaizdu, kad kai liga baigiasi ankstyva mirtimi arba ligonių negalėjimu susilaukti vaikų, paveldėti ligos iš tėvų neįmanoma. Jei liga neturi įtakos gyvenimo trukmei ar galimybei susilaukti vaikų, tada, priešingai, vyraus paveldimi atvejai, o naujų mutacijų, palyginti, bus reta.
Pavyzdžiui, sergant viena iš nykštukų formų (dominuojanti achondroplazija), dėl socialinių ir biologinių priežasčių nykštukų dauginimasis yra žymiai mažesnis nei vidutinis šioje populiacijos grupėje yra maždaug 5 kartus mažiau vaikų, palyginti su kitomis. Jei vidutinį reprodukcijos koeficientą laikysime normaliu 1, tada nykštukams jis bus lygus 0,2. Tai reiškia, kad 80% sergančiųjų kiekvienoje kartoje yra naujos mutacijos pasekmė, ir tik 20% sergančiųjų nykštukiškumą paveldi iš savo tėvų.
Sergant paveldimomis ligomis, kurios yra genetiškai susijusios su lytimi, mutantų dalis tarp sergančių berniukų ir vyrų priklauso ir nuo ligonių santykinio vaisingumo, tačiau čia visada vyraus paveldėjimo iš motinos atvejai, net ir tomis ligomis, kai pacientai nepalieka palikuonių. išvis. Didžiausia naujų mutacijų dalis sergant tokiomis mirtinomis ligomis neviršija 1/3 atvejų, nes vyrai sudaro lygiai trečdalį visos populiacijos X chromosomų, o du trečdaliai jų atsiranda moterims, kurios, kaip taisyklė, , yra sveiki.
Ar galiu turėti vaiką su mutacija, jei gavau padidintą radiacijos dozę?
Neigiamos aplinkos taršos – tiek cheminės, tiek radioaktyvios – pasekmės – šimtmečio problema. Genetikai ne taip retai, kaip norėtume, su tuo susiduria įvairiausiais klausimais: nuo profesinių pavojų iki aplinkos būklės pablogėjimo dėl avarijų atominėse elektrinėse. Ir, pavyzdžiui, Černobylio tragediją išgyvenusių žmonių susirūpinimas yra suprantamas.
Genetinės aplinkos taršos pasekmės iš tiesų yra susijusios su mutacijų, įskaitant žalingų, dažnėjančiu, sukeliančiu paveldimas ligas. Tačiau šios pasekmės, laimei, nėra tokios katastrofiškos, kad kalbėtų apie genetinės žmonijos degeneracijos pavojų, bent jau dabartiniame etape. Be to, jei svarstysime problemą, susijusią su konkrečiais asmenimis ir šeimomis, galime drąsiai teigti, kad rizika susirgti vaiku dėl radiacijos ar kitų žalingų poveikių dėl mutacijos niekada nėra didelė.
Nors mutacijų dažnis didėja, tačiau jis neviršija dešimtadalio ar net šimtosios procento. Bet kokiu atveju, bet kuriam asmeniui, net ir tiems, kurie buvo aiškiai veikiami mutageninių veiksnių, neigiamų pasekmių palikuonims rizika yra daug mažesnė nei genetinė rizika, būdinga visiems žmonėms, susijusiems su patologinių genų, paveldėtų iš savo protėvių, nešiojimu.
Be to, ne visos mutacijos iš karto pasireiškia ligos forma. Daugeliu atvejų, net jei vaikas iš vieno iš tėvų gaus naują mutaciją, jis gims visiškai sveikas. Galų gale, nemaža dalis mutacijų yra recesyvinės, tai yra, jos neparodo žalingo poveikio nešiotojams. Ir praktiškai nėra atvejų, kai, turėdamas iš pradžių normalius abiejų tėvų genus, vaikas gautų tą pačią naują mutaciją ir iš tėčio, ir iš mamos. Tokio įvykio tikimybė tokia nereikšminga, kad jai suvokti neužtenka visų Žemės gyventojų.
Iš to taip pat išplaukia, kad pakartotinis mutacijos pasireiškimas toje pačioje šeimoje yra beveik neįmanomas. Todėl, jei sveiki tėvai turi sergantį vaiką su dominuojančia mutacija, tai kiti jų vaikai, tai yra paciento broliai ir seserys, turėtų būti sveiki. Tačiau sergančio vaiko atžalai pagal klasikines taisykles rizika paveldėti ligą bus 50 proc.
Ar yra nukrypimų nuo įprastų paveldėjimo taisyklių ir su kuo jie susiję?
Taip, yra. Išimties tvarka – kartais tik dėl jo retumo, pavyzdžiui, hemofilija sergančių moterų atsiradimo. Jų pasitaiko dažniau, tačiau bet kokiu atveju nukrypimus lemia sudėtingi ir gausūs ryšiai tarp genų organizme ir jų sąveikos su aplinka. Tiesą sakant, išimtys atspindi tuos pačius pagrindinius genetikos dėsnius, tačiau sudėtingesniu lygiu.
Pavyzdžiui, daugeliui dominuojančių paveldimų ligų būdingas didelis jų sunkumo svyravimas iki tokio lygio, kad kartais ligos simptomų patologinio geno nešiklyje gali visai nebūti. Šis reiškinys vadinamas nepilnu genų įsiskverbimu. Todėl šeimų, sergančių dominuojančiomis ligomis, kilmės dokumentuose kartais sutinkamos vadinamosios praleidžiamosios kartos, kai žinomi geno nešiotojai, turintys ir sergančius protėvius, ir sergančius palikuonis, yra praktiškai sveiki.
Kai kuriais atvejais nuodugnesnis tokių nešiotojų tyrimas atskleidžia, nors ir minimalius, ištrintus, bet gana aiškius apraiškas. Tačiau pasitaiko ir taip, kad mūsų turimais metodais nepavyksta aptikti jokių patologinio geno apraiškų, nepaisant aiškių genetinių įrodymų, kad konkretus žmogus jį turi.
Šio reiškinio priežastys dar nėra pakankamai ištirtos. Manoma, kad žalingą mutanto geno poveikį gali modifikuoti ir kompensuoti kiti genai ar aplinkos veiksniai, tačiau konkretūs tokio modifikavimo ir kompensavimo mechanizmai sergant tam tikromis ligomis yra neaiškūs.
Pasitaiko ir taip, kad kai kuriose šeimose recesyvinės ligos perduodamos kelioms kartoms iš eilės, kad jas būtų galima supainioti su dominuojančiomis. Jei pacientai susituokia su tos pačios ligos geno nešiotojais, pusė jų vaikų taip pat paveldi „dvigubą geno dozę“ – tai sąlyga, būtina ligai pasireikšti. Tas pats gali nutikti ir vėlesnėse kartose, nors tokia „kazuistika“ pasitaiko tik keliose giminingose santuokose.
Galiausiai bruožų skirstymas į dominuojančius ir recesyvinius nėra absoliutus. Kartais šis skirstymas yra tiesiog savavališkas. Tas pats genas kai kuriais atvejais gali būti laikomas dominuojančiu, o kitais - recesyviniu.
Naudojant subtilius tyrimo metodus, dažnai galima atpažinti recesyvinio geno veikimą heterozigotinėje būsenoje net ir visiškai sveikiems nešiotojams. Pavyzdžiui, pjautuvinių ląstelių hemoglobino genas heterozigotinėje būsenoje sukelia pjautuvo formos raudonuosius kraujo kūnelius, o tai nedaro įtakos žmogaus sveikatai, tačiau homozigotinėje būsenoje sukelia rimtą ligą – pjautuvinę anemiją.
Kuo skiriasi genų ir chromosomų mutacijos.
Kas yra chromosomų ligos?
Chromosomos yra genetinės informacijos nešėjai sudėtingesniu - ląstelių organizavimo lygiu. Paveldimas ligas gali sukelti ir chromosomų defektai, atsirandantys formuojantis lytinėms ląstelėms.
Kiekviena chromosoma turi savo genų rinkinį, išsidėsčiusį griežta linijine seka, tai yra, tam tikri genai yra ne tik tose pačiose visų žmonių chromosomose, bet ir tose pačiose šių chromosomų dalyse.
Normaliose kūno ląstelėse yra griežtai apibrėžtas suporuotų chromosomų skaičius (taigi ir jose esančių genų poravimas). Žmonių kiekvienoje ląstelėje, išskyrus lytines ląsteles, yra 23 poros (46) chromosomų. Lytinės ląstelės (kiaušinėliai ir spermatozoidai) turi 23 nesuporuotas chromosomas – vieną chromosomų ir genų rinkinį, nes suporuotos chromosomos atsiskiria ląstelių dalijimosi metu. Apvaisinimo metu, kai susilieja spermatozoidas ir kiaušialąstė, iš vienos ląstelės (dabar su pilnu dvigubu chromosomų ir genų rinkiniu) išsivysto vaisius – embrionas.
Tačiau lytinių ląstelių formavimasis kartais vyksta su chromosomų „klaidomis“. Tai mutacijos, dėl kurių ląstelėje pasikeičia chromosomų skaičius arba struktūra. Štai kodėl apvaisintame kiaušinyje gali būti chromosominės medžiagos perteklius arba trūkumas, palyginti su norma. Akivaizdu, kad toks chromosomų disbalansas sukelia didelius vaisiaus vystymosi sutrikimus. Tai pasireiškia spontaniškais persileidimais ir negyvagimiais, paveldimomis ligomis ir sindromais, vadinamais chromosominiais.
Garsiausias chromosomų ligos pavyzdys yra Dauno liga (trisomija – papildomos 21-osios chromosomos atsiradimas). Šios ligos simptomus lengva atpažinti pagal vaiko išvaizdą. Tai apima odos raukšlę vidiniuose akių kampučiuose, kuri suteikia veidui mongoloidišką išvaizdą, didelį liežuvį, trumpus ir storus pirštus, atidžiai apžiūrėjus, tokie vaikai taip pat turi širdies ydų, turi regos ir klausos, protinio atsilikimo .
Laimei, tikimybė, kad ši liga ir daugelis kitų chromosomų anomalijų pasikartos šeimoje, yra maža: daugeliu atvejų juos sukelia atsitiktinės mutacijos. Be to, žinoma, kad atsitiktinės chromosomų mutacijos dažniau pasireiškia vaisingo laikotarpio pabaigoje.
Taigi, didėjant mamų amžiui, didėja ir chromosomų klaidos tikimybė kiaušialąstės brendimo metu, todėl tokioms moterims kyla didesnė rizika susilaukti vaiko su chromosomų anomalijomis. Jei bendras Dauno sindromo dažnis tarp visų naujagimių yra maždaug 1:650, tai jaunų motinų (25 metų ir jaunesnių) palikuonims jis yra žymiai mažesnis (mažiau nei 1:1000). Individuali rizika vidutinį lygį pasiekia sulaukus 30 metų, ji didesnė sulaukus 38 metų - 0,5% (1:200), o iki 39 metų - 1% (1:100), o sulaukus m. virš 40 metų jis padidėja iki 2-3%.
Ar žmonės, turintys chromosomų anomalijų, gali būti sveiki?
Taip, jie gali turėti kai kurių tipų chromosomų mutacijas, kai kinta ne chromosomų skaičius, o struktūra. Faktas yra tas, kad struktūriniai pertvarkymai pradiniu jų atsiradimo momentu gali pasirodyti subalansuoti - be chromosomų medžiagos pertekliaus ar trūkumo.
Pavyzdžiui, dvi nesuporuotos chromosomos gali apsikeisti savo skyriais, turinčiais skirtingus genus, jei chromosomų lūžių metu, kurie kartais stebimi ląstelių dalijimosi metu, jų galai tampa lipnūs ir sulimpa su laisvaisiais kitų chromosomų fragmentais. Dėl tokių mainų (translokacijų) ląstelėje išlaikomas chromosomų skaičius, tačiau taip atsiranda naujos chromosomos, kuriose pažeidžiamas griežto genų poravimo principas.
Kitas translokacijos būdas – dviejų praktiškai ištisų chromosomų suklijavimas su jų „lipniais“ galais, dėl ko bendras chromosomų skaičius sumažėja vienu, nors chromosominės medžiagos neprarandama. Asmuo, kuris yra tokios translokacijos nešiotojas, yra visiškai sveikas, tačiau jo subalansuoti struktūriniai pertvarkymai nebėra atsitiktiniai, o visiškai natūraliai sukelia jo palikuonių chromosomų disbalansą, nes nemaža dalis tokių translokacijų nešiotojų lytinių ląstelių turi perteklinę arba, atvirkščiai, nepakankamą chromosomų medžiagą.
Kartais tokie nešiotojai išvis negali susilaukti sveikų vaikų (tačiau tokios situacijos būna itin retos). Pavyzdžiui, nešiotojams, turintiems panašią chromosomų anomaliją – perkėlimas tarp dviejų identiškų chromosomų (tarkime, tos pačios 21-osios poros galų suliejimas), 50% kiaušinėlių arba spermatozoidų (priklausomai nuo nešiotojo lyties) yra 23 chromosomos, įskaitant dviguba, o likusiuose 50 % yra viena chromosoma mažiau nei tikėtasi. Apvaisinimo metu ląstelės su dviguba chromosoma gaus kitą, 21-ą chromosomą, ir dėl to gims vaikai su Dauno sindromu. Ląstelės, kuriose apvaisinimo metu trūksta 21-osios chromosomos, sukelia negyvybingą vaisius, kuris spontaniškai nutrūksta pirmoje nėštumo pusėje.
Kitų rūšių perkėlimų nešiotojai taip pat gali susilaukti sveikų palikuonių. Tačiau yra chromosomų disbalanso pavojus, dėl kurio gali išsivystyti sunki palikuonių vystymosi patologija. Ši rizika struktūrinių pertvarkymų nešiotojų palikuonims yra žymiai didesnė nei chromosomų anomalijų rizika dėl atsitiktinių naujų mutacijų.
Be translokacijų, yra ir kitų tipų struktūrinių chromosomų pertvarkymų, kurie sukelia panašias neigiamas pasekmes. Laimei, chromosomų anomalijų, turinčių didelę patologijos riziką, paveldėjimas yra daug rečiau paplitęs gyvenime nei atsitiktinės chromosomų mutacijos. Chromosominių ligų atvejų santykis tarp jų mutantinių ir paveldimų formų yra atitinkamai apie 95% ir 5%.
Kiek paveldimų ligų jau žinoma?
Ar jų skaičius žmonijos istorijoje didėja ar mažėja?
Remiantis bendromis biologinėmis sampratomis, būtų galima tikėtis apytikslės atitikimo tarp chromosomų skaičiaus organizme ir chromosomų ligų skaičiaus (taip pat ir tarp genų skaičiaus bei genų ligų). Iš tiesų, šiuo metu žinomos kelios dešimtys chromosomų anomalijų su specifiniais klinikiniais simptomais (tai iš tikrųjų viršija chromosomų skaičių, nes skirtingi kiekybiniai ir struktūriniai tos pačios chromosomos pokyčiai sukelia skirtingas ligas).
Žinomų ligų, kurias sukelia pavienių genų mutacijos (molekuliniu lygmeniu), skaičius yra daug didesnis ir viršija 2000. Apskaičiuota, kad genų skaičius visose žmogaus chromosomose yra daug didesnis. Daugelis jų nėra unikalūs, nes pateikiami kelių pasikartojančių kopijų pavidalu skirtingose chromosomose. Be to, daugelis mutacijų gali nepasireikšti kaip liga, o sukelti vaisiaus embrioninę mirtį. Taigi genų ligų skaičius maždaug atitinka genetinę organizmo struktūrą.
Pasaulyje vystantis medicininiams genetiniams tyrimams, pamažu daugėja žinomų paveldimų ligų, o daugelis jų, tapusių klasikinėmis, žmonėms žinomos labai seniai. Dabar genetinėje literatūroje pastebimas savotiškas publikacijų apie tariamai naujus paveldimų ligų ir sindromų atvejus ir formas, kurių daugelis pavadinti atradėjų vardais, bumas.
Kas kelerius metus garsus amerikiečių genetikas Viktoras McKusickas išleidžia paveldimų savybių ir žmonių ligų katalogus, sudarytus remiantis kompiuterine pasaulinės literatūros duomenų analize. Ir kiekvieną kartą kiekvienas paskesnis leidimas skiriasi nuo ankstesnio – didėja tokių ligų skaičius. Akivaizdu, kad ši tendencija išliks, bet tai veikiau atspindi paveldimų ligų atpažinimo gerėjimą ir atidesnį dėmesį joms, o ne realų jų skaičiaus didėjimą evoliucijos procese.
Enciklopedinis „YouTube“.
1 / 5
✪ 5 siaubingos žmogaus mutacijos, kurios šokiravo mokslininkus
✪ Mutacijų tipai. Genų mutacijos
✪ 10 PAŠĖLĖTŲ ŽMOGAUS MUTACIJŲ
✪ Mutacijų tipai. Genominės ir chromosominės mutacijos
✪ Biologijos pamoka Nr.53. Mutacijos. Mutacijų tipai.
Subtitrai
Nickas Vujičičius gimė su reta paveldima liga, vadinama Tetra-Amelia sindromu. Kai ji gimė, ji buvo purpurinė ir akla.
Mutacijų priežastys
Mutacijos skirstomos į spontaniškas Ir sukeltas. Spontaniškos mutacijos vyksta spontaniškai per visą organizmo gyvenimą normaliomis aplinkos sąlygomis, kurių dažnis yra apie 10–9 (\displaystyle 10^(-9)) - 10–12 (\displaystyle 10^(-12)) vienam nukleotidui organizmo ląstelių generavimui.
Sukeltos mutacijos – tai paveldimi genomo pokyčiai, atsirandantys dėl tam tikro mutageninio poveikio dirbtinėmis (eksperimentinėmis) sąlygomis arba esant neigiamam aplinkos poveikiui.
Gyvoje ląstelėje vykstančių procesų metu mutacijos atsiranda nuolat. Pagrindiniai procesai, lemiantys mutacijų atsiradimą, yra DNR replikacija, DNR atstatymo sutrikimai, transkripcija ir genetinė rekombinacija.
Ryšys tarp mutacijų ir DNR replikacijos
Daugelis spontaniškų cheminių nukleotidų pokyčių sukelia mutacijas, kurios atsiranda replikacijos metu. Pavyzdžiui, dėl citozino deamininimo prieš guaniną uracilas gali būti įtrauktas į DNR grandinę (vietoj kanoninės C-G poros susidaro U-G pora). DNR replikacijos metu prieš uracilą į naują grandinę įtraukiamas adeninas, susidaro U-A pora, o kitos replikacijos metu ji pakeičiama T-A pora, tai yra vyksta perėjimas (pirimidino taškinis pakeitimas kitu pirimidinu arba purinas su kitu purinu).
Ryšys tarp mutacijų ir DNR rekombinacijos
Iš procesų, susijusių su rekombinacija, netolygus kirtimas dažniausiai sukelia mutacijas. Paprastai tai įvyksta tais atvejais, kai chromosomoje yra kelios pasikartojančios pradinio geno kopijos, išlaikiusios panašią nukleotidų seką. Dėl nevienodo kirtimo vienoje iš rekombinantinių chromosomų įvyksta dubliavimasis, o kitoje – delecija.
Ryšys tarp mutacijų ir DNR atstatymo
Tautomerinis mutagenezės modelis
Daroma prielaida, kad viena iš bazinių pakaitų mutacijų susidarymo priežasčių yra 5-metilcitozino deaminacija, dėl kurios citozinas gali pereiti prie timino. Dėl priešais esančio citozino deamininimo uracilas gali būti įtrauktas į DNR grandinę (vietoj kanoninės C-G poros susidaro U-G pora). DNR replikacijos metu prieš uracilą į naują grandinę įtraukiamas adeninas, susidaro U-A pora, o kitos replikacijos metu ji pakeičiama T-A pora, tai yra vyksta perėjimas (pirimidino taškinis pakeitimas kitu pirimidinu arba purinas su kitu purinu).
Mutacijų klasifikacija
Yra keletas mutacijų klasifikacijų, pagrįstų įvairiais kriterijais. Mölleris pasiūlė padalyti mutacijas pagal geno veikimo pokyčio pobūdį į hipomorfinis(pakeisti aleliai veikia ta pačia kryptimi, kaip ir laukinio tipo aleliai; susintetinama tik mažiau baltymų produkto), amorfinis(mutacija atrodo kaip visiškas genų funkcijos praradimas, pvz., mutacija baltas Drosofiloje), antimorfinis(pakinta mutanto požymis, pvz., kukurūzo grūdo spalva pasikeičia iš violetinės į rudą) ir neomorfinis.
Šiuolaikinėje mokomojoje literatūroje taip pat naudojama formalesnė klasifikacija, pagrįsta atskirų genų, chromosomų ir viso genomo struktūros pokyčių pobūdžiu. Šioje klasifikacijoje išskiriami šie mutacijų tipai:
- genominis;
- chromosominės;
- genetinė.
Taškinė mutacija arba vienos bazės pakaitalai yra DNR arba RNR mutacijos tipas, kuriam būdingas vienos azoto bazės pakeitimas kita. Šis terminas taip pat taikomas poriniams nukleotidų pakeitimams. Sąvoka taškinė mutacija taip pat apima vieno ar daugiau nukleotidų intarpus ir delecijas. Yra keletas taškų mutacijų tipų.
Taip pat atsiranda sudėtingų mutacijų. Tai DNR pokyčiai, kai viena jos dalis pakeičiama kitokio ilgio ir skirtingos nukleotidų sudėties dalimi.
Taškinės mutacijos gali pasirodyti priešingos DNR molekulės pažeidimui, kuris gali sustabdyti DNR sintezę. Pavyzdžiui, priešingi ciklobutano pirimidino dimerai. Tokios mutacijos vadinamos tikslinėmis mutacijomis (iš žodžio „taikinys“). Ciklobutano pirimidino dimerai sukelia ir tikslines bazės pakeitimo mutacijas, ir tikslines kadrų poslinkio mutacijas.
Kartais taškinės mutacijos atsiranda vadinamuosiuose nepažeistuose DNR regionuose, dažnai nedidelėje fotodimerų kaimynystėje. Tokios mutacijos vadinamos netikslinėmis bazės pakeitimo mutacijomis arba netikslinėmis kadrų poslinkio mutacijomis.
Taškinės mutacijos ne visada susidaro iškart po sąlyčio su mutagenu. Kartais jie atsiranda po dešimčių replikacijos ciklų. Šis reiškinys vadinamas uždelstomis mutacijomis. Esant genomo nestabilumui, kuri yra pagrindinė piktybinių navikų susidarymo priežastis, smarkiai padidėja netikslių ir uždelstų mutacijų skaičius.
Galimos keturios genetinės taškinių mutacijų pasekmės: 1) kodono reikšmės išsaugojimas dėl genetinio kodo išsigimimo (sinoniminis nukleotidų pakeitimas), 2) kodono reikšmės pasikeitimas, dėl kurio pakeičiama amino. rūgštis atitinkamoje polipeptidinės grandinės vietoje (missense mutacija), 3) beprasmio kodono susidarymas su priešlaikiniu nutraukimu (nonsense mutacija). Genetiniame kode yra trys beprasmiai kodonai: gintaras - UAG, ochra - UAA ir opalas - UGA (pagal tai taip pat vadinamos mutacijos, lemiančios beprasmių tripletų susidarymą - pavyzdžiui, gintaro mutacija), 4) atvirkštinis pakaitalas. (stop kodonas, kad suvoktų kodoną).
Autorius įtakos genų ekspresijai mutacijos skirstomos į dvi kategorijas: mutacijų, tokių kaip bazinių porų pakaitalai Ir skaitymo rėmelio poslinkio tipas. Pastarieji yra nukleotidų ištrynimai arba intarpai, kurių skaičius nėra trijų kartotinis, o tai susiję su genetinio kodo tripletu.
Pirminė mutacija kartais vadinama tiesioginė mutacija, o mutacija, atkurianti pirminę geno struktūrą, yra atvirkštinė mutacija, arba reversija. Grįžimas prie pradinio fenotipo mutantiniame organizme dėl mutantinio geno funkcijos atkūrimo dažnai įvyksta ne dėl tikrosios reversijos, o dėl mutacijos kitoje to paties geno dalyje ar net kitam nealeliniam genui. Šiuo atveju pasikartojanti mutacija vadinama slopinančia mutacija. Genetiniai mechanizmai, dėl kurių slopinamas mutantinis fenotipas, yra labai įvairūs.
Inkstų mutacijos(sportas) – nuolatinės somatinės mutacijos, atsirandančios augalų augimo taškų ląstelėse. Sukelia klonų kintamumą. Jie išsaugomi vegetatyvinio dauginimosi metu. Daugelis kultūrinių augalų veislių yra pumpurų mutacijos.
Mutacijų pasekmės ląstelėms ir organizmams
Mutacijos, kurios pažeidžia ląstelių veiklą daugialąsčiame organizme, dažnai sukelia ląstelių sunaikinimą (ypač užprogramuotą ląstelių mirtį – apoptozę). Jei vidiniai ir tarpląsteliniai apsauginiai mechanizmai neatpažįsta mutacijos ir ląstelė dalijasi, mutantinis genas bus perduotas visiems ląstelės palikuonims ir dažniausiai lemia tai, kad visos šios ląstelės pradeda veikti skirtingai.
Be to, skirtingų genų ir skirtingų vieno geno regionų mutacijų dažnis natūraliai skiriasi. Taip pat žinoma, kad aukštesni organizmai savo mechanizmuose naudoja „tikslines“ (ty tam tikrose DNR dalyse esančias) mutacijas.
Mutacijų klasifikacija pagal fenotipą:
Mutacijų klasifikacija:
pasak Möllerio
Pakeisti aleliai veikia ta pačia kryptimi kaip ir laukinio tipo aleliai. Tik mažiau susintetinamas baltyminis produktas.mutacijų grupė pagal jų pasireiškimo pobūdį. Jie veikia ta pačia kryptimi kaip ir normalus alelis, tačiau suteikia šiek tiek susilpnėjusį poveikį. Pavyzdžiui, Drosofiloje akių spalva mutacijos metu yra daug blyškesnė.
Mutacija atrodo kaip visiškas geno praradimas. Pavyzdžiui, mutacija baltas Drosofiloje. (graikų „a“ - neigimas, „morpha“ - forma) - mutacijų grupė pagal jų pasireiškimo fenotipe pobūdį. Neaktyvus prieš tipišką normalaus alelio poveikį.
Pavyzdžiui, albinizmo genas visiškai slopina pigmento susidarymą gyvūnams arba chlorofilo susidarymą augaluose.
- Antimorfinismutacijų.
.
Mutantinė savybė yra nauja. Jis neturi analogų laukiniame tipe. (graikų „neos“ - nauja, „morpha“ - forma) yra mutacijų, kurios yra netipiškos dėl jų pasireiškimo fenotipe, grupė. Jų veikimas visiškai skiriasi nuo pradinio normalaus alelio veikimo.
Baltymų kiekis žymiai padidėja. Pavyzdžiui, baltojo eozino mutacija reiškia tamsesnes akis.
keičiant DNR struktūrą
(šaltinis: http://elmash.snu.edu.ua/material/iskust_intel/AI/11.htm , http://xn--90aeobapscbe.xn--p1ai/%D0%91%D0%B8%D0%BE%D0 %BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D1%81%D0%BB%D0% BE%D0%B2%D0%B0%D1%80%D1%8C/%D0%9D/596-%D0%9D%D0%B5%D0%BE%D0%BC%D0%BE%D1%80% D1%84%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%BC%D1%83%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8)
Pagal genotipą:
- Genų (taškų) mutacijos -tai nukleotidų skaičiaus ir (arba) sekos pokyčiai DNR struktūroje (įterpimai, delecijos, judesiai, nukleotidų pakaitalai) atskiruose genuose, dėl kurių pasikeičia atitinkamų baltymų produktų kiekis arba kokybė.
Baziniai pakeitimai sukelia tris mutantinių kodonų tipai: su pakeista reikšme (missense mutacijos), su nepakitusia reikšme (neutralios mutacijos) ir beprasmiais arba stop kodonais (nesąmonių mutacijos).
Mutacijos, pakeičiančios geno nukleotidų seką, t.y. paties geno struktūrą.
- Genų dubliavimasis- poros ar kelių nukleotidų porų padvigubinimas (G-C poros padvigubinimas).
2. Genų įterpimas- poros ar kelių nar nukleotidų įterpimas (G-C poros įterpimas tarp A-T ir T-A).
3. Genų ištrynimai - nukleotidų praradimas (komplementarios T-A poros tarp A-T ir G-C praradimas).
4. Genų inversijos- geno fragmento persitvarkymas (fragmente pradinė nukleotidų seka T-A, G-C pakeičiama atvirkštine G-C, T-A).
5. Nukleotidų pakaitalai- nukleotidų poros pakeitimas kita; šiuo atveju bendras nukleotidų skaičius nekinta (T-A pakeitimas C-G). Vienas iš labiausiai paplitusių mutacijų tipų. Dubliavimas, įterpimas ir trynimas gali sukelti genetinio kodo skaitymo rėmo pokyčius. Pažvelkime į tai su pavyzdžiu. Paimkime tokią pradinę DNR nukleotidų seką (paprastumo dėlei nagrinėsime tik vieną jos grandinę): ATGACCTGCG... Ją skaitys tokie trynukai: ATG, ACC, GCG, A... Tarkime a. įvyko delecija, o pačioje sekos pradžioje tarp A ir G iškrito nukleotidas T. Dėl šios mutacijos bus gauta pakitusi nukleotidų seka: AGACCTGCG, kurią jau skaitys visiškai skirtingi tripletai: AGA, CCG, CGA. Todėl į polipeptidinę grandinę bus sujungtos visiškai skirtingos aminorūgštys ir taip susintetinamas mutantinis baltymas, visiškai kitoks nei įprastas. Be to, dėl genų mutacijų, sukeliančių kadrų poslinkį, gali susidaryti stop kodonai TAA, TAG arba TGA, sustabdantys sintezę. Viso tripleto praradimas sukelia mažiau sunkių genetinių pasekmių nei vieno ar dviejų nukleotidų praradimas. Panagrinėkime tą pačią nukleotidų seką: ATGACCTGCG... Tarkime, įvyko delecija ir iškrito visas ACC tripletas. Mutantinis genas turės pakitusią nukleotidų seką ATGGCGA, kurią skaitys šie tripletai: ATG, GCG, A... Matyti, kad praradus tripletą skaitymo rėmelis nepajudėjo susintetintas baltymas; nors ji viena aminorūgštimi skirsis nuo įprastos, iš esmės bus labai panaši į jį. Tačiau dėl šio aminorūgščių sudėties skirtumo gali pasikeisti tretinė baltymo struktūra, kuri daugiausia nulemia jo funkciją, ir tikėtina, kad mutantinio baltymo funkcija bus sumažinta lyginant su normaliu baltymu. Tai paaiškina faktą, kad mutacijos dažniausiai yra recesyvinės.
Genų mutacijos pasireiškia fenotipiškai dėl atitinkamų baltymų sintezės:
Dėl genų mutacijų pasikeičia baltymų molekulių struktūra ir atsiranda naujų savybių bei savybių (pavyzdžiui, albinosai gyvūnuose ir augaluose, žiedų susidvejinimas dėl kuokelių virsmo žiedlapiais ir jų vaisingumo sumažėjimo, formavimosi). mirtinų ir pusiau mirtinų genų, sukeliančių organizmo mirtį ir kt. .d.). Genų mutacijos atsiranda veikiant mutageniniams veiksniams (biologiniams, fiziniams cheminiams) arba spontaniškai (atsitiktinai). Genų mutacijos būdingos ir genetiniams RNR virusams.
- Genominės mutacijos - Tai yra mutacijos, dėl kurių pridedama arba prarandama viena, kelios arba visas haploidinis chromosomų rinkinys ( ryžių. 118 , B). Vadinamos skirtingos genominių mutacijų rūšys heteroploidija ir poliploidija.
Genominės mutacijos kuriems būdingi chromosomų skaičiaus pokyčiai. Žmonėms yra žinoma poliploidija (įskaitant tetraploidiją ir triploidiją) ir aneuploidiją.
Poliploidija - chromosomų rinkinių skaičiaus padidėjimas, haploidinio kartotinis (Зn, 4n, 5n ir kt.). Priežastys: dvigubas apvaisinimas ir pirmojo mejozinio dalijimosi nebuvimas. Žmonėms poliploidija, kaip ir dauguma aneuploidijų, sukelia mirtinų ląstelių susidarymą.
Išskirtinai puikus vaidmuo poliploidija kultūrinių augalų kilme ir jų atrankoje. Visos arba dauguma auginamų kviečių, avižų, ryžių, cukranendrių, žemės riešutų, burokėlių, bulvių, slyvų, obuolių, kriaušių, apelsinų, citrinų, braškių ir aviečių yra poliploidinės. Į šį sąrašą reikėtų įtraukti motiejukus, liucerną, tabaką, medvilnę, rožes, tulpes, chrizantemas, kardelius ir daugelį kitų žmonių auginamų kultūrų. Autopoliploidiniai augalų mutantai paprastai yra didesni nei pradinė forma. Tetraploidai, kaip taisyklė, turi didelę vegetatyvinę masę. Tačiau jų vaisingumas gali smarkiai sumažėti dėl polivalentų nesiskyrimo mejozėje. Triploidai yra dideli ir galingi augalai, tačiau visiškai arba beveik visiškai sterilūs, nes jų gaminamose gametose yra neišsamus chromosomų rinkinys. Autopolinoidinės rūšys dauginamos vegetatyviniu būdu, nes tokių augalų vaisiuose nėra sėklų.
Aneuploidija- pokytis (sumažėjimas - monosomija, padidėjimas - trisomija) skaičius chromosomos diploidiniame rinkinyje, t.y. ne haploidų kartotinis (2n+1, 2n-1 ir kt.). Atsiradimo mechanizmai: chromosomų nesusijungimas (anafazėje esančios chromosomos pereina į vieną polių, o kiekvienai gametai su viena papildoma chromosoma yra kita - be vienos chromosomos) ir „anafazės atsilikimas“ (anafazėje viena iš judančių chromosomų atsilieka nuo visų kitų ).
*Trisomija - trijų homologinių chromosomų buvimas kariotipe (pavyzdžiui, 21-oje poroje, dėl kurios išsivysto Dauno sindromas; 18-oje poroje - Edvardso sindromas; 13-oje poroje - Patau sindromas).
* Monosomija - tik vienos iš dviejų homologinių chromosomų buvimas. Esant monosomijai bet kuriai iš autosomų, normalus embriono vystymasis neįmanomas. Vienintelė monosomija, suderinama su žmonių gyvybe - X chromosomoje - sukelia Shereshevsky-Turner sindromo (45, X0) išsivystymą.
*Tetrasomija ir pentasomija:Tetrasomija (4 homologinės chromosomos vietoj poros diploidiniame rinkinyje) ir pentasomija (5 vietoj 2) yra itin retos. Tetrasomijos ir pentasomijos pavyzdžiai žmonėms yra XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY ir XXYYY kariotipai. Paprastai, padidėjus „papildomų“ chromosomų skaičiui, klinikinių simptomų sunkumas ir sunkumas didėja.
Haploidija, - priešingapoliploidijareiškinys, susidedantis iš daugkartinio skaičiaus sumažėjimo chromosomos palikuonyje, palyginti su motina. Haploidija , kaip taisyklė, yra embriono vystymosi iš sumažintų (haploidinių) gametų arba joms funkciškai lygiaverčių ląstelių rezultatas.apomiksėt.y. be tręšimo. Haploidija retas gyvūnų pasaulyje, bet dažnas žydintiems augalams: užregistruota daugiau nei 150 augalų rūšių iš 70 genčių iš 33 šeimų (įskaitant iš javų, nakvišų, orchidėjų, ankštinių ir kt. šeimos). Žinomas visų pagrindinių kultūrinių augalų: kviečių, rugių, kukurūzų, ryžių, miežių, sorgų, bulvių, tabako, medvilnės, linų, burokėlių, kopūstų, moliūgų, agurkų, pomidorų; pašarinėse žolėse: melsvosiose žolėse, šermukšniuose, motiejukuose, liucernose, vikiuose ir kt. Haploidija genetiškai nulemtas ir tam tikru dažniu pasitaiko kai kuriose rūšyse ir veislėse (pavyzdžiui, kukurūzuose – 1 haploidas 1000 diploidinių augalų). Rūšių evoliucijoje Haploidija tarnauja kaip tam tikras mechanizmas, mažinantis lygįploidija . Haploidijanaudojamas sprendžiant daugybę genetinių problemų: genų dozės poveikio nustatymui, aneuploidų gavimui, kiekybinių požymių genetikos tyrimui, genetinei analizei ir kt. AugalininkystėjeHaploidijaanksčiau gaudavo išhaploidai padvigubinant homozigotinių linijų chromosomų skaičių, lygiaverčių savidulkių linijoms hibridinių sėklų gamyboje (pavyzdžiui, kukurūzuose), taip pat perkeliant atrankos procesą iš poliploido į diploidinį lygį (pavyzdžiui, bulvės). Ypatinga forma Haploidija - androgenezė , kuriame spermos branduolys pakeičia kiaušinėlio branduolį, naudojamas vyriškiems steriliems analogams gaminti kukurūzuose.
Chromosomų mutacijos(aberacijos) būdingi atskirų chromosomų struktūros pokyčiai. Su jais nukleotidų seka genuose dažniausiai nesikeičia, tačiau dėl aberacijų pasikeitus genų skaičiui ar padėčiai gali atsirasti genetinis disbalansas, o tai neigiamai veikia normalią organizmo raidą.
Aberacijų tipaiir jų mechanizmai pateikti paveiksle.
Yra intrachromosominis, tarpchromosominis ir izochromosominis aberacijos.
Chromosomų aberacijos (chromosomų mutacijos, chromosomų pertvarkymai)- mutacijų, kurios keičia struktūrą, tipas chromosomos . Klasifikuoti ištrynimai (chromosomos sekcijos praradimas), inversijos (keičiant chromosomos srities genų tvarką į atvirkštinę), dubliavimosi (chromosomos sekcijos kartojimas), translokacijos (chromosomos sekcijos perkėlimas į kitą), taip pat dicentrinės ir žiedinės chromosomos. Taip pat žinoma, kad izochromosomos turi dvi identiškas rankas. Jei pertvarkymas pakeičia vienos chromosomos struktūrą, tai toks persitvarkymas vadinamas intrachromosominiu (inversijos, delecijos, dubliacijos, žiedinės chromosomos), o jei du skirtingi, tai tarpchromosominis (dubliacijos, translokacijos, dicentrinės chromosomos). Chromosomų persitvarkymai taip pat skirstomi į subalansuotus ir nesubalansuotus. Subalansuoti persitvarkymai (inversijos, abipusės translokacijos) nesukelia genetinės medžiagos praradimo ar papildymo formavimosi metu, todėl jų nešėjai, kaip taisyklė, yra fenotipiškai normalūs. Nesubalansuoti pertvarkymai (delecijos ir dubliavimai) keičia genų dozavimo santykį, o jų nešiojimas paprastai yra susijęs su klinikiniais nukrypimais nuo normos.
Intrachromosominės aberacijos- aberacijos vienoje chromosomoje. Tai apima trynimus, inversijas ir dubliavimus.
* Ištrynimas - vienos iš chromosomos sekcijų (vidinės ar galinės) praradimas, dėl kurio gali sutrikti embriogenezė ir susidaryti daugybinės vystymosi anomalijos (pavyzdžiui, delecija 5 chromosomos trumposios rankos srityje, pažymėtoje 5p-, sukelia nepakankamas gerklų išsivystymas, įgimtos širdies ydos ir protinis atsilikimas). Šis simptomų kompleksas vadinamas katės verksmo sindromu, nes sergančių vaikų dėl gerklų anomalijos verksmas primena katės miaukimą.
* Inversija - chromosomos fragmento įterpimas į pradinę vietą po pasukimo 180°. Dėl to sutrinka genų tvarka.
*Dubliavimas- bet kurios chromosomos dalies padvigubėjimas (arba dauginimasis) (pavyzdžiui, 9 chromosomos trumposios rankos trisomija sukelia daugybinių įgimtų defektų atsiradimą, įskaitant mikrocefaliją, uždelstą fizinį, protinį ir intelektinį vystymąsi).
Tarpchromosominės aberacijos- fragmentų mainai tarp nehomologinių chromosomų. Jie vadinami translokacijomis. Yra trys translokacijų tipai: abipusis (dviejų chromosomų fragmentų pasikeitimas), nereciprokinis (vienos chromosomos fragmento perkėlimas į kitą), Robertsoninis (dviejų akrocentrinių chromosomų sujungimas jų centromerų srityje, prarandant trumpą rankos, todėl vietoj dviejų akrocentrinių susidaro viena metacentrinė chromosoma).
*
Abipusiai kryžiai
- du kryžminimo eksperimentai, kuriems būdingi tiesiogiai priešingi deriniai lytis ir tiriama charakteristika. Vieno eksperimento metu vyriškis su tam tikru dominuojantis bruožas , sukryžmintas su moterimi, turinčia recesyvinis požymis . Antrajame atitinkamai kryžminama patelė, turinti dominuojantį požymį, o patinas – recesyvinį požymį.
Abipusės translokacijos yra subalansuotas chromosomų persitvarkymas jų formavimosi metu, netenkama genetinės medžiagos. Jie yra vienas iš labiausiai paplitusių chromosomų anomalijų žmonių populiacijoje, kurių nešiklio dažnis svyruoja nuo 1/1300 iki 1/700 . Abipusių translokacijų nešiotojai, kaip taisyklė, yra fenotipiškai normalūs, tačiau turi didesnę nevaisingumo, sumažėjusio vaisingumo, spontaniškų persileidimų ir vaikų, sergančių įgimtomis paveldimomis ligomis, tikimybę, nes pusė jų lytinių ląstelių yra genetiškai nesubalansuotos dėl nesubalansuoto skirtumo. chromosomos pertvarkytos mejozės metu.
Izochromosominės aberacijos- identiškų, bet veidrodinių dviejų skirtingų fragmentų formavimas chromosomos turinčius tuos pačius genų rinkinius. Tai atsiranda dėl skersinio chromatidų lūžimo per centromerus (taigi ir kitas pavadinimas - centrinis ryšys).
(aberacijos, persitvarkymai) – chromosomų pjūvių padėties pokyčiai; sukelti chromosomų dydžio ir formos pokyčius. Šie pokyčiai gali apimti ir vienos chromosomos dalis, ir skirtingų, nehomologinių chromosomų pjūvius, todėl chromosominės mutacijos (pertvarkymai) skirstomos į vidines ir tarpchromosomines.
A. Intrachromosominės mutacijos
1. Chromosomų dubliacijos – chromosomos pjūvio padvigubėjimas.
2. Chromosomų delecijos – chromosomos srities praradimas.
Chromosomų inversijos – tai chromosomų lūžis, kai atsiskyrusi dalis pasisuka 180° ir įdedama į pradinę vietą. B. Tarpchromosominės mutacijos
1. Translokacija – pjūvių mainai tarp nehomologinių chromosomų (esant mejozei). chromosomų mutacijos , kurioje dalis chromosomos perkeliama į nehomologinę chromosoma . Atskirai paskirstyti abipusis translokacijos, kurių metu vyksta abipusis nehomologinių chromosomų keitimasis pjūviais irRobertsonotranslokacijos arba centrinės sintezės, kurių metu akrocentrinės chromosomos susilieja visiškai arba iš dalies praradus medžiagą iš trumpųjų rankų.Translokacijos, kaip ir kiti, leukemija.
2. Transpozicija – chromosomos sekcijos įtraukimas į kitą, nehomologinę chromosomą be tarpusavio mainų.
Balas už darbą: 5
Medicininės genetikos srities specialistai tiria žmogaus genomo pokyčius. Šie pokyčiai yra pagrįsti DNR mutacijomis arba nukleotidų sekų pokyčiais.
DNR mutacijos gali atsirasti kiekvienoje kūno ląstelėje. Kai atsiranda mutacijų somatinėse ląstelėse, atsiranda rizika susirgti vėžiu dėl lytinių ląstelių mutacijų, kurios padidina palikuonių su struktūriniais ar funkciniais sutrikimais, kurie yra paveldimi, riziką. Daugelis mutacijų yra gerybinės arba tylios, kitos mutacijos sukelia įvairaus sunkumo genetines ligas (polimorfizmą), o dar kitos sukelia sunkių pasekmių.
Žinios apie kai kurias įprastas mutacijų rūšis leidžia geriau suprasti daugelio paveldimų ligų patogenezę.
Vienos bazių poros pakeitimas arba modifikacija (taškinė mutacija) gali sukelti:
- sintetinamo baltymo aminorūgščių pakeitimas nevyksta, nes mutacija įvyko funkciškai neaktyvioje genetinio kodo dalyje (tyli mutacija);
- vyksta aminorūgščių pakeitimas missense mutacija),
- Dėl DNR mutacijos susidarė stop kodonas, dėl kurio per anksti nutrūksta transliacija ir nutrūksta polipeptidų sintezė ( nesąmonė mutacija).
Trečioji įprasta DNR mutacijos forma apima tandemo kartojimas nukleotidų sekos. Kai kurie genai turi ilgas identiškų tripletų pasikartojimų serijas, pavyzdžiui, CCSSSSSSSSSSSSSS. Dėl nežinomos priežasties daugelis šių genų yra linkę dramatiškai padaugėti pasikartojimų tam tikrose situacijose mejozės metu arba ankstyvose vaisiaus vystymosi stadijose. Tokiais atvejais genas inaktyvuojamas (metilinimo būdu), todėl atsiranda didelis koduoto baltymo trūkumas arba jo nebuvimas. Paaiškėjo, kad daugelį žmonių ligų lydi tripletų pasikartojimų (išsiplėtimo) padidėjimas.
DNR mutacijos gali būti klasifikuojamos kaip funkcijos padidėjimas arba funkcijos praradimas. Dėl pirmojo tipo mutacijų gali padidėti baltymo molekulės gebėjimas atlikti vieną ar daugiau normalių funkcijų arba, dažniau, gali būti per didelė arba netinkama geno produkto ekspresija. Tokios mutacijos dažniausiai sukelia autosominių dominuojančių ligų vystymąsi. Charcot-Marie-Tooth 1A tipo liga arba peronealinė raumenų atrofija, dažniausia lėtinės periferinės neuropatijos vaikystėje forma, atsiranda dėl periferinio mielino baltymo 22 geno dubliavimosi, dėl kurio geno produkto ekspresija yra per didelė. Sergant achondroplazija, dažniausiai pasitaikančia galūnes trumpinančia skeleto displazija, tokio tipo mutacija sukelia normalaus baltymo funkcijos padidėjimą. Achondroplazija atsiranda dėl 3-iojo fibroblastų augimo faktoriaus receptoriaus DNR mutacijos, dėl kurios receptorius suaktyvėja net ir nesant fibroblastų augimo faktoriaus. Funkcijos praradimo mutacijos dažnai stebimos sergant autosominėmis recesyvinėmis ligomis, kai 50 % heterozigotų fermentinio aktyvumo sumažėjimas nesukelia normalios funkcijos sutrikimo. Kita vertus, dėl tokio tipo mutacijų gali išsivystyti sąlygos, kai 50% geno produkto sintezės nepakanka normaliai funkcijai palaikyti (haploidinis nepakankamumas). Funkcijos praradimo mutacijos gali turėti dominuojantį neigiamą poveikį, jei nenormalaus baltyminio produkto aktyvumas trukdo normaliam baltymui funkcionuoti.
Kita DNR mutacijų kategorija gali būti susijusi su naujų sintezuojamo baltymo savybių atsiradimu, nekeičiant įprastų jo funkcijų. Sergant pjautuvine anemija, aminorūgšties pakeitimas hemoglobino molekulėje neturi įtakos baltymo gebėjimui transportuoti deguonį. Tačiau deoksigenacijos sąlygomis pjautuvo hemoglobino grandinės agreguojasi ir sudaro skaidulas, kurios deformuoja raudonuosius kraujo kūnelius. Paskutinė mutacijų kategorija lemia nenormalią genų ekspresiją erdvėje ir laike. Daugelis genų, sukeliančių piktybinių procesų (onkogenų) vystymąsi, yra normalūs ląstelių dauginimosi reguliatoriai embriono vystymosi metu. Tačiau, kai jie yra išreikšti suaugusiems ir ląstelėse, kuriose jie paprastai nėra ekspresuojami, jie gali prisidėti prie neoplastinių procesų vystymosi.
Ištrynimai gali būti skirtingo masto ir, net jei nematoma citogenetinio tyrimo metu, gali būti susiję su keliais genais; Tokios DNR mutacijos dažnai vadinamos mikrodelecijomis. Įvairūs genetinės medžiagos pertvarkymai gali sukelti būklių, vadinamų susijusiais genetiniais sindromais, vystymąsi. turėtų turėti omenyje šių ligų galimybę visais atvejais, kai nustatomas neįprastas klinikinių simptomų derinys ir įvairovė arba kai jau žinomomis sąlygomis nustatomi papildomi simptomai. Pavyzdžiui, dėl to, kad genų serija yra arti, skirtingos trumposios X chromosomos rankos delecijos skirtingiems pacientams sukelia skirtingus šių simptomų derinius: ichtiozė, Kallmann sindromas, akių albinizmas, protinis atsilikimas, chondrodysplasia punctata, ir žemo ūgio. Individualus paciento ligos vaizdas priklauso nuo tam tikrų genų įsitraukimo ir nuo tam tikrų DNR nukleotidų sekų praradimo šių genų persitvarkymo metu. Buvo aprašyta daug kitų susijusių žmogaus genetinių sindromų, įskaitant Smith-Magenis, Rubinstein-Taybi, DiGeorge ir Prader-Willi sindromus.
Chromosomų persitvarkymas, pvz translokacijos, pasitaiko ir somatinėse ląstelėse. Labiausiai tirti chromosomų persitvarkymai yra limfoidinėse ląstelėse; Norint suformuoti funkcinius receptorius B ląstelėse ir antigenų atpažinimo receptorius T ląstelėse, būtina atlikti kai kuriuos pertvarkymus. Dideli DNR segmentai, koduojantys kintamąsias ir konservatyvias imunoglobulino arba T-ląstelių receptorių sritis, fiziškai sujungiami tam tikrame imunokompetentingų limfocitų vystymosi etape. Vystantis žmogaus limfoidinių ląstelių linijai vyksta persitvarkymai, dėl kurių susidaro daug įvairių imunoglobulinų ir T ląstelių receptorių. Tokie DNR persitvarkymai po daigumo ląstelių linijose paaiškina, kad net tarp identiškų dvynių nėra dviejų individų, kurie yra visiškai identiški, nes atsitiktiniai DNR persitvarkymai įvyksta kiekvieno brandžiuose limfocituose.
Straipsnį parengė ir redagavo: chirurgasMutacijų priežastys
Mutacijos skirstomos į spontaniškas Ir sukeltas. Spontaniškos mutacijos vyksta spontaniškai per visą organizmo gyvenimą normaliomis aplinkos sąlygomis, kurių dažnis yra maždaug vienas nukleotidas vienai ląstelių kartai.
Sukeltos mutacijos – tai paveldimi genomo pokyčiai, atsirandantys dėl tam tikro mutageninio poveikio dirbtinėmis (eksperimentinėmis) sąlygomis arba esant neigiamam aplinkos poveikiui.
Gyvoje ląstelėje vykstančių procesų metu mutacijos atsiranda nuolat. Pagrindiniai procesai, lemiantys mutacijų atsiradimą, yra DNR replikacija, DNR atstatymo sutrikimai ir genetinė rekombinacija.
Ryšys tarp mutacijų ir DNR replikacijos
Daugelis spontaniškų cheminių nukleotidų pokyčių sukelia mutacijas, kurios atsiranda replikacijos metu. Pavyzdžiui, dėl priešais esančio citozino deaminacijos uracilas gali būti įtrauktas į DNR grandinę (vietoj kanoninės C-G poros susidaro U-G pora). DNR replikacijos metu prieš uracilą į naują grandinę įtraukiamas adeninas, susidaro U-A pora, o kitos replikacijos metu ji pakeičiama T-A pora, tai yra vyksta perėjimas (pirimidino taškinis pakeitimas kitu pirimidinu arba purinas su kitu purinu).
Ryšys tarp mutacijų ir DNR rekombinacijos
Iš procesų, susijusių su rekombinacija, netolygus kirtimas dažniausiai sukelia mutacijas. Paprastai tai įvyksta tais atvejais, kai chromosomoje yra kelios pasikartojančios pradinio geno kopijos, išlaikiusios panašią nukleotidų seką. Dėl nevienodo kirtimo vienoje iš rekombinantinių chromosomų įvyksta dubliavimasis, o kitoje – delecija.
Ryšys tarp mutacijų ir DNR atstatymo
Spontaniškas DNR pažeidimas yra gana dažnas ir atsiranda kiekvienoje ląstelėje. Tokios žalos pasekmėms pašalinti yra specialūs taisymo mechanizmai (pavyzdžiui, išpjaunama klaidinga DNR dalis ir šioje vietoje atkuriama originali). Mutacijos atsiranda tik tada, kai remonto mechanizmas dėl kokių nors priežasčių neveikia arba negali susidoroti su žalos pašalinimu. Mutacijos, atsirandančios genuose, koduojančiuose baltymus, atsakingus už taisymą, gali sukelti daugkartinį kitų genų mutacijų dažnio padidėjimą (mutatoriaus efektas) arba sumažėjimą (antimutatoriaus efektas). Taigi, daugelio ekscizijos taisymo sistemos fermentų genų mutacijos lemia staigų somatinių mutacijų dažnio padidėjimą žmonėms, o tai, savo ruožtu, sukelia pigmentinės kserodermos ir piktybinių odos navikų vystymąsi.
Mutagenai
Yra veiksnių, galinčių žymiai padidinti mutacijų dažnį – mutageniniai veiksniai. Tai apima:
- cheminiai mutagenai – medžiagos, sukeliančios mutacijas,
- fiziniai mutagenai - jonizuojanti spinduliuotė, įskaitant natūralią foninę spinduliuotę, ultravioletinę spinduliuotę, aukštą temperatūrą ir kt.
- biologiniai mutagenai – pavyzdžiui, retrovirusai, retrotranspozonai.
Mutacijų klasifikacija
Yra keletas mutacijų klasifikacijų, pagrįstų įvairiais kriterijais. Mölleris pasiūlė padalyti mutacijas pagal geno veikimo pokyčio pobūdį į hipomorfinis(pakeisti aleliai veikia ta pačia kryptimi, kaip ir laukinio tipo aleliai; susintetinama tik mažiau baltymų produkto), amorfinis(mutacija atrodo kaip visiškas genų funkcijos praradimas, pvz., mutacija baltas Drosofiloje), antimorfinis(pakinta mutanto požymis, pvz., kukurūzo grūdo spalva pasikeičia iš violetinės į rudą) ir neomorfinis.
Šiuolaikinėje mokomojoje literatūroje taip pat naudojama formalesnė klasifikacija, pagrįsta atskirų genų, chromosomų ir viso genomo struktūros pokyčių pobūdžiu. Šioje klasifikacijoje išskiriami šie mutacijų tipai:
- genominis;
- chromosominės;
- genetinė.
Mutacijų pasekmės ląstelėms ir organizmams
Mutacijos, kurios pažeidžia ląstelių veiklą daugialąsčiame organizme, dažnai sukelia ląstelių sunaikinimą (ypač užprogramuotą ląstelių mirtį – apoptozę). Jei vidiniai ir tarpląsteliniai apsauginiai mechanizmai neatpažįsta mutacijos ir ląstelė dalijasi, mutantinis genas bus perduotas visiems ląstelės palikuonims ir dažniausiai lemia tai, kad visos šios ląstelės pradeda veikti skirtingai.
Be to, skirtingų genų ir skirtingų vieno geno regionų mutacijų dažnis natūraliai skiriasi. Taip pat žinoma, kad aukštesni organizmai imuniteto mechanizmuose naudoja „tikslines“ (ty, vykstančias tam tikrose DNR dalyse) mutacijas. Jų pagalba sukuriami įvairūs limfocitų klonai, tarp kurių visada yra ląstelių, galinčių duoti imuninį atsaką į naują organizmui nežinomą ligą. Tinkamų limfocitų atranka yra teigiama, todėl susidaro imunologinė atmintis. (Jurijaus Čaikovskio darbuose taip pat kalbama apie kitų tipų nukreiptas mutacijas.)
