Skirtingai nei pacientai sergant kitomis lytinėmis chromosomų aneuploidijomis, mergaitės, turinčios Turnerio sindromą, dažnai nustatomos gimus arba prieš brendimą dėl skirtingų fenotipinių ypatybių. Turnerio sindromas yra daug retesnis nei kitos lytinių chromosomų aneuploidijos. Turnerio sindromo fenotipo dažnis yra maždaug 1 iš 4000 naujagimių mergaičių, nors kai kurie tyrimai rodo žymiai didesnį skaičių.
Dažniausias chromosomų konstitucija- 45,X (kartais neteisingai rašoma 45,X0), be antrosios lytinės chromosomos. Tačiau iki 50% atvejų yra kitų kariotipų. Maždaug ketvirtadalis Turnerio sindromo atvejų yra mozaikiniai kariotipai, kurių tik dalyje ląstelių yra 45,X. Dažniausiai pasitaikantys kariotipai ir jų apytikslis santykinis dažnis yra šie:
1) 45, X: 50 %
2) 46,X,i(Xq): 15 %
3) mozaikos 45,X/46,XX: 15 %
4) Mozaikos 45,X/46,X,i (Xq): apie 5 %
5) 45,X, kita anomalija X: apie 5 %
6) Kitos mozaikos 45,X/?: apie 5 proc.
Junginys chromosomos kliniškai reikšmingas. Pavyzdžiui, pacientai, turintys i (Xq), yra panašūs į moteris, turinčias klasikinį 45, X, pacientės su Xp delecija yra žemo ūgio ir įgimtų apsigimimų, o pacientams, kuriems yra Xq delecija, dažnai būna tik lytinių liaukų disfunkcija.
Tipiškos anomalijos Turnerio sindromas Tai yra žemas ūgis, lytinių liaukų disgenezė (dėl apsigimimo kiaušidės dažniausiai būna dryžuotos), būdingas neįprastas veidas, sulenktas kaklas, mažas plaukuotumas pakaušyje, plati krūtinė su plačiai išsidėsčiusiais speneliais ir dažnas dažnis. inkstų ir širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų.
Gimimo metu kūdikiai su šiuo sindromu dažnai turi svarbią diagnostinę ypatybę - pėdų ir rankų užpakalinės dalies patinimą.
Daug pacientai Jei nustatoma aortos koarktacija, moterims, turinčioms Turnerio sindromą, padidėja širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizika. Limfoedema gali pasireikšti prenataliniu laikotarpiu, sukeldama cistinę vaisiaus higromą (nustatoma ultragarsu), sukelianti gimdos kaklelio raukšles, matomas po gimdymo.
Turnerio sindromas turėtų būti įtariama bet kuriai naujagimei, kuriai yra plaštakų ir pėdų edema, kairiosios širdies hipoplazija arba aortos koarktacija. Šios diagnozės galimybė turėtų būti apsvarstyta ir paauglystėje merginoms, sergančioms pirmine ar antrine amenorėja, ypač jei jos yra mažo ūgio. Augimo hormono terapija yra skirta visoms merginoms, turinčioms Turnerio sindromą ir leidžia jums padidinti 6–12 cm ūgį.
Paprastai manoma, kad intelektas moterų, sergančių Turnerio sindromu bus normalus, nors maždaug 10% pacientų turi reikšmingą vystymosi vėlavimą, kuriam reikia specialaus išsilavinimo. Tačiau net ir tiems, kurių intelektas normalus, dažnai trūksta erdvinio suvokimo, motorinių ir smulkiosios motorikos įgūdžių.
Dėl to neverbalinis vertinimas IQžymiai mažesnis nei žodinis, o daugumai pacientų reikalinga pedagoginė pagalba, ypač matematikos srityje. Moterims, turinčioms Turnerio sindromą, gresia didelė prastos socialinės adaptacijos rizika. 45,X mergaičių, turinčių motinos ir tėvo X chromosomos protėvių, palyginimas parodė žymiai blogesnius socialinius įgūdžius su motinos X chromosoma. Kadangi tėvų kilmės poveikis gali būti paaiškintas įspaudimu, ši galimybė tiriama X-susietiems genams, turintiems įtakos fenotipui.
Aukštas dažnis kariotipas 45,X jau minėta savaiminiuose abortuose. Manoma, kad anomalija pasitaiko 1-2% visų pastojimų; Išgyvenamumas iki termino yra retas, ir daugiau nei 99% šių nėštumų baigiasi savaime. Vienintelė X chromosoma yra motinos maždaug 70% atvejų; kitaip tariant, chromosomų paklaida, dėl kurios prarandama lytinė chromosoma, dažniausiai atsiranda tėve.
Neįprastai aukšto dažnio pagrindas X arba Y chromosomos praradimas nežinomas. Be to, neaišku, kodėl 45,X kariotipas, taip dažnai mirtinas gimdoje, akivaizdžiai visiškai suderinamas su gyvenimu po gimimo. Prarasti genai, atsakingi už Turnerio sindromo fenotipą, turi būti tiek X, tiek Y chromosomose. Manoma, kad šie genai yra tarp genų, kurie vengia X inaktyvacijos, ypač esantys ant trumposios rankos, įskaitant pseudoautosominę sritį.
Kartais pacientams, sergantiems mažu augimas, lytinių liaukų disgenezė ir protinis atsilikimas atskleidžia mažas žiedines X chromosomas. Kadangi protinis atsilikimas nėra būdingas Turnerio sindromui, toks vėlavimas su kitomis anomalijomis pacientams, kurių kariotipas 46,X,r(X), yra susijęs su tuo, kad mažos apskritos X chromosomos praranda X inaktyvacijos centrą.
Nesugebėjimas išjungti žiedo X chromosoma sukelia pernelyg didelę genų, kurie paprastai yra inaktyvuojami, ekspresiją. Žiedinės X chromosomos aptikimas prenatalinėje diagnozėje gali sukelti didelį netikrumą, tokiu atveju reikia atlikti XIST geno ekspresijos tyrimą. Dideli žiedai, turintys X inaktyvacijos vietą ir ekspresuojantys XIST geną, lemia Turnerio sindromo fenotipo išsivystymą; su mažomis žiedo chromosomomis be XIST geno ekspresijos, galima daryti prielaidą, kad fenotipas yra sunkesnis.
Chromosomų ligos – tai didelė grupė įgimtų paveldimų ligų, kurias sukelia chromosomų skaičiaus ar struktūros anomalijos, tai yra mutacijos. Genominių ir chromosomų mutacijų sukeltos ligos vadinamos chromosomų ligos.
Patologiniai pokyčiai atsiranda tiek praradus genetinę medžiagą, tiek pridedant naujų chromosomų.
Ligos, kurias sukelia autosomų mutacijos(1 pav.):
Ryžiai. 1. Ligos, kurias sukelia autosomų mutacijos ()
5-osios chromosomos ištrynimas sukelia katės verksmo sindromą, naujagimiams pažeidžiama gerklų struktūra, miaukiamas balso tembras, demencija, psichomotorinis atsilikimas, tokie ligoniai retai sulaukia pilnametystės;
3-iosios chromosomos delecija, kaip taisyklė, sukelia abortą, gimus vaikai negali sėdėti ir valgyti kieto maisto;
21-osios chromosomos delecija sukelia lėtinę leukemiją, raudonųjų kraujo kūnelių trūkumą;
Trisomija 21-oje chromosomoje (Dauno liga) (2 pav.) - ligonių kariotipe ne dvi, o trys 21 chromosomos - tai dažniausia anomalija, gimstamumas 1:500, priklauso nuo gimimo amžiaus. motina ir smarkiai padidėja po 35 metų. Iki 40% vaikų, sergančių šia liga, gimsta vyresnio amžiaus motinoms.
Ryžiai. 2. Dauno sindromas ()
Tokie pacientai turi mongoloidinio tipo veidą, sutrumpėjusias galūnes ir protinį atsilikimą.
Trisomija 13-oje chromosomoje (Patau sindromas) – gana retas sindromas, pasireiškimo dažnis 1:14 500, sergantiesiems širdies ir inkstų anomalijomis, rimtais išvaizdos sutrikimais, gyvenimo trukmė ne ilgesnė kaip metai;
Trisomija 18-oje chromosomoje (Edwardso sindromas) – pacientams, turintiems daugybinių organų defektų, protinį atsilikimą, mirštamumą ankstyvame amžiuje.
8, 9, 14 ir 22 chromosomose yra trisomijos, jos visos yra mirtinos ankstyvoje stadijoje.
Yra vienas net autosomų tetrosomijos (įvairaus laipsnio protinis atsilikimas) ir pentosomijos (sunkus kūno ir protinių gebėjimų pažeidimas) aprašymas.
Ryžiai. 3. Ligos, susijusios su moterų lytinių chromosomų sutrikimais ()
Trisomija XXX (triplo-X sindromas) - pasireiškimo dažnis 1:700, neryškūs fizinio vystymosi nukrypimai, kiaušidžių funkcijos sutrikimas, priešlaikinė menopauzė. Pacientai, turintys tokią mutaciją, net nežino savo kariotipo;
Tetrosomija XXXX sukelia įvairaus laipsnio psichikos nepakankamumą;
Pentosomiją XXXXX lydi sunkus organų ir sąmonės pažeidimas;
Monosomija X0 (Turnerio sindromas) – vienintelė suderinama su gyvybe, sergamumas 1:4000, neišsivysčiusios kiaušidės ir gimda, fizinis ir protinis atsilikimas.
- Klinefelterio sindromas pasireiškia dviem formomis – X chromosomos polisomija ir Y chromosomos polisomija, XX Y kariotipu sergantys pacientai yra moteriški vyrai, išsivysčiusios krūtinės ląstos, moteriškas balsas, ilgos kojos, neišsivysčiusios sėklidės. Jie yra sterilūs, bet psichiškai visiškai normalūs;
Ryžiai. 4. Ligos, susijusios su vyrų lytinių chromosomų sutrikimais ()
X Y Y kariotipo pacientai yra normalūs aukšti vyrai, psichiškai ir psichiškai sveiki, tačiau linkę į agresiją, asocialūs.
Šios mutacijos nesukelia organizmo mirties, kitos, kaip taisyklė, sukelia mirtį net intrauterinio vystymosi stadijoje. Šių patologijų sukelti sutrikimai dažniausiai nesuderinami su lytiniu procesu, tokie ligoniai nesugyvena iki reprodukcinio amžiaus arba yra sterilūs. Todėl chromosominės ligos, skirtingai nei genų ligos, yra daug blogiau paveldimos, tačiau yra išimtis – Dauno sindromą turintys pacientai yra pajėgūs daugintis.
35-40 metų intensyviai tiriant žmogaus chromosomas ir chromosomų ligas, susiformavo chromosomų patologijos doktrina, kuri turi didelę reikšmę šiuolaikinėje medicinoje.
Bibliografija
- Belyajevas D.K. Bendroji biologija. Pagrindinis lygis. - 11 leidimas, stereotipinis. - M.: Švietimas, 2012 m.
- Pasechnik V.V., Kamensky A.A., Kriksunov E.A. Bendroji biologija, 10-11 kl. - M.: Bustard, 2005 m.
- Agafonova I.B., Zakharova E.T., Sivoglazovas V.I. Biologijos 10-11 kl. Bendroji biologija. Pagrindinis lygis. - 6 leidimas, pridėti. - Bustard, 2010 m.
- Bibliofond.ru ().
- Rh-conflict.narod.ru ().
- Vse-pro-geny.ru ().
Namų darbai
- Apibrėžkite chromosomų ligą.
- Kokios yra pagrindinės ligos, kurias sukelia autosomų mutacijos?
- Kas lemia tikimybę turėti vaiką su Dauno sindromu?
Chromosomų anomalijos, atsirandančios lytinėse ląstelėse apvaisinimo ir ankstyvosios embriogenezės metu,- svarbiausia intrauterinio vystymosi sutrikimų, negyvagimių, savaiminių persileidimų priežastis 8-11 nėštumo savaitę ar vėliau.
Mutacijos somatinėse ląstelėse- dažna piktybinių navikų priežastis.
Pagrindinės sąvokos
Normalus žmonėms 44 (22 poros) autosomos (ne lytinės chromosomos)ir dvi lytinės chromosomos(pora). Autosomos sunumeruotos nuo 1 iki 22, o lytinės chromosomos yra X, Y.
Normalus vyriškas kariotipas žymimas „46, XY“, o moteriškas- „46,XX“.
Chromosomų anomalijos skirstomos į:
- pagal paveiktų ląstelių tipą (somatinės ar gametos);
- pažeidžiant chromosomų struktūrą;
- chromosomų skaičiaus pokytis.
Nepriklausomai nuo anomalijos tipo, visi chromosomų sutrikimai pasireiškia panašiai: protinis atsilikimas, žemas ūgis, netaisyklinga ausų, nosies ir burnos, pirštų forma, įgimtos širdies ydos, papiliarinių linijų ir delno raukšlių anomalijos, daugybiniai pažeidimai. Būdingas didelis mirtingumas.
Priežastys, kodėl skirtingų chromosomų dalių pažeidimai pasireiškia panašiai, nežinomos.
Trisomija
Dažniausias chromosomų sutrikimas- tai trisomija (47 chromosomos), po to seka monosomija (45 chromosomos) ir triploidija (69 chromosomos). Visi šie sutrikimai yra susiję su chromosomų skaičiaus pokyčiais. Savaiminių abortų metu trisomija aptinkama visose chromosomose, bet dažniau 16-oje, tačiau nedaugelis vaikų gimsta su trisomija, ir paprastai tai yra 21, 18 ar 13 chromosomų trisomija.
Jei trisomija eina išilgai lytinės chromosomos (XXY, XYY, XXX), ji netrukdo gimdos vystymuisi. Kadangi vaikai, sergantys 18 ir 13 chromosomų trisomija, miršta kūdikystėje, atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, sergantiems suaugusiems žmonėms dažniausiai gali būti diagnozuota 21-osios chromosomos trisomija ir 47, XXY kariotipai; 47,XYY; 47, XXX.
Retai randamos kitos autosominės trisomijos, tačiau jos yra susijusios su mozaikiškumu.- kai organizmo ląstelių populiacijos yra genetiškai nevienalytės. Mechanizmai, atsakingi už chromosomų skaičiaus pasikeitimą, nebuvo nustatyti.
Pagrindinės patologijos, kurias sukelia trisomijos:
- pagal X, kariotipas 47, XXX- antrinė amenorėja, lengvas protinis atsilikimas, elgesio sutrikimai;
- pagal X, kariotipas 47, XXY- Klinefelterio sindromas (hipogonadizmas, nevaisingumas, ginekomastija, sėklidžių hipoplazija), esant mozaikiškumui, apraiškos sušvelnėja, o esant didesniam chromosomų skaičiui (48, XXXY; 49, XXXXY), simptomai yra ryškesni;
- pagal X, kariotipas 47, XYY- aukštas ūgis, sumažėjęs vaisingumas, elgesio sutrikimai;
- 8 d - skeleto, veido apsigimimai, vidutinis protinis atsilikimas;
- iki 13 -th -Patau sindromas (lūpos ir gomurio plyšys, akių apsigimimai, polidaktilija, vidaus organų apsigimimai);
- 18 dieną - Evardso sindromas (kaukolės, veido, smegenų apsigimimai, ausies kaušelių deformacija, sunkus protinis atsilikimas);
- 21 d - Dauno sindromas.
Kiti chromosomų sutrikimai
Iš aptiktų monosomijų dažniausiai stebimos lytinės chromosomos monosomijos (45 kariotipas, X0).
Retiems išgyvenamiems naujagimiams dėl chromosomų sutrikimo nevyksta normalus kiaušidžių, kiaušintakių, gimdos, makšties vystymasis, o brendimo metu trūksta antrinių lytinių požymių ir pirminių amenorėja.
Pacientams būdingas žemas ūgis, žemai gulinčios ausys, žema plaukų linija pakaušyje, odos raukšlės, viršutinio žandikaulio neišsivystymas, pirštų falangų sutrumpėjimas, įgimtos širdies ydos, sutrikusi inkstų raida.- visa tai vadinama Turnerio sindromu.
Triploidiją (69, XXY) lydi hidrocefalija, protinis atsilikimas, įgimtos širdies ydos, išorinių lytinių organų apsigimimai, sindaktilija. Mirtis įvyksta vaikystėje.
Struktūrinės chromosomų anomalijos vadinamos aberacijomis, dauguma jų atsiranda chromosomose, gautose iš tėvo. Jie gali būti genetiškai kompensuoti ir nesukelia neigiamo poveikio vaisiui, kitaip jie sukelia apsigimimus.
Struktūriniai pažeidimai apima chromosomų delecijas (dalines monosomijas) ir dubliavimus (dalines trisomijas), inversijas ir translokacijas.
Diagnozuojant chromosomų ligas, svarbu nustatyti procese dalyvaujančią chromosomą, ląstelių pažeidimo formą (visišką ar mozaikinę), mutacijos tipą, paveldimą ar atsitiktinį.
Chromosomų ligų patogenezė nebuvo ištirta ir nėra išgydoma.
Skaitiniai sutrikimai lytinių chromosomų sistemoje (monosomija ir trisomija) nesukelia tokių sunkių pasekmių kaip autosominės anomalijos. Ryškių fenotipo pokyčių yra nedaug arba jų visai nėra (pavyzdžiui, moterims, kurių kariotipas 47.XXX). Preliminariai diagnozuojant ligas, kurias sukelia lytinių chromosomų anomalijos, pirminė reikšmė yra anamnezė: uždelstas lytinis vystymasis, sutrikęs antrinių lytinių požymių formavimasis, nevaisingumas, savaiminiai persileidimai. Ekspresiniai citogenetinės analizės metodai (pavyzdžiui, lyties chromatino nustatymas iškrapštant žando gleivinę) ne visada duoda patikimų rezultatų. Todėl, jei įtariama lytinės chromosomos anomalija, reikia atlikti išsamų daugelio ląstelių citogenetinį tyrimą. Vienas iš pagrindinių tokio tyrimo tikslų yra pašalinti mozaikiškumą lytinių liaukų disgenezėje. Mozaikizmo sergančio paciento Y chromosomą turinčių ląstelių klonas rodo padidėjusią gonadoblastomos riziką. Tais atvejais, kai lytinių chromosomų anomalijos tikimybė yra didelė, bet limfocituose anomalija neaptinkama, reikia tirti kitų audinių ląsteles (dažniausiai odos fibroblastus).
1. Turnerio sindromas yra vienos iš X chromosomų anomalijos moterims klinikinis pasireiškimas. Turnerio sindromas 60% atvejų atsiranda dėl X chromosomos monosomijos (45,X kariotipas), 20% atvejų - mozaikizmas (pvz., 45,X / 46,XX) ir 20% atvejų - chromosomos aberacija. viena iš X chromosomų (pavyzdžiui, 46, X). Turnerio sindromo paplitimas dėl visiškos X chromosomos monosomijos (45,X) tarp gyvų gimusių vaikų yra 1:5000. (merginoms 1:2500). Vaisiai, kurių kariotipas yra 45,X, spontaniškai abortuojami 98% atvejų. Sindromui būdingi daugybiniai skeleto ir vidaus organų apsigimimai. Svarbiausi fenotipiniai požymiai: žemas ūgis ir disgenezė arba visiškas lytinių liaukų nebuvimas (vietoj kiaušidžių randamos nediferencijuotos jungiamojo audinio gijos, kuriose nėra lytinių ląstelių ir folikulų). Kiti požymiai: trumpas kaklas su pterigoidinėmis odos raukšlėmis, žema plaukų linija pakaušyje, statinės formos krūtinė, veido proporcijos, O formos rankų išlinkimas (alkūnių sąnarių deformacija), X formos kojų išlinkimas.
A. Citogenetiniai sindromo variantai. Pacientams, kurių kariotipas yra 45,X, dažniausiai trūksta tėvo X chromosomos; motinos amžius nėra rizikos veiksnys. 45,X kariotipas daugeliu atvejų atsiranda dėl lytinių chromosomų nesusijungimo 1-ame mejozės padalinyje (dėl to į zigotą patenka tik viena X chromosoma), rečiau dėl mitozės sutrikimų ankstyvose zigotos skilimo stadijose. Pacientams, sergantiems mozaikiškumu, yra ląstelių klonų, kuriuose yra dvi X chromosomos (45,X / 46,XX), X ir Y chromosomos (45,X / 46,XY) arba klonai su X chromosomų polisomija (pavyzdžiui, 45, X/). 47,XXX). Kartais stebimos translokacijos tarp X chromosomos ir autosomų. Translokacijos ir papildomų ląstelių linijų buvimas pacientams, sergantiems mozaikiškumu, daro didelę įtaką fenotipo susidarymui. Jei yra ląstelių, turinčių Y chromosomą, klonas, tai vienos ar abiejų pusių lytinių liaukų užuomazgose gali būti hormoniškai aktyvaus sėklidžių audinio; yra tarpinio tipo išoriniai lytiniai organai (nuo hipertrofuoto klitorio iki beveik normalaus varpos). Galimos X chromosomos aberacijos sergant Turnerio sindromu: ilgos rankos izochromosoma, retais atvejais trumpos rankos izochromosoma; galinis ilgosios rankos ištrynimas arba visos ilgosios peties ištrynimas (Xq -), galinis trumposios rankos ištrynimas arba visos trumposios peties ištrynimas (Xp -); galutinis X chromosomos persitvarkymas; žiedo X chromosoma. Jei nenormali X chromosoma yra inaktyvuota, aberacija gali visai nepasireikšti fenotipe arba pasirodyti nevisiškai. Pastaruoju atveju aberaciją iš dalies kompensuoja normali X chromosoma (geno dozės efektas). X chromosomos aberacijos dažnai derinamos su mozaicizmu, ty su 45,X ląstelių klonu [pavyzdžiui, 45,X/46X,i(Xp)]. Translokuojant tarp X chromosomos ir autosomos, kariotipas gali būti subalansuotas arba nesubalansuotas. Net jei translokacija subalansuota, padidėja apsigimimų ar protinio atsilikimo dažnis. Normali X chromosoma paprastai inaktyvuojama autosominės X translokacijos metu. Retais atvejais pacientams, sergantiems Turnerio sindromu (įskaitant pacientus, sergančius mozaikiškumu ir 45,X ląstelių klonu), Y chromosoma yra nenormali. Pasikartojanti rizika susilaukti vaiko su Turnerio sindromu yra maža, nebent vienas ar abu tėvai turi paveldėtą autosominę X translokaciją arba kai motina turi 45,X ląstelių kloną.
b. Būdingi Turnerio sindromo požymiai naujagimiams yra limfinė galūnių edema ir širdies ydos (pasireiškia maždaug 20 proc. pacientų). Defektai 75% atvejų yra tarpskilvelinės pertvaros defektai arba aortos koarktacija. Reikia įvertinti bet kurią merginą ar moterį, kuriai buvo sunkus augimas, net jei nėra kitų sindromo požymių. Kitos tyrimo indikacijos: uždelstas lytinis vystymasis, pavienės vėluojančios menarchės, dismenorėja, nevaisingumas, pasikartojantys savaiminiai persileidimai (3 ir daugiau), priešlaikinė menopauzė. Svarbią informaciją suteikia gonadotropinių hormonų kiekio nustatymas (ypač jaunesnio ir ikibrendimo amžiaus merginoms). Galutinė Turnerio sindromo diagnozė turėtų būti pagrįsta citogenetine analize. Turi būti peržiūrima bent 50 langelių.
V. Turnerio sindromu sergančių pacientų gydymas. Pirminė užduotis – detalus pacientų, ypač jaunų mergaičių, tyrimas. Tyrimo tikslas – nustatyti širdies ydas, aortos disekaciją, virškinamojo trakto ir inkstų anomalijas, klausos sutrikimus. Gali prireikti operacijos. Lėtinis limfocitinis tiroiditas, lėtinė uždegiminė žarnyno liga ir hipertenzija būdingi vyresnėms mergaitėms ir moterims; šios ligos reikalauja ilgalaikio konservatyvaus gydymo. Gydymas somatropinas(kartais kartu su anaboliniais steroidais) pagreitina augimą vaikystėje ir padidina suaugusių pacientų augimą. Gydymą somatropinu galima pradėti nuo 2 metų (tačiau tik tais atvejais, kai mergaitės ūgis nesiekia 5 procentilio). Pakaitinė terapija mažos dozės estrogenų jie paprastai prasideda po epifizių kaulėjimo (nuo 14 metų amžiaus). Jei pacientas rimtai jaučia brendimo pokyčių nebuvimą, estrogenai skiriami anksčiau. Net ir gydant hormonais antrinės seksualinės savybės dažnai nėra iki galo išvystytos. Turnerio sindromą turinčios moterys dažniausiai yra nevaisingos, tačiau retais atvejais įvyksta spontaniška ovuliacija ir gali pastoti. Kai kuriems pacientams atsiranda menstruacijos ir gonadotropinių hormonų lygis normalizuojasi, jei nėra pakaitinės hormonų terapijos. Pacientų palikuonių apsigimimų rizika padidėja. Turnerio sindromą turinčios moterys įspėjamos apie savaiminio aborto ir priešlaikinės menopauzės riziką, o įtarus nėštumą, siūloma prenatalinė diagnostika.
2. Trisomija X chromosomoje (47,XXX) atsiranda naujagimių mergaitėms, kurių dažnis yra 1:1000; retai diagnozuojama ankstyvoje vaikystėje; suaugusių pacientų paprastai turi normalų moterišką fenotipą.
A. Keletas perspektyvių tyrimų parodė, kad moterys, kurių kariotipas 47.XXX, dažniausiai turi: aukštą ūgį; protinis atsilikimas (dažniausiai lengvas); vėlyvas kalbos vystymasis; epilepsija; dismenorėja; nevaisingumas. Rizika susilaukti kūdikio su trisomija X padidėja vyresnio amžiaus motinoms. Vaisingoms moterims, kurių kariotipas 47.XXX, rizika susilaukti tokio paties kariotipo vaiko yra maža. Atrodo, kad yra apsauginis mechanizmas, kuris neleidžia susidaryti ar išgyventi aneuploidinėms gametoms arba zigotoms.
b. Su X chromosomos polisomija su daugiau nei trys X chromosomos (pvz., 48,XXXX, 49,XXXXX) yra didelė tikimybė susirgti dideliu protinį atsilikimą, veido proporcijas, skeleto ar vidinius apsigimimus. Tokio pobūdžio sindromai yra reti ir dažniausiai atsitiktiniai.
3. Klinefelterio sindromas yra klinikinis X chromosomos polisomijos pasireiškimas vyrams (paplitimas apie 1:500). Labiausiai paplitęs kariotipas 47,XXY(klasikinis sindromo variantas), tačiau pasitaiko ir retesnių kariotipų: 48,XXXY; 49.XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Bent dviejų X chromosomų ir vienos Y chromosomos buvimas kariotipe yra dažniausia priežastis. pirminis hipogonadizmas vyrams.
A. Maždaug 10% pacientų, sergančių Klinefelterio sindromu, turi mozaicizmas 46,XY/47,XXY. Kadangi formuojant fenotipą dalyvauja ląstelių klonas su normaliu kariotipu, pacientai, turintys 46,XY/47,XXY mozaika, gali turėti normaliai išsivysčiusias lytines liaukas ir būti vaisingi. Papildoma X chromosoma 60% atvejų yra paveldima iš motinos, ypač vėlyvojo nėštumo metu. Rizika paveldėti tėvo X chromosomą nepriklauso nuo tėvo amžiaus.
b. Klinefelterio sindromui būdinga fenotipinis polimorfizmas. Dažniausi požymiai yra: aukštas ūgis, neproporcingai ilgos kojos, eunuchoidinis sudėjimas, mažos sėklidės (ilgoji ašis< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .
V. Klinefelterio sindromo nevaisingumo gydymo metodai dar nėra sukurti. Testosterono pakaitinė terapija paprastai pradedama 11-14 metų amžiaus; esant androgenų trūkumui, jis žymiai pagreitina antrinių lytinių požymių formavimąsi. Suaugusių pacientų lytinis potraukis didėja gydymo testosteronu metu. Ginekomastija gali prireikti operacijos. Psichoterapija prisideda prie Klinefelterio sindromu sergančių ir kitų lytinių chromosomų anomalijų turinčių pacientų socialinės adaptacijos.
4. Kariotipas 47,XYY. Šis aneuploidijos variantas yra mažiausiai ištirtas, patraukia gydytojų dėmesį ir sužadina plačiosios visuomenės susidomėjimą.
A.Ši chromosomų anomalija vyrams pasireiškia 1:800 dažniu ir retai pasireiškia vaikystėje. Suaugę 47,XYY kariotipo nešiotojai daugeliu atvejų turi normalų vyrišką fenotipą. Papildoma (tėvo) Y-chromosoma dažniausiai atsiranda dėl chromatidų neatsiskyrimo 2-ajame mejozės padalinyje. Tėvo amžius nėra rizikos veiksnys.
b. 47,XYY kariotipo nešiotojai pasižymi dideliu augimu; brendimo augimo pagreitis įvyksta anksčiau ir trunka ilgiau nei įprastai. Dažnai būna nedidelių apsigimimų; 47,XYY kariotipo ryšys su pagrindiniais apsigimimais nebuvo įrodytas. Kartais pastebimi EKG pokyčiai, mazginiai ar abscesiniai spuogai, venų varikozė, tačiau padidėjusi šių sutrikimų rizika asmenims, kurių kariotipas 47,XYY, nepatvirtinta. Psichinis vystymasis yra normos ribose, tačiau kalbos vystymasis vėluoja. Dažnai paaugliai ir vyrai, kurių kariotipas yra 47,XYY, yra labai agresyvūs, linkę į nusikalstamas veikas ir prastai prisitaiko prie gyvenimo visuomenėje. Daugumoje lytinių liaukų vystymasis ir funkcija yra normalūs, tačiau yra žinomi sėklidžių nepakankamo išsivystymo, nevaisingumo ar sumažėjusio vaisingumo atvejai.
V. Gydymas nereikalingas. Jei 47,XYY kariotipas aptinkamas prenatalinio tyrimo metu arba vaikui iki brendimo, tėvai turėtų būti teisingai ir išsamiai konsultuojami. Suaugusiam vyrui, kuriam pirmą kartą nustatytas 47,XYY kariotipas, reikalinga psichologinė pagalba; gali prireikti genetinės konsultacijos. Susituokusioms poroms, kuriose vyro kariotipas yra 47,XYY, rekomenduojama atlikti prenatalinę diagnozę, nors tokių šeimų vaikai dažniausiai turi normalų kariotipą.
Chromosominės ligos yra didelė įgimtų paveldimų ligų grupė. Jie užima vieną iš pirmaujančių vietų žmogaus paveldimos patologijos struktūroje. Remiantis citogenetiniais tyrimais tarp naujagimių, chromosomų patologijos dažnis yra 0,6-1,0 proc. Didžiausias chromosomų patologijos dažnis (iki 70%) užfiksuotas ankstyvųjų savaiminių abortų medžiagoje.
Todėl dauguma žmonių chromosomų anomalijų yra nesuderinami net su ankstyvomis embriogenezės stadijomis. Tokie embrionai pašalinami implantacijos metu (7-14 vystymosi dienų), o tai kliniškai pasireiškia menstruacinio ciklo vėlavimu arba praradimu. Kai kurie embrionai miršta netrukus po implantacijos (ankstyvas persileidimas). Palyginti nedaug skaitinių chromosomų anomalijų variantų yra suderinami su postnataliniu vystymusi ir sukelia chromosomų ligas (Kuleshov N.P., 1979).
Chromosomų ligos atsiranda dėl genomo pažeidimo, kuris atsiranda lytinių ląstelių brendimo metu, apvaisinimo metu arba ankstyvose zigotos skilimo stadijose. Visas chromosomų ligas galima suskirstyti į tris dideles grupes: 1) susijusias su sutrikusia ploidija; 2) sukeltas chromosomų skaičiaus pažeidimo; 3) susiję su chromosomų struktūros pokyčiais.
Chromosomų anomalijos, susijusios su ploidiniais sutrikimais, yra triploidija ir tetraploidija, kurios dažniausiai atsiranda savaiminių abortų medžiagoje. Pastebėti tik pavieniai atvejai, kai gimė triploidiniai vaikai su sunkiais apsigimimais, kurie nesuderinami su įprasta gyvenimo veikla. Triploidija gali atsirasti tiek dėl digenijos (diploidinio kiaušinėlio apvaisinimo haploidiniu spermatozoidu), tiek dėl diandrija (atvirkštinė versija) ir dispermijos (haploidinio kiaušinėlio apvaisinimo dviem spermatozoidais).
Chromosomų ligos, susijusios su atskirų chromosomų skaičiaus pažeidimu rinkinyje, vaizduojamos arba visa monosomija (viena iš dviejų homologinių chromosomų normoje) arba visa trisomija (trys homologai). Visa monosomija gyviems naujagimiams atsiranda tik X chromosomoje (Šereševskio-Turnerio sindromas), nes dauguma monosomijų likusiose rinkinio chromosomose (Y chromosomos ir autosomos) miršta labai ankstyvose intrauterinio vystymosi stadijose ir yra gana retos net medžiagoje. spontaniškai persileidusių embrionų ir vaisių.
Tačiau reikia pažymėti, kad monosomija X gana dažnai (apie 20%) aptinkama savaiminių abortų metu, o tai rodo aukštą prenatalinį mirtingumą, kuris viršija 99%. Vienu atveju embrionų, sergančių X monosomija, mirties priežastis, o kitu atveju – mergaičių, sergančių Shereshevsky-Turner sindromu, gimimo gyvai priežastis nežinoma. Yra keletas hipotezių, paaiškinančių šį faktą, viena iš jų sieja padidėjusį X-monosomų embrionų mirtį su didesne recesyvinių mirtinų genų pasireiškimo tikimybe vienoje X chromosomoje.
Ištisos trisomijos gyvų gimimų metu atsiranda X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 ir 22 chromosomose. Didžiausias chromosomų sutrikimų dažnis - iki 70% stebimas ankstyvų abortų metu. Trisomija 1, 5, 6, 11 ir 19 chromosomose yra reta net abortuojančioje medžiagoje, o tai rodo didelę šių chromosomų morfogenetinę reikšmę. Dažniau atsiranda ištisos mono- ir trisomijos daugelyje rinkinio chromosomų mozaikinėje būsenoje tiek spontaniškų persileidimų, tiek vaikų, sergančių CMHD (daugybiniais įgimtais apsigimimais), atveju.
Chromosomų ligos, susijusios su chromosomų struktūros pažeidimu, yra didelė dalinės mono- arba trisomijos sindromų grupė. Paprastai jie atsiranda dėl struktūrinių chromosomų pertvarkymų, esančių tėvų lytinėse ląstelėse, kurie dėl rekombinacijos procesų sutrikimo mejozėje lemia chromosomų fragmentų, dalyvaujančių pertvarkyme, praradimą arba perteklių. Dalinės mono- arba trisomijos žinomos beveik visoms chromosomoms, tačiau tik kelios iš jų sudaro aiškiai diagnozuotus klinikinius sindromus.
Šių sindromų fenotipinės apraiškos yra polimorfiškesnės nei visų mono- ir trisomijos sindromų. Taip yra iš dalies dėl to, kad kiekvienu konkrečiu atveju chromosomų fragmentų dydis ir atitinkamai jų genų sudėtis gali skirtis, taip pat dėl to, kad esant chromosomų translokacijai vienam iš tėvų, dalinė trisomija viena vaiko chromosoma gali būti derinama su kitos daline monosomija.
Sindromų, susijusių su skaitmeninėmis chromosomų anomalijomis, klinikinės ir citogenetinės charakteristikos.
1. Patau sindromas (trisomija 13 chromosomoje). Pirmą kartą aprašytas 1960 m. Citogenetiniai variantai gali būti įvairūs: visa trisomija 13 (chromosomų nesusijungimas mejozės metu, 80% atvejų motinoje), translokacijos variantas (Robertsono translokacijos D / 13 ir G / 13), mozaikos formos, papildoma žiedinė chromosoma 13, izochromosomos.
Pacientai turi sunkių struktūros anomalijų: minkštojo ir kietojo gomurio skilimą, lūpų plyšimą, neišsivysčiusias ar nebuvusias akis, netinkamai išsivysčiusias ausis, deformuotus rankų ir pėdų kaulus, daugybę vidaus organų sutrikimų, pavyzdžiui, įgimtus. širdies ydos (pertvarų ir didelių kraujagyslių defektai). Gilus idiotizmas. Vaikų gyvenimo trukmė nesiekia metų, dažniau 2-3 mėnesiai. Gyventojų dažnis yra 1 iš 7800.
2. Edvardso sindromas (18 chromosomos trisomija). Aprašyta 1960 m. Citogenetiškai daugeliu atvejų tai yra visa trisomija 18 (vieno iš tėvų gametinė mutacija, dažniau iš motinos pusės). Be to, pasitaiko ir mozaikinių formų, o translokacijos stebimos labai retai. Kritinis segmentas, atsakingas už pagrindinių sindromo požymių formavimąsi, yra 18q11 segmentas. Klinikinių skirtumų tarp citogenetinių formų nenustatyta. Pacientai turi siaurą kaktą ir plačiai išsikišusią pakaušį, labai žemas deformuotas ausis, neišsivysčiusį apatinį žandikaulį, plačius ir trumpus pirštus. Nuo
vidiniai apsigimimai turėtų būti pažymėti kombinuotus širdies ir kraujagyslių sistemos apsigimimus, nepilną žarnyno sukimąsi, inkstų apsigimimus ir kt. Vaikai su Edvardso sindromu turi mažą gimimo svorį. Atsiranda psichomotorinio vystymosi vėlavimas, idiotizmas ir bejėgiškumas. Gyvenimo trukmė iki metų - 2-3 mėnesiai. Gyventojų dažnis yra 1 iš 6500.
Dauno sindromas (21 chromosomos trisomija). Pirmą kartą 1866 m. aprašė anglų gydytojas Daunas. Populiacijos dažnis yra 1 atvejis 600-700 naujagimių. Vaikų su šiuo sindromu gimimo dažnis priklauso nuo motinos amžiaus ir smarkiai padidėja po 35 metų. Citogenetiniai variantai yra labai įvairūs, tačiau apie Fig. 15. S. Downa (6) viršuje (8) apačioje
95% atvejų yra paprasta 21 chromosomos trisomija, atsirandanti dėl chromosomų nesusijungimo tėvų mejozės metu. Polimorfinių molekulinių genetinių žymenų buvimas leidžia nustatyti konkrečią tėvą ir mejozės stadiją, kurioje įvyko neatitikimas. Nepaisant intensyvaus sindromo tyrimo, chromosomų nesusijungimo priežastys vis dar nėra aiškios. Etiologiškai svarbūs veiksniai yra per didelis kiaušialąstės vidinis ir ekstrafolikulinis nokinimas, chiasmų skaičiaus sumažėjimas arba nebuvimas pirmojo mejozės dalijimosi metu. Buvo pastebėtos mozaikinės sindromo formos (2 proc.), Robertsono translokacijos variantai (4 proc.). Apie 50% translokacijos formų yra paveldimos iš tėvų ir 50% yra mutacijos. de novo. Kritinis segmentas, atsakingas už pagrindinių sindromo požymių formavimąsi, yra 21q22 sritis.
Pacientai turi sutrumpėjusias galūnes, mažą kaukolę, plokščią ir platų nosies tiltelį, siaurus delno plyšius su įstrižu pjūviu, išsikišusią viršutinio voko raukšlę - epikantą, odos perteklių ant kaklo, trumpas galūnes, skersinę keturių pirštų delno raukšlę. (beždžionės vaga). Iš vidaus organų defektų dažnai pastebimi įgimti širdies ir virškinimo trakto apsigimimai, lemiantys pacientų gyvenimo trukmę. Būdingas vidutinio sunkumo protinis atsilikimas. Vaikai su Dauno sindromu dažnai yra meilūs ir meilūs, paklusnūs ir dėmesingi. Jų gyvybingumas sumažėja.
Sindromų, susijusių su lytinių chromosomų anomalijomis, klinikinės ir citogenetinės savybės.
1. Šereševskio-Turnerio sindromas (X-chromosomos monosomija). Tai vienintelė monosomijos forma žmonėms, kuri gali būti
randama gyvų gimimų. Be paprastos monosomijos X chromosomoje, kurios yra 50%, yra mozaikinių formų, ilgosios ir trumposios X chromosomos rankos, izo-X chromosomų, taip pat žiedo X chromosomų delecijos. Įdomu pastebėti, kad 45,X/46,XY mozaikiškumas sudaro 2–5% visų šiuo sindromu sergančių pacientų ir pasižymi daugybe požymių: nuo tipinio Šereševskio-Turnerio sindromo iki normalaus vyriško fenotipo.
Gyventojų dažnis yra 1 iš 3000 naujagimių. Pacientai turi mažą ūgį, statinės formos krūtinę, plačius pečius, siaurą dubenį, sutrumpėjusias apatines galūnes. Labai būdingas bruožas yra trumpas kaklas su odos raukšlėmis, besitęsiančiomis nuo pakaušio (sfinkso kaklo). Jie turi silpną plaukų augimą pakaušyje, odos hiperpigmentaciją, susilpnėjusį regėjimą ir klausą. Vidiniai akių kampai yra aukštesni už išorinius. Įgimtos širdies ir inkstų ydos yra dažnos. Pacientų kiaušidės yra nepakankamai išvystytos. Nevaisingas. Intelektinis vystymasis yra normos ribose. Yra tam tikras emocijų infantilumas, nuotaikos nestabilumas. Pacientai yra gana gyvybingi.
2. Polisomijos X sindromas ( Trisomija X). 47,ХХХ, 48,ХХХХ ir 49,ХХХХХ formos atskleidžiamos citogenetiškai. Didėjant X chromosomų skaičiui, didėja nukrypimo nuo normos laipsnis. Moterims, sergančioms tetra- ir pentasomija X, aprašomi psichikos vystymosi nukrypimai, skeleto ir lytinių organų anomalijos. Moterys, kurių kariotipas yra 47,XXX pilnu arba mozaikiniu pavidalu, paprastai turi normalų fizinį ir protinį vystymąsi bei intelektą. - apatinėje normos ribose. Šios moterys turi nemažai neaiškių fizinio išsivystymo nukrypimų, kiaušidžių funkcijos sutrikimo, ankstyvos menopauzės, tačiau jos gali susilaukti palikuonių. Gyventojų dažnis yra 1 iš 1000 naujagimių.
3. Klinefelterio sindromas. Aprašyta 1942 m. Gyventojų dažnis yra 1 iš 1000 berniukų. Citogenetiniai sindromo variantai gali būti skirtingi: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Pažymimos ir pilnos, ir mozaikinės formos. Aukšto ūgio pacientai su neproporcingai ilgomis galūnėmis. Vaikystėje jie išsiskiria trapiu kūno sudėjimu, o po 40 metų yra nutukę. Jiems išsivysto asteninis arba eunuchoidinis kūno tipas: siauri pečiai, platus dubuo, moteriškas riebalų nusėdimas, silpnai išsivystęs.
raumeningumas, reti veido plaukai. Pacientų sėklidės neišsivysčiusios, spermatogenezės trūkumas, sumažėjęs lytinis potraukis, impotencija ir nevaisingumas. Paprastai išsivysto protinis atsilikimas. IQ žemiau 80.
4. Y chromosomos polisemijos sindromas (dviguba U arba „papildoma Y chromosoma“). Gyventojų dažnis yra 1 iš 1000 berniukų. Citogenetiškai pažymėtos pilnos ir mozaikinės formos. Dauguma fizinio ir psichinio išsivystymo asmenų nesiskiria nuo sveikų. Lytinės liaukos išsivysčiusios normaliai, augimas dažniausiai didelis, yra tam tikrų dantų ir skeleto sistemos anomalijų. Pastebimi psichopatiniai bruožai: emocijų nestabilumas, asocialus elgesys, polinkis į agresiją, homoseksualumas. Pacientai neturi didelio protinio atsilikimo, o kai kurių pacientų intelektas paprastai yra normalus. 50% atvejų jie gali susilaukti normalių palikuonių.
Sindromų, susijusių su struktūriniais chromosomų pertvarkymais, klinikinės ir genetinės savybės.
Sindromas „katės verksmas“ (monosomija 5p). Aprašyta 1963 m. Populiacijos dažnis yra 1 iš 50 000. Citogenetiniai variantai skiriasi nuo dalinės iki visiškos trumposios 5 chromosomos rankos delecijos. 5p15 segmentas turi didelę reikšmę pagrindinių sindromo požymių vystymuisi. Be paprasto ištrynimo, buvo pastebėtos apskritos 5 chromosomos, mozaikos formos, taip pat perkėlimai tarp trumposios 5 chromosomos rankos (prarandant kritinį segmentą) ir kitos autosomos.
Diagnostiniai ligos požymiai yra: mikrocefalija, neįprastas verksmas ar verksmas, primenantis katės miaukimą (ypač pirmomis savaitėmis po gimimo); anti-mongoloidinis akių pjūvis, žvairumas, mėnulio formos veidas, platus nosies tiltelis. Ausys yra žemai išdėstytos ir deformuotos. Yra skersinė delno raukšlė, plaštakų ir pirštų struktūros anomalijos. Protinis atsilikimas imbecilo stadijoje. Reikia pažymėti, kad tokie požymiai kaip mėnulio formos veidas ir katės verksmas su amžiumi išsilygina, o mikrocefalija ir žvairumas išryškėja aiškiau. Gyvenimo trukmė priklauso nuo įgimtų vidaus organų apsigimimų sunkumo. Dauguma pacientų miršta pirmaisiais gyvenimo metais.
Sindromų ir piktybinių navikų, susijusių su chromosomų mikrostruktūriniais anomalijomis, klinikinės ir citogenetinės charakteristikos.
Pastaruoju metu klinikiniai ir citogenetiniai tyrimai buvo pradėti remtis didelės skiriamosios gebos chromosomų analizės metodais, kurie leido patvirtinti prielaidą, kad egzistuoja mikrochromosominės mutacijos, kurių aptikimas yra ant šviesos mikroskopo galimybių ribos.
Taikant standartinius citogenetinius metodus, galima pasiekti chromosomų, turinčių ne daugiau kaip 400 segmentų, vizualinę skiriamąją gebą, o naudojant Younio 1976 metais pasiūlytus prometafazės analizės metodus galima gauti iki 550-850 segmentų turinčias chromosomas. Nedideli chromosomų struktūros sutrikimai taikant šiuos chromosomų analizės metodus gali būti nustatomi ne tik tarp pacientų, sergančių CMHD, bet ir kai kurių nežinomų mendelio sindromų, įvairių piktybinių navikų atveju. Dauguma sindromų, susijusių su chromosomų mikroanomalija, yra reti – 1 atvejis 50 000-100 000 naujagimių.
Retinoblastoma. Pacientai, sergantys retinoblastoma - piktybiniu tinklainės naviku, sudaro 0,6-0,8% visų vėžiu sergančių pacientų. Tai pirmasis navikas, kuriam nustatytas ryšys su chromosomų patologija. Citogenetiškai ši liga atskleidžia 13 chromosomos, 13q14 segmento mikrodeleciją. Be mikrodelecijų, yra mozaikinių formų ir translokacijos variantų. Aprašyti keli 13 chromosomos segmento perkėlimo į X chromosomą atvejai.
Nebuvo jokios koreliacijos tarp ištrinto fragmento dydžio ir fenotipinių apraiškų. Liga dažniausiai prasideda maždaug 1,5 metų amžiaus ir pirmieji požymiai yra vyzdžių švytėjimas, vangi vyzdžio reakcija į šviesą, o vėliau regėjimo susilpnėjimas iki aklumo. Retinoblastomos komplikacijos yra tinklainės atšoka, antrinė glaukoma. 1986 m. kritiniame segmente 13ql4 buvo aptiktas naviką slopinantis genas RBI, kuris buvo pirmasis žmonėms aptiktas anti-onkogenas.
Monogeninės ligos, pasireiškiančios chromosomų nestabilumu.
Iki šiol buvo nustatyti nauji genomo kintamumo tipai, kurių dažnis ir mechanizmai skiriasi nuo įprasto mutacijos proceso. Viena iš genomo nestabilumo ląstelių lygmeniu apraiškų yra chromosomų nestabilumas. Chromosomų nestabilumas vertinamas pagal spontaniškų ir (arba) sukeltų chromosomų aberacijų ir seserinių chromatidų mainų (SChO) dažnio padidėjimą. Pirmą kartą spontaniškų chromosomų aberacijų dažnis buvo parodytas 1964 m. pacientams, sergantiems Fanconi anemija, o padidėjęs CHO dažnis buvo nustatytas Bloomo sindromo atveju. 1.968 buvo nustatyta, kad kseroderma pigmentosa – fotodermatozė, kurios metu padidėja UV spinduliuotės sukeltų chromosomų aberacijų dažnis, yra susijusi su ląstelių gebėjimo atitaisyti (remontuoti) savo DNR nuo UV spinduliuotės sukeltų pažeidimų pažeidimu.
Šiuo metu žinoma apie pusantro tuzino monogeninių patologinių požymių, susijusių su padidėjusiu chromosomų trapumu. Sergant šiomis ligomis, specifinių chromosomų pažeidimo vietų nėra, tačiau bendras chromosomų aberacijų dažnis didėja. Šio reiškinio molekulinis mechanizmas dažniausiai siejamas su atskirų genų, koduojančių DNR atkūrimo fermentus, defektais. Todėl dauguma ligų, kurias lydi chromosomų nestabilumas, dar vadinamos DNR atkūrimo ligomis. Nepaisant to, kad šios ligos skiriasi klinikinėmis apraiškomis, visoms joms būdingas padidėjęs polinkis į piktybinius navikus, priešlaikinio senėjimo požymiai, neurologiniai sutrikimai, imunodeficito būsenos, įgimtos formavimosi ydos, odos apraiškos, dažnai stebimas protinis atsilikimas.
Be DNR atkūrimo genų mutacijų, chromosomų nestabilumą sukeliančios ligos gali būti pagrįstos kitų genų, užtikrinančių genomo stabilumą, defektais. Pastaruoju metu kaupiasi vis daugiau duomenų, kad be ligų, pasireiškiančių chromosomų struktūros nestabilumu, yra ir monogeninių defektų, lemiančių ligas, kurių chromosomų skaičius yra nestabilus. Retas patologines būkles galima išskirti kaip tokią nepriklausomą monogeninių ligų grupę, rodančią, kad embriogenezės metu somatinėse ląstelėse atsiranda neatsitiktinis, paveldimas chromosomų neatsiskyrimas.
Šių pacientų citogenetinis tyrimas nedidelėje ląstelių dalyje (dažniausiai 5-20 proc.) atskleidžia somatinį mozaikiškumą keliose rinkinio chromosomose iš karto arba viena susituokusi pora gali turėti kelis brolius, turinčius chromosomų mozaikiškumą. Daroma prielaida, kad tokie pacientai yra „mitoziniai mutantai“ recesyviniams genams, kurie kontroliuoja atskirus mitozės eigos etapus. Neabejotina, kad dauguma šių mutacijų yra mirtinos, o išgyvenusiems asmenims būdingos gana lengvos ląstelių dalijimosi patologijos formos. Nepaisant to, kad minėtas ligas sukelia atskirų genų defektai, citogenetinis tyrimas pacientams, kuriems įtariama ši patologija, padės gydytojui atlikti diferencinę šių būklių diagnozę.
Ligos su chromosomų struktūros nestabilumu:
Bloom sindromas. Aprašyta 1954 m. Pagrindiniai diagnostiniai požymiai: mažas gimimo svoris, augimo sulėtėjimas, siauras veidas su drugelio eritema, masyvi nosis, imunodeficito būsenos, polinkis į piktybinius navikus. Protinis atsilikimas pastebimas ne visais atvejais. Citogenetiškai jai būdingas seserinių chromatidinių mainų (SChO) skaičiaus padidėjimas ląstelėje iki 120–150, nors paprastai jų skaičius neviršija 6–8 mainų vienoje ląstelėje. Be to, chromatidų lūžiai aptinkami dideliu dažniu, taip pat dicentrikai, žiedai ir chromosomų fragmentai. Pacientai turi mutacijų DNR ligazės 1 geno, esančio 19-19q13.3 chromosomoje, tačiau Bloom sindromo genas yra susietas su 15q26.1 segmentu.
Fanconi anemija . Liga su autosominiu recesyviniu paveldėjimo būdu. Aprašyta 1927 m. Pagrindiniai diagnostikos požymiai: stipinkaulio ir nykščio hipoplazija, augimo ir vystymosi sulėtėjimas, odos hiperpigmentacija kirkšnies ir pažasties srityse. Be to, pastebima kaulų čiulpų hipoplazija, polinkis į leukemiją ir išorinių lytinių organų hipoplazija. Citogenetiškai jai būdingos daugybinės chromosomų aberacijos – chromosomų lūžiai ir chromatidų mainai. Tai genetiškai nevienalytė liga, t.y. kliniškai panašus fenotipas atsiranda dėl skirtingų genų mutacijų. Yra bent 7 šios ligos formos: A - genas lokalizuotas 16q24.3 segmente; B - geno lokalizacija nežinoma; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) – 9r13. Dažniausia forma yra A – apie 60 proc.
Wernerio sindromas (priešlaikinio senėjimo sindromas). Liga su autosominiu recesyviniu paveldėjimo būdu. Aprašyta 1904 m. Pagrindiniai diagnostiniai požymiai: priešlaikinis papilkėjimas ir nuplikimas, poodinio riebalinio ir raumenų audinio atrofija, katarakta, ankstyva aterosklerozė, endokrininė patologija (cukrinis diabetas). Būdingas nevaisingumas, aukštas balsas, polinkis į piktybinius navikus. Pacientai miršta sulaukę 30-40 metų. Citogenetiškai būdingi ląstelių klonai su skirtingomis chromosomų translokacijomis (mozaikizmas skirtingoms translokacijoms). Ligos genas yra 8p11-p12 segmente.
Trapus X sindromas.
Paprastai tam tikruose specifiniuose chromosomų segmentuose (vadinamosiose trapiose arba trapiose chromosomų vietose) dažniau atsirandantys chromosomų lūžiai ar chromatidų tarpai nėra susiję su jokiomis ligomis. Tačiau yra šios taisyklės išimtis. 1969 metais pacientams, sergantiems sindromu, lydimu protinio atsilikimo, buvo nustatytas specifinis citogenetinis žymeklis - ilgosios X chromosomos rankos distalinėje dalyje Xq27.3 segmente fiksuojamas chromatidų tarpas arba tarpas. atskirose ląstelėse.
Vėliau buvo įrodyta, kad pirmasis klinikinis šeimos, turinčios sindromą, kai protinis atsilikimas yra pagrindinis klinikinis požymis, aprašymas buvo aprašytas dar 1943 m. anglų gydytojai P. Martin ir Y. Bell. Martin-Bell sindromui arba trapiam X sindromui būdinga trapi (trapi) X chromosoma Xq27.3 segmente, kuri aptinkama specialiomis ląstelių auginimo sąlygomis terpėje, kurioje trūksta folio rūgšties.
Trapi vieta sergant šiuo sindromu buvo pavadinta FRAXA. Pagrindiniai diagnostiniai ligos požymiai: protinis atsilikimas, platus veidas su akromegalijos bruožais, didelės atsikišusios ausys, autizmas, hipermobilumas, prasta koncentracija, kalbos defektai, ryškesni vaikams. Taip pat yra jungiamojo audinio anomalijų su sąnario hipertenzija ir mitralinio vožtuvo defektu. Tik 60% vyrų, turinčių trapią X chromosomą, turi gana visą klinikinių požymių spektrą, 10% pacientų neturi veido anomalijų, 10% turi tik protinį atsilikimą be kitų požymių.
Trapus X sindromas yra įdomus dėl savo neįprasto paveldėjimo ir didelio populiacijos dažnio (1 iš 1500–3000). Neįprastas paveldėjimas yra tai, kad tik 80% vyrų, turinčių mutantinį geną, turi ligos požymių, o likę 20% yra tiek kliniškai, tiek citogenetiškai normalūs, nors perdavus mutaciją savo dukroms jie galėjo paveikti anūkus. Šie vyrai vadinami siųstuvais, t.y. neišreikšto mutantinio geno, kuris pasireiškia vėlesnėse kartose, perdavėjai.
Be to, yra dviejų tipų moterys - heterozigotinės mutantinio geno nešiotojos:
a) vyriškos lyties siųstuvų dukterys, neturinčios ligos simptomų ir kuriose neaptikta trapi X chromosoma;
b) normalių vyriškos lyties siųstuvų anūkės ir sergančių vyrų seserys, kurioms 35 % atvejų pasireiškia klinikiniai ligos požymiai.
Taigi, Martin-Bell sindromo genų mutacija egzistuoja dviem formomis, kurios skiriasi savo skvarbumu: pirmoji forma yra fenotipiškai nepasireiškusi premutacija, kuri pereinant per moterišką mejozę virsta pilna mutacija (antra forma). Nustatyta aiški protinio atsilikimo išsivystymo priklausomybė nuo individo padėties kilmės knygoje. Tuo pačiu metu gerai atsekamas laukimo reiškinys - sunkesnis ligos pasireiškimas vėlesnėse kartose.
Molekulinis mutacijos mechanizmas paaiškėjo 1991 m., kai buvo apibūdintas genas, atsakingas už šios ligos vystymąsi. Genas buvo pavadintas FMR1 (angliškai – Fragile site Mental Retardation 1 – trapi chromosomos sritis, susijusi su 1 tipo protinio atsilikimo išsivystymu). Nustatyta, kad Xq27.3 lokuse klinikinių apraiškų ir citogenetinio nestabilumo pagrindas yra daugkartinis paprasto trinukleotido pasikartojimo CGG FMR-1 geno pirmojo egzono padidėjimas.
Normaliems žmonėms šių pasikartojimų skaičius X chromosomoje svyruoja nuo 5 iki 52, o sergantiems žmonėms jų skaičius yra 200 ar daugiau. Toks staigus, spazminis pacientų CGG pasikartojimų skaičiaus pokyčio reiškinys buvo vadinamas trinukleotidų pasikartojimų skaičiaus padidėjimu: Įrodyta, kad CGG pasikartojimų išsiplėtimas labai priklauso nuo palikuonių lyties, jis pastebimai padidėja. kai mutacija perduodama iš motinos sūnui. Svarbu pažymėti, kad nukleotidų pasikartojimų išsiplėtimas yra postzigotinis įvykis ir vyksta labai ankstyvose embriogenezės stadijose.
