Matricea extracelulară (ECM) este o substanță multicomponentă în care sunt scufundate toate celulele corpului nostru. În ultimul deceniu, interesul pentru matricea extracelulară a crescut semnificativ. Acest lucru se datorează stabilirii rolului său în îmbătrânirea, diferențierea celulară, terapia cu succes a cancerului și tratamentul anumitor boli ereditare. Am pregătit o serie de articole în care vom vorbi despre organizarea matricei extracelulare, bolile asociate patologiilor acesteia, rolul ECM în îmbătrânire și abordări de corectare a modificărilor legate de vârstă.
În primul articol al seriei, vorbim despre componentele și funcțiile matricei extracelulare, înțelegem ce beneficii practice poate aduce studiul acesteia și, de asemenea, subliniem pe scurt cele mai importante descoperiri în acest domeniu făcute în ultimul an.
Figura 1. Organizarea ECM pe exemplul pielii. Fibroblastele creează ECM, metaloproteinazele o distrug. Celulele epidermei sunt asociate cu ECM prin intermediul integrinelor.
Componentele VKM
Există două subclase de proteine care conțin carbohidrați - proteoglicani și glicoproteine. Ambele subclase fac parte din VKM, dar există diferențe semnificative între ele.
Glicoproteinele includ proteine structurale atât de importante precum colagenul și elastina. Datorită celei mai comune proteine structurale din organism - colagen- VKM capătă putere, iar datorită elastina- flexibilitate si elasticitate.
Integrinele preiau semnale chimice și fizice din matricea extracelulară și le conduc în celulă. Semnalul de la integrine este transmis la nucleu prin proteinele citoscheletice și proteinele de semnalizare - acesta este modul în care ECM controlează expresia genelor și reglează proliferarea celulară. Prin medierea proteinelor citoscheletice, ECM controlează, de asemenea, forma și mișcările celulelor.
Acid hialuronic (HA) sintetizate de proteinele încorporate în membrană și apoi „strecurate” prin ea în spațiul intercelular. Din punct de vedere al compoziției, HA este similar cu partea carbohidrată a proteoglicanului și este un polimer al acidului D-glucuronic și al resturilor de D-N-acetilglucozamină. HA ajută integrinele să transporte semnale în celulă, reglează răspunsul celular la aceste semnale și, ca și fibronectina, permite celulelor să se atașeze la diferite suprafețe. Figurat vorbind, Codul civil îndeplinește sarcinile de „furnizor de internet” și „bilet de transport în comun”.
De ce este important să studiem matricea extracelulară?
Matricea extracelulară este prezentă în toate țesuturile corpului, astfel încât defecțiunile în funcționarea sa duc la dezvoltarea bolilor țesutului conjunctiv, îmbătrânirea prematură și moartea celulelor. Cel mai evident stimulent pentru studiul ECM este necesitatea de a trata bolile asociate cu tulburări ale structurii țesutului conjunctiv. Există multe astfel de boli, pot fi severe și pot înrăutăți semnificativ calitatea vieții pacienților. Aici sunt cateva exemple.
Mutații în gene, responsabile de sinteza proteinelor structurale ECM, duc la patologii congenitale. Deoarece țesutul conjunctiv este baza tuturor sistemelor corpului, orice organ poate suferi de tulburări genetice. Astfel de încălcări conduc la:
- la nivelul oaselor - la osteogeneza imperfectă,
- la nivelul pielii - la sindromul Ehlers-Danlos, în care pielea devine prea elastică,
- la nivelul țesutului muscular – până la distrofia musculară congenitală (CMD).
Dintre toate tipurile de tulburări genetice ECM, miodistrofia congenitală este cea mai bine studiată. Această boală se dezvoltă din cauza mai multor mutații care perturbă funcția musculară. Ca urmare a unei mutații a genei ITGA7, care codifică integrinele celulelor musculare, conexiunea celulelor cu ECM este întreruptă. Acest lucru este dezastruos pentru țesutul muscular: pierderea conexiunilor cu ECM declanșează apoptoza - moartea celulară programată.
Distrugerea prematură a ECM este o altă problemă serioasă. O matrice extracelulară sănătoasă este actualizată și restructurată în mod constant. Familia metaloproteinazelor, proteine care distrug ECM, este responsabilă pentru acest lucru.
Metaloproteinazele sunt enzime al căror centru catalitic include ioni metalici, în principal zinc. De aici și numele cu prefixul „metal-”. În plus față de situsul catalitic, care este responsabil pentru distrugerea ECM, metaloproteinazele au un prodomeniu reglator care protejează enzima de activarea prematură și fals pozitive.
Cum exact metaloproteinazele distrug colagenul și „desprind” celulele din fibrele matricei extracelulare este descris în articolul „ Cine taie pădurea de colagen» . Acum este important pentru noi să înțelegem că, dacă metaloproteinazele „scapă de sub control”, atunci încep să măture literalmente totul în calea lor. Distrugerea necontrolată a ECM duce la fibroză și poate provoca cancer - cum ar fi cancerul de prostată.
O altă patologie cauzată de tulburări în procesele de distrugere și formare a ECM este boala Crohn (inflamația cronică a intestinului). Pe măsură ce se dezvoltă, apar fistulizarea și fibrostenoza intestinală (Fig. 3).
Figura 3. Fistulizarea și fibrostenoza intestinului apar în boala Crohn. Datorită distrugerii excesive a ECM, se formează găuri în peretele intestinal, iar din cauza sintezei excesive de colagen, lumenul intestinal se îngustează.
Figura adaptată
Fistulizarea este formarea de găuri în peretele intestinal. Acest proces este asociat cu activitatea necontrolată a metaloproteinazelor care distrug colagenul mucoasei intestinale. Deoarece integritatea mucoasei este ruptă, celulele imune din vasele de sânge pătrund în peretele intestinal - așa se dezvoltă inflamația, iar după un timp apare o gaură în peretele intestinal.
Fibrostenoza este o îngustare a intestinului. Ca răspuns la deteriorare, fibroblastele produc intens colagen. Apoi activat lizil oxidaza- o enzimă extracelulară care conține cupru care catalizează formarea de legături încrucișate complexe în colagen și elastină. Lisiol oxidaza este necesară pentru formarea fibrelor mature de colagen, dar când este în exces, încep problemele. Această enzimă creează o rețea puternică de colagen care „sigilează” pereții intestinali deteriorați, dar din cauza rigidității excesive a „sigilurilor” de colagen, fibroza nu face decât să se intensifice. Rezultatul este inflamația și (uneori) obstrucția intestinală. Fistulizarea intensifică fibrostenoza: distrugerea necontrolată a colagenului stimulează sinteza acestuia la fel de necontrolată.
Excesul de sinteză a ECM spune adesea că o persoană are cancer și acest cancer are un prognostic prost. În plus, ECM în sine poate promova creșterea tumorii și răspândirea metastazelor - acest lucru a fost dovedit pentru tumorile cerebrale. Este deosebit de frustrant faptul că tratamentele existente - cum ar fi terapia cu radiații - sunt capabile să forțeze ECM să trimită un semnal către celule care poate duce la reapariția unei tumori cerebrale.
Compoziția ECM a creierului este unică: conține mult acid hialuronic și, în același timp, mult mai puțin colagen, fibronectină și alte componente caracteristice ECM ale tuturor celorlalte țesuturi. În ciuda importanței HA pentru funcționarea normală a țesuturilor, în unele cazuri ajută la transmiterea semnalelor către celulele tumorale care le fac mai agresive. Vom vorbi despre cum exact HA „teasers” celulele canceroase în secțiunea „ Ce am învățat despre matricea extracelulară în ultimul an?»
Radioterapia stimulează activitatea proteinelor membranare HAS2, care sunt responsabile pentru sinteza HA. Drept urmare, sintetizează mai mult acid hialuronic, iar cu cât mai mult HA, cu atât celulele tumorale devin mai agresive. Se pare că radioterapia poate stimula metastazele tumorale. Astfel, datorită particularităților ECM, radioterapia ajută doar temporar: tumora revine adesea, devenind și mai periculoasă. Acesta este, parțial, motivul pentru care unele tipuri de tumori cerebrale sunt atât de dificil de tratat.
Problemele ECM sunt o cauză importantă a îmbătrânirii
Primele semne de îmbătrânire care atrag imediat atenția sunt slăbiciunea, oasele fragile, apariția ridurilor și a petelor de vârstă. Multe dintre aceste probleme sunt asociate cu modificări ireversibile ale matricei extracelulare.
Unul dintre motive îmbătrânirea pielii- perturbarea fibroblastelor (celule care sintetizează componente ale matricei extracelulare). În același timp, bunăstarea fibroblastelor depinde de starea matricei extracelulare - se obține un cerc vicios.
Figura 4. Fotomicrografia filamentelor de colagen din piele. A - Colagen „întreg” în pielea tânără. b - Colagen fragmentat în pielea îmbătrânită. Săgețile indică firele vechi de colagen „rupte” în bucăți.
Pentru ca fibroblastele să se simtă bine, trebuie să se agațe de firele de colagen intacte. Dar, în timp, aceste fire se fragmentează, iar fibroblastele nu au de ce să se atașeze pentru a crea un nou colagen întreg (Fig. 4). Dacă am învățat să spargem acest cerc vicios, atunci s-ar putea să nu mai avem nevoie de serviciile anti-îmbătrânire ale cosmetologilor și chirurgilor plastici.
Îmbătrânirea osoasă cel mai adesea asociat cu perturbarea osteoblastelor. Aceste celule creează ECM osoase prin sintetizarea colagenului și a glicoproteinelor specifice care sunt implicate în prima etapă a mineralizării colagenului. În a doua etapă, colagenul este transformat într-o matrice extracelulară puternică - baza osului.
De-a lungul anilor, osteoblastele vechi mor, iar cele noi se împart din ce în ce mai rău. Devine din ce în ce mai dificil pentru celulele de îmbătrânire supraviețuitoare să facă față creării matricei extracelulare. Din această cauză, oasele la persoanele în vârstă devin foarte fragile și nu se vindecă bine după fracturi.
Dacă am putea forța osteoblastele să se dividă, sau cel puțin să ne dăm seama cum să le ajutăm să mineralizeze țesutul conjunctiv mai eficient, persoanele în vârstă s-ar putea recupera mai repede după fracturi. O astfel de muncă este deja în curs de desfășurare!
Într-unul dintre aceste studii, cercetătorii au luat un gel de colagen, i-au adăugat două proteine non-colagen responsabile de mineralizarea colagenului (osteocalcină și osteopontină) și au creat o matrice extracelulară artificială pe baza acestora. Cercetătorii au „oferit” această ECM artificială osteoblastelor derivate din celulele stem din măduva osoasă. Ca urmare, diviziunea osteoblastelor a devenit mai activă, iar aceste osteoblaste au început să producă mai multe componente ale matricei extracelulare - totuși, până acum doar în condiții de laborator. Va fi nevoie de mult mai multe cercetări înainte ca un ECM artificial să poată fi introdus în cabinetul traumatologului și să ajute la reconstrucția oaselor pacienților reali.
Ce am învățat despre matricea extracelulară în ultimul an?
Sute de grupuri de cercetare din întreaga lume lucrează la studiul ECM și în fiecare zi apar multe publicații pe această temă. Să aruncăm o privire la câteva lucrări recente pentru a ne face o idee despre domeniile cheie ale cercetării actuale. Iată ce am învățat despre componentele VCM în 2018.
Metaloproteinaze
Când metaloproteinazele descompun prematur elastina și colagenul plămânilor, apare o boală a țesutului conjunctiv al plămânilor, emfizemul. Oamenii de știință au căutat de multă vreme să știe care componentă genetică este responsabilă pentru activitatea excesivă a metaloproteinazelor în această boală.
Cercetătorii de la Societatea Germană Max Planck au legat activitatea excesivă a metaloproteinazelor din plămâni cu o scădere a activității genei. Myh10. Dacă această genă a fost „dezactivată” în plămânii de șoarece, matricea lor extracelulară a fost formată incorect, septurile interalveolare au fost distruse, odată cu mărirea alveolelor, suprafața lor totală a fost redusă, ceea ce înseamnă că schimbul de gaze ar fi trebuit să aibă de suferit. Adică evenimente dezvoltate după un scenariu tipic emfizemului pulmonar uman. În plus, autorii lucrării au relevat o scădere a expresiei genei MYH10în plămânii persoanelor cu emfizem.
Este posibil ca în viitor să învățăm să controlăm procesele care au loc în matrice folosind editarea genomului și terapia genică.
Glicoproteine și metaloproteinaze
Un exemplu izbitor al insidiozității metaloproteinazelor este formarea anevrismelor. Astfel, în cazul anevrismului aortei abdominale, metaloproteinazele matriceale distrug componentele din care este construită ECM-ul acestui vas mare. Curând această zonă devine inflamată din cauza activității celulelor imune - macrofage. Mecanismele care provoacă distrugerea metaloproteinazei aortei au rămas de mult timp necunoscute.
Cercetătorii americani au reușit să afle că macrofagele sintetizează netrin-1 este o proteină care activează celulele musculare netede vasculare. Sub influența netrinei-1, celulele musculare netede activează metaloproteinaze libere care distrug țesutul conjunctiv al vasului.
Poate că într-o zi vom învăța cum să folosim celulele imune pentru a dirija distrugerea matricei extracelulare.
Integrine și fibronectine
Cercetătorii din Africa de Sud au descoperit că sinteza și degradarea fibronectinei este afectată de proteina de șoc termic intracelular Hsp90. Această proteină acționează asupra fibronectinei prin intermediul receptorului LRP1. Dacă acest receptor este blocat, cantitatea de fibronectină care se acumulează în matricea extracelulară scade. Și acest lucru este foarte bun - din cauza acumulării excesive de fibronectină, se dezvoltă multe patologii ECM.
Este posibil ca dacă găsim receptori similari în celulele diferitelor țesuturi și învățăm cum să acționăm asupra lor, vom putea preveni bolile asociate cu acumularea de ECM - de exemplu, fibroza pulmonară.
Acid hialuronic
Ca o componentă a matricei extracelulare, acidul hialuronic este implicat în transmiterea semnalului de la ECM la celulă și poate chiar transforma o celulă sănătoasă într-una malignă. Acidul hialuronic acționează asupra celulelor prin receptorul CD44.
S-a putut afla că intensitatea semnalului care declanșează procesul malign în celulă și determină cât de periculoasă va fi celula canceroasă rezultată depinde de concentrația de acid hialuronic și de greutatea moleculară a acestuia.
Acidul hialuronic controlează celulele canceroase prin legarea la proteina transmembranară CD44 integrina. Activarea receptorului CD44 suprimă apoptoza, datorită căreia celula devine „nemuritoare”, adică canceroasă. Cu cât mai mult acid hialuronic, cu atât mai mulți receptori CD44 sunt activați și, în consecință, cu atât celulele canceroase vor fi mai periculoase și mai agresive.
Dacă învăţăm să ne descurcăm hialuronidaze- enzime care sunt responsabile de modificarea si degradarea acidului hialuronic - vom putea preveni dezvoltarea cancerului si aparitia metastazelor.
Cum se creează un VKM
Când îmbunătățim tehnologia pentru crearea ECM artificială, vom putea produce țesuturi cu drepturi depline și le vom folosi în medicina regenerativă. Lucrările în această direcție se desfășoară de mult timp, iar anul trecut am reușit să facem câțiva pași importanți către tehnologia ECM artificială.
Cercetătorii au învățat deja cum să creeze modele 3D funcționale ale ECM (Fig. 5). Spre deosebire de modelele tradiționale 2D, care, de fapt, erau o cultură de celule într-o cutie Petri, modelele 3D vă permit să creați un „model” volumetric de lucru al țesutului de care avem nevoie.
Figura 5a. Avantajele unui model 3D „volumeric” de țesut conjunctiv față de un model 2D „plat” standard. Model 2D. Celulele crescute pe un substrat de plastic bidimensional se comportă nefiresc: cresc într-un singur strat, ceea ce perturbă interacțiunea intercelulară.
Figura adaptată
Figura 5b. Avantajele unui model 3D „volumeric” de țesut conjunctiv față de un model 2D „plat” standard. Model 3D. „Aspectul viu” se comportă aproape la fel ca un țesut funcțional: celulele cresc și se aranjează așa cum „doresc”, astfel încât își păstrează capacitatea de interacțiune intercelulară cu drepturi depline.
Figura adaptată
Modelele 3D pot fi modificate și modificate. Au fost deja create primele hidrogeluri - polimeri sintetici biocompatibili capabili să rețină apa. Odată cu apariția hidrogelurilor, a existat și o posibilitate teoretică de a imprima organe interne.
Înainte ca primele organe 3D imprimate în laborator să ajungă la spital, oamenii de știință au încă multe probleme de rezolvat. De exemplu, cercetătorii încă nu au descoperit cum să „aducă” vasele de sânge în organele artificiale. Înțelegerea biologiei ECM poate ajuta și în acest sens - la urma urmei, știm deja că matricea extracelulară controlează, printre altele, creșterea vaselor de sânge.
Concluzie
Matricea extracelulară este un subiect uriaș care este foarte greu de acoperit într-un articol. Un lucru este clar: dacă ne putem da seama cum funcționează ECM și cum afectează celulele, medicina va face un pas uriaș înainte.
. 8 ;Probabil că principala cauză a îmbătrânirii umane constă în îmbătrânirea matricei extracelulare. Principala nu este singura, ci cea care aduce cea mai mare contribuție la faptul că oamenii nu își pot prelungi viața mai mult de 120 de ani. În ciuda faptului că nu știm cum să întinerim matricea, acum probabil că știm ce este îmbătrânirea. Ceea ce înseamnă că cel mai probabil vom câștiga. Dar pentru aceasta este necesar să se concentreze în mod corespunzător eforturile științifice. Într-adevăr, de 100 de ani de la descoperirea îmbătrânirii matricei extracelulare, am căutat cauza îmbătrânirii în celulă și nu ne-am gândit că ar putea fi în matricea extracelulară. 2018 este anul în care probabil începem calea către nemurirea umană. Îi mulțumesc lui Alexander Fedintsev, Nikolay Zak, Denis Odinokov pentru informații și ipoteze despre principalele mecanisme ale îmbătrânirii umane, care au fost incluse în această recenzie.
Matricea extracelulară se numește structuri necelulare ale țesutului corpului. Ele formează baza țesutului conjunctiv și sunt formate de celulele acestuia. Rolul principal al matricei extracelulare este că oferă suport mecanic țesuturilor, determinând funcțiile fiziologice ale acestora (matricea calcificată a oaselor și matricea dinților; matricea transparentă a corneei; matricea tendonului în formă de frânghie care poate rezista la forțe uriașe de tracțiune) . Celulele alcătuiesc aproximativ 20% din țesut, restul de 80% fiind matricea extracelulară. Luați în considerare structura matricei extracelulare.
Integrinele , distroglicani , receptorii din domeniul discoidinei - proteine care patrund in membrana celulara - receptori celulari care interactioneaza cu mediul intercelular si transmit diverse semnale intercelulare (vezi figura din stanga). Prin intermediul acestora, celula schimbă semnale cu alte celule prin matricea extracelulară.
Aceasta este urmată de membrana bazală, care separă celula de matricea extracelulară. Adică, celula nu contactează direct matricea extracelulară. Se formează membrana bazală laminină(placă luminoasă) și colagen IV tip (placă întunecată). legat de proteine nidogenomul, formează o structură spațială și joacă, de asemenea, rolul de suport mecanic și de protecție a celulelor. fibronectină - o glicoproteină, care este responsabilă și de structura țesuturilor, poate forma lanțuri multimerice, este implicată în aderență - adică în adeziunea celulelor. Există și o moleculă de proteină perlecan. Ajută la menținerea barierei endoteliale, a barierei fiziologice dintre sistemul circulator și sistemul nervos central. Proteoglican agrin joacă un rol cheie în joncțiunea neuromusculară, responsabilă pentru livrarea impulsurilor nervoase către celulele musculare.
Urmează matricea extracelulară. Matricea extracelulară este pătrunsă cu fibre colagen este o proteina fibrilara care formeaza baza tesutului conjunctiv al organismului (tendoane, oase, derm, cartilaj etc.), asigurandu-i rezistenta si elasticitatea. Elastină formează o rețea tridimensională de fibre proteice. Această rețea nu este importantă doar pentru rezistența mecanică a țesuturilor, dar oferă și contacte între celule, formează căi de migrare pentru celule de-a lungul cărora acestea se pot deplasa. Izolează diferite celule și țesuturi unele de altele. De exemplu, asigură alunecarea în articulații. Aggrekan- sulfatul de condroitin proteoglican, care leagă apa, acidul hialuronic și proteinele și formează și osmoză. În consecință, dotarea țesutului conjunctiv, inclusiv discurile intervertebrale și cartilajele, cu rezistență la sarcini grele. Acid hialuronic participă la regenerarea țesuturilor, este conținută în multe fluide biologice, inclusiv sinoviale. Responsabil pentru vâscozitatea țesutului conjunctiv. Acidul hialuronic împreună cu agrecanul formează rezistență la compresie. De asemenea, acidul hialuronic este componenta principală a lubrifiantului biologic și a cartilajului articular, în care este prezent ca o înveliș a fiecărei celule condrocite. Matricea conține și apă. Apa din diagramă este indicată prin valuri albastre în partea de jos a diagramei. Apa reprezintă 25% din matrice în țesutul osos și până la 90% în plasma sanguină.
Colagenul VII tipul joacă rolul unui element structural de legătură. De exemplu, în piele - acestea sunt fibrile de ancorare, în ligamentul dermei pielii în sine și în epidermă.
În interiorul matricei extracelulare în sine se află celule numite fibroblaste. Acestea sunt celulele care produc colagen, elastina și proteoglicani. Tot in matricea extracelulara pot exista si alte celule: grasime, plasmocite, iar in cartilaj - condroblaste si condrocite etc. in functie de tipul de tesatura.
Odată cu îmbătrânirea, are loc o schimbare a structurilor matricei extracelulare (a se vedea imaginea din stânga), în urma căreia starea funcțională a organelor și țesuturilor este perturbată, se dezvoltă diferite tipuri de patologii. Celulele nu mai primesc suficientă nutriție pentru creșterea și diviziunea lor normală. Conducția nervoasă (conexiunea dintre celule), mobilitatea acestora se înrăutățește. Numim acest lucru procesul natural de îmbătrânire. Îmbătrânirea este o disfuncție, o tulburare a interacțiunilor intracelulare, a comunicațiilor extracelulare și a sistemelor altor interconexiuni. Boala este o tulburare, boala nu este o aberație. Îmbătrânirea este o boală. Modalitățile de a elimina astfel de încălcări, precum și metodele de prevenire a acestora, sunt una dintre cele mai promițătoare domenii ale gerontologiei moderne.
De-a lungul vieții unei persoane, matricea îmbătrânește - fibrele de colagen sunt cusute împreună. Dar, în timp ce o persoană crește, concentrația de „reticulare” este diluată. Când un organism încetează să crească, concentrația de legături încrucișate crește și matricea devine din ce în ce mai rigidă. Legăturile încrucișate fac inima, vasele etc. inelastice. Când întărirea țesuturilor din cauza „legăturilor încrucișate” din matrice atinge proporții care pun viața în pericol, o persoană moare de bătrânețe. În acest moment, întinerirea celulelor nu va mai salva viața unei persoane - aceasta este limita.
1998 Universitatea din Bristol, Langford, Marea Britanie. Modificările dăunătoare legate de vârstă în matricea extracelulară, care se manifestă în rigiditatea articulațiilor, a sistemului vascular și a capilarelor rinichilor, precum și a retinei ochilor, apar în principal din cauza „reticulare” intermoleculară a matricei extracelulare. molecule de colagen. Formarea unor astfel de „reticulare” proteine în matricea extracelulară poate fi rezultatul expunerii la radiații și radicali liberi. Formarea legăturilor încrucișate a fost demonstrată de Verzar în urmă cu mai bine de 40 de ani. Se știe acum că acest proces implică două mecanisme diferite: unul este strict controlat de enzime în timpul dezvoltării și maturizării și are loc într-un ritm constant, iar al doilea este aleatoriu, non-enzimatic, care depinde de mulți factori. Este al doilea non-enzimatic cunoscut sub numele de glicație, care include o reacție cu glucoza și produșii ulterioare de oxidare, este principala cauză a îmbătrânirii accelerate și a deteriorarii colagenului matricei extracelulare la bătrânețe. Cel de-al doilea proces poate fi, de asemenea, accelerat la pacienții diabetici din cauza niveluri mai mari de glucoză în analizele de sânge. Dacă am fi afectați doar de primul proces, atunci îmbătrânirea ar decurge ceva mai lent.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973
2001, Universitatea din Bristol, Marea Britanie. Îmbătrânirea externă se manifestă prin ridarea pielii, deteriorarea articulațiilor, reducerea creșterii corpului. Dar nu numai atât. Nu numai riduri. Modificări similare apar în organele interne. În principal - în inimă, în sistemul vascular, în ficat, în rinichi în plămâni etc. Manifestările externe ale îmbătrânirii tisulare care apar la bătrânețe depind în primul rând de cele două proteine structurale principale ale corpului: colagen și elastina . Modificările acestor proteine sunt asociate cu reticulare intermoleculară și modificări ale lanțului lateral. Cu toate acestea, colagenul și elastina nou se formează foarte lent.
Diversitatea biologică a țesuturilor de colagen poate fi explicată prin familia de molecule de colagen, care sunt într-o oarecare măsură caracteristice anumitor organe sau sisteme. De exemplu, oasele și tendoanele conțin predominant colagen de tip I, sistem vascular de tip III și cartilaj de tip II. Membranele bazale fibroase sunt de tip IV. Odată cu vârsta, colagenul de tip III crește în piele.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27900107
- www.clinicaltrials.gov, numărul NCT01811992
2013, Universitatea Johns Hopkins, SUA. Fibroza hepatică - pierderea funcției hepatice ca urmare a creșterii țesutului conjunctiv cu apariția modificărilor cicatriciale - este adesea observată în timpul îmbătrânirii. Transforming Growth Factor-β este implicat în tranziția epitelial-mezenchimală cu fibroză hepatică ulterioară. Deficitul de vitamina D este frecvent la pacientii cu fibroza hepatica severa. biologic activ vitamina D inhiba formarea colagenului de tip I in ficat, blocand Transformarea factorului de creștere-β. Corectarea deficienței testelor de sânge la pacienții cu boală hepatică cronică este o terapie potențială pentru suprimarea progresiei fibrozei hepatice. Acest lucru este important, deoarece matricea de îmbătrânire este cea care activează mecanic TGF-β conform unui studiu din 2014 de la Universitatea din Toronto, Canada.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332161
Fibroza este o creștere excesivă a colagenului cu apariția unor modificări cicatriciale în diferite organe, care apare de obicei ca urmare a inflamației cronice în procesul de îmbătrânire. Fibroza oricărui organ precede pierderea funcției organului. Principalii participanți la fibroză sunt fibroblastele și colagenul (colagenul de primul și al treilea tip). Un stimulent important al fibrozei este hormonul angiotensina II, care este crescut la persoanele cu hipertensiune arterială. Prin urmare, persoanele cu hipertensiune arterială îmbătrânesc mai repede. De asemenea, fibroza tisulară este afectată de hormonul aldosteron, care este, de asemenea, crescut la persoanele cu hipertensiune arterială. De asemenea, suprasolicitarea mecanică a inimii cu hipertensiune arterială și o creștere a activității hormonului angiotensină II, duc la activitatea TGF beta, care stimulează fibroza. De aceea multe medicamente pentru hipertensiune arterială inhibă distrugerea inimii de la fibroza tisulară.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7935686
- https://en.wikipedia.org/wiki/TGF_beta_1
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12529270
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14679171
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16563223
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16799085
2014, Spitalul Universitar Național din Taiwan. Combinația cu sau sartani este și mai eficientă pentru tratament, pentru reducerea proteinuriei și a mortalității. Meta-analiză din 2015 - combinația de pentoxifilină cu sartani (sau inhibitori ECA) este sigură. Pentoxifilina în insuficiența renală cronică avansată a protejat rinichii mai bine decât monoterapia cu sartani sau inhibitori ai ECA. Combinarea pentoxifilinei cu un inhibitor ECA poate bloca aproape complet progresul bolii renale. Progresia către boala renală în stadiu terminal este caracterizată prin fibroză difuză. TGF-β1 (factorul de creștere transformator-β) este un mediator cheie al fibrozei renale care acționează prin CTGF. Pentoxifilina este un inhibitor puternic al factorului de creștere a țesutului conjunctiv (CTGF), în ciuda faptului că persistă Nivelul TGF-β1 datorită activării de către angiotensina II.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512756
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/258622372015
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26082272
Putem accelera îmbătrânirea matricei consumând alimente cu o încărcătură glicemică mare, consumând o mulțime de produse finale de glicație avansată, consumând o mulțime de acizi grași polinesaturați, conducând un stil de viață inactiv sau abuzând excesiv de activitate fizică. Și tot ceea ce prelungește viața animalelor încetinește îmbătrânirea matricei.
Și studiile asupra mecanismelor moleculare arată că activitatea excesivă a receptorilor AGE (receptori de produs final de glicație care sunt activați de către produsele finale glicare ) suprimă acţiunea optimuluiIGF-1 pentru prelungirea vieții. Acest lucru se arată bine în poză (poza este luată din prezentarea lui A. Moskalev). Apare atunci întrebarea, produsele finale de glicație avansată pot interfera cu extinderea vieții prin diferite diete? Produsele finale de glicare (AGE) se leagă de receptorii de produs final de glicare (RAGE).Activarea receptorilor produsului final de glicație (RAGE) crește inflamația, ceea ce accelerează îmbătrânirea. sRAGE sunt inhibitori endogeni ai activității RAGE. AGE și RAGE sunt crescute în diabet. Blocarea activării RAGE de către sRAGE reduce permeabilitatea vasculară, reduce dezvoltarea leziunilor aterosclerotice și îmbunătățește vindecarea rănilor la rozătoarele diabetice. Acum puteți cumpăra chiar și un kit de reactivi pentru determinarea cantitativă a receptorului produselor finale de glicozilare (sRAGE) prin imunotest enzimatic pentru un biohacker (www.biochemmack.ru/catalog/element/13916/16581)
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478906
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4808855
În studiile efectuate pe șoareci în Școala de Medicină Mount Sinai (SUA), 2007, s-a demonstrat că o dietă care reduce unul dintre cele mai comune produse finale de glicație avansată (N(e)-(carboximetil)lizină (sCML) a fost suficientă pentru a crește semnificativ durata de viață medie și maximă a animalelor (cu 15 și, respectiv, 6%). Șoarecii hrăniți cu o dietă redusă în alimente bogate în produse finale de glicație avansată au trăit mult mai mult (vezi graficul din stânga). În plus, șoarecii cu niveluri scăzute de produse finale de glicație avansate în dietă au reușit să reducă semnificativ greutatea corporală. Acest lucru arată că excesul de greutate nu este doar o consecință a unui aport caloric alimentar ridicat, ci și o consecință a unui aport ridicat de produse finale de glicație avansată.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17525257
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15281050
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23999505
Dar iată un fapt important! În următorul studiu realizat de personal Școala de Medicină Mount Sinai (SUA) în 2008, s-a demonstrat că, dacă o dietă săracă în calorii a fost formulată astfel încât să aibă aceeași cantitate de produse finale de glicație avansată ca și fără reducerea caloriilor, atunci efectul de prelungire a vieții animalelor nu a fost observat, chiar și speranța de viață ușor redusă ( vezi graficul din stânga). Din aceasta putem concluziona că cel mai probabil efectul prelungirii vieții se datorează o scădere a produselor finale de glicație avansată din dietă. Într-adevăr, mâncând mai puține alimente, mâncăm și mai puține produse finale de glicație, dacă nu schimbăm dieta în sine, ci doar reducem cantitatea de alimente consumate.
Ce semnificație practică poate avea acest lucru pentru noi? Dacă reduceți aportul de carbohidrați cu alimente, dar, în același timp, mâncați alimente prăjite, coapte, grăsimi depozitate îndelung sau grăsimi de la animale în vârstă, atunci creșterea așteptată a speranței de viață nu va fi.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606
Persoanele cu dietă keto iubesc mâncarea prăjită și nu cred că este rău. Prăjirea produce un număr record de produse finale de glicație avansată în alimente, care vor fi discutate mai jos. Cu toate acestea, adepții dietelor keto cred că acestea nu sunt absorbite din alimente și cred că acestea sunt alte produse finale ale glicației. Recent, chiar a început să se îndoiască că produsele finale ale glicației sunt dăunătoare.
Aceștia sunt aceiași produși finali de glicație, derivați AGE de metilglioxal (sMG) și N(e)-(carboximetil)lizină (sCML). Aportul alimentar de produse finale de glicație avansată este asociat cu detectarea acestora în sânge (vezi rezultatele studiului de mai jos). Deși aceste substanțe pot interfera cu supraviețuirea unor tipuri de cancer, ele provoacă totuși aceleași tipuri de cancer prin inducerea inflamației, precum și prin inflamație și prin acțiunea asupra receptorilor AT1 (hormonul angiotensinei II) (www.ncbi). .nlm.nih.gov /pubmed/15569303) hipertensiune arterială și ateroscleroză.
Dar produsele finale de glicație din alimente intră de fapt în fluxul sanguin? Angajații Școlii de Medicină Mount Sinai (SUA) în 2007. a efectuat un studiu pe 172 de tineri (< 45 лет) и более старшего возраста (>60 de ani) de oameni sănătoși pentru a determina dacă nivelurile sanguine ale produselor finale de glicație avansată ai derivaților AGE de metilglioxal (sMG) și N(e)-(carboximetil)lizină (sCML) au fost diferite în aceste două grupe de vârstă. De asemenea, am studiat efectul (indiferent de vârstă) al consumului de produse finale de glicație avansată cu alimente asupra cantității acestora în sânge, relația lor cu inflamația. Creșterea aportului alimentar de produse finale de glicație avansată (dar nu calorii), indiferent de vârstă, a fost corelată cu niveluri crescute de produse finale glicemice avansate în sânge și cu o creștere a unui marker (nivel) inflamator.
Aceeași concluzie a fost făcută cu un an mai devreme la pacienții cu insuficiență renală. LA 2003 Personalul Școlii de Medicină Mount Sinai (SUA) a efectuat un studiu. Douăzeci și șase de pacienți cu insuficiență renală non-diabetică dializați au fost împărțiți în două grupuri. Primul grup a primit o dietă cu un mare, iar al doilea - cu un conținut scăzut de produse finale de glicație avansată timp de patru săptămâni. Apoi, timp de trei zile, prezența produselor finale de glicație, cum ar fi derivații AGE de metilglioxal (sMG) și N(e)-(carboximetil)lizină (sCML) a fost determinată în sânge și urină a jeun timp de trei zile. Conținutul de produși finali de glicație depindea de aportul de produse finale de glicație cu alimente.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17452738
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595509
Dar de ce există atât de multe produse finale de glicație în produsele animale prăjite, coapte și învechite? LA 2013 de către Mount Sinai School of Medicine (SUA) a fost efectuat un studiu amplu pe parcursul mai multor ani. Am studiat efectele asupra sănătății produselor finite de glicație din alimente comparând alimentele care au primit tratament termic: fierte (100°C), prăjite (225°C), prăjite (180°C), coapte în cuptor (230°C). ) și prăjire (177°C). Sa dovedit că campionul în conținutul produsului final al glicației carboximetillizină este bacon prajit. 100 de grame de slănină prăjită conțin atât de multă carboximetil lizină cât poate neutraliza sistemul nostru de glioxalază în doar o săptămână. O bucată de slănină prăjită furnizează organismului de câteva ori cantitatea de carboximetil lizină din toate celelalte alimente consumate într-o zi.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1
Nu este necesar să încercați să eliminați complet produsele finale ale glicației din alimente, sistemul de glioxalază al organismului le face față cu succes. din broccoli stimulează foarte puternic acest sistem. Trebuie doar să prevenim o supraabundență de produse finale de glicație avansată în corpul nostru. Pentru a face acest lucru, este suficient să nu mâncați alimente cu (dulciuri, făină etc.), deoarece acestea provoacă glicație în organismul însuși și, de asemenea, aveți nevoie Mănâncă alimente crude ori de câte ori este posibil - în special legume. Cu cât produsele au fost supuse unui tratament termic mai lung și cu cât temperatura preparării lor este mai mare, cu atât conțin mai mult produsul final de glicație (carboximetillizină). Acest lucru se vede clar în figura următoare și este prezentat în tabel (vezi tabelul de mai jos). De exemplu, carnea de pui crudă are un conținut scăzut de produse finale de glicație avansată. În pui fiert, fiert sau înăbușit - deja mai mult. Și în prăjit, și cu atât mai mult, gătit la cuptor - chiar mai mult.
Cea mai comună modalitate de a îmbogăți alimentele cu produse finale avansate de glicație este prăjirea alimentelor, coacerea și alte metode de procesare la temperatură înaltă. Cu cât alimentele sunt gătite mai mult și la temperaturi mai ridicate, cu atât aceste substanțe sunt mai multe în ea, de aceea este recomandat să le folosești. Prin urmare, cel mai bine este să mâncați legumele crude, să nu fierbeți terci, ci să-l fierbeți la abur și să fierbeți carnea, dar nu coaceți sau prăjiți. De exemplu, cantitatea de produs final de glicație avansată ( carboximetillizină)în piept de pui variază în funcție de metoda de tratament termic (vezi tabel).
2015, Institutul de celule stem Harvard și Universitatea Princeton, SUA. Intervențiile care întârzie îmbătrânirea mobilizează mecanisme care protejează și refac componentele celulare. Dar nu se știa cum aceste intervenții ar putea încetini îmbătrânirea matricei extracelulare. În acest studiu, s-a demonstrat, de asemenea, că o varietate de intervenții genetice, dietetice sau farmacologice de prelungire a vieții întârzie scăderea exprimării colagenului legat de vârstă. Adică încetinesc îmbătrânirea matricei extracelulare.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25517099
2012, St. Luke's Heart Institute, Spitalul Kansas City, Missouri, SUA. Cu activitate fizică excesivă în mușchiul inimii, nivelul de colagen a crescut - fibroza progresează - creșterea colagenului în matricea extracelulară, ceea ce duce la degradarea acestuia. Peste 30 de mici studii similare au descoperit fibroză patologică în inimă (la RMN) la 6 din 12 bărbați „asimptomatici” care s-au angajat în sarcini de rezistență excesiv de lungi de-a lungul vieții. Dar ei nu au găsit fibroză patologică în inimile tinerilor sportivi de anduranță și, de asemenea, nu au găsit în grupul de control de vârstă similară acelor bărbați care au fost implicați în alergare excesivă toată viața. Adică, se pare că alergătorii de maraton au dobândit fibroză a mușchiului inimii din cauza antrenamentului excesiv. Un studiu pe 47 de alergători de maraton a arătat că aceștia au avut o viteză de propagare a undelor de puls și o rigiditate aortică semnificativ mai mare în comparație cu grupul de control, persoane inactive. Un stil de viață sedentar este rău pentru inimă. Dar chiar și arterele oamenilor inactivi erau mai elastice decât inimile alergătorilor de maraton. Elasticitatea este direct legată de calcificare și reticulare din cauza glicației
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538475
Troxerutin este un inhibitor de hialuronidază și poate crește nivelurile tisulare de acid hialuronic. Acidul hialuronic este o componentă importantă a matricei extracelulare. Ar trebui să fie bun pentru piele și pentru protecție împotriva cancerului. La șobolanul aluniță gol (vezi figura din stânga), unul dintre mecanismele oncoprotectoare importante este un exces de acid hialuronic în țesuturi. Activitatea crescută a hialuronidazei (o enzimă care descompune acidul hialuronic) este caracteristică multor linii celulare de tumori maligne metastatice. Se încearcă utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea hialuronidazei ca agenți antitumorali. O tumoare canceroasă, pentru a invada țesutul sănătos, secretă metaloproteinaze matriceale, care distrug colagenul și, de asemenea, stimulează secreția de hialuronidază, o enzimă care distruge acidul hialuronic. Dacă hialuronidaza este inhibată de troxerutin, iar metaloproteinazele matriceale sunt inhibate de doxiciclină, atunci nu numai că vom arăta mai tineri, ci vom complica foarte mult viața tumorilor canceroase. În multe cazuri, pur și simplu nu vor putea crește.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519390
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=naked+mole-rat+interferon
2011, Universitatea din Londra, Marea Britanieși 2013 Institutul de Cercetare Lerner, SUA. Rigiditatea matricei afectează migrarea, proliferarea și supraviețuirea celulelor. Formarea de legături încrucișate ale matricei extracelulare este esențială pentru motilitatea celulară. Matricea extracelulară dă semnale fizice celulelor, provocând modificări în forma lor, mobilitatea lor, modificarea transcripției genelor, reglarea migrației și diferențierii celulelor. Astfel, starea și sănătatea celulelor depind de starea matricei extracelulare. De asemenea, matricea extracelulară acționează ca un conductor al unui impuls electric în inimă și nu numai. Iar îmbătrânirea sa duce la o încălcare a conducerii cardiace, la aritmii și moarte. Datorită prolinei, moleculele de colagen din matricea extracelulară conduc undele electromagnetice slabe generate de celule și țesuturi și, posibil, pe lângă semnalele mecanice și chimice, formează un singur sistem de semnalizare bioelectrică a organismului. Este interesant de observat că, prin modificarea topografiei mediului sau a radiațiilor electromagnetice, se poate controla nu numai ciclul celular, ci și transforma celulele somatice adulte în celule stem fără ajutorul virușilor cu vectorul factor Yamanaka. Mecanismele de influență a rigidității mecanice a matricei extracelulare asupra sănătății, îmbătrânirii și întineririi celulelor stem și specializate au fost bine studiate în sute de studii cu care este posibil.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25678907
Matricea extracelulară suferă modificări (glicare, carbamilare și, cel mai important, oxidare prin produși de peroxidare lipidică (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171). În același timp, matricea extracelulară este mult mai dificil de se reînnoiește (acesta este un fapt dovedit, schimbarea colagenului este foarte lentă - de aproximativ 5 ori într-o viață), iar matricea îmbătrânită prin mecanosenzori are un efect extrem de negativ asupra celulelor stem (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Potrivit lui A. Fedintsev: „În ceea ce privește îmbătrânirea și neîmbătrânirea, totul este mai complicat aici. Îmbătrânirea este acumularea unor astfel de daune, care apoi are ca rezultat o scădere bruscă a viabilității, iar non-îmbătrânirea este atunci când daunele nu se acumulează. Astfel, îmbătrânirea și nonaging sunt două moduri de management al daunelor macromoleculare. Fie cumulăm daune și la început aproape că nu murim, fie nu acumulăm daune, avem o mortalitate constantă, dar relativ mare, care poate fi redusă prin creșterea predominanței acizilor grași cu un indice de peroxidare mai mic în compoziția membranelor celulare. .
Celulele stem adulte pot fi întinerite prin creșterea lor într-un mediu tânăr - cel puțin la șoareci, potrivit unui articol publicat în 2011 în revista New Scientist. Celulele stem mezenchimale se găsesc în măduva osoasă a adulților și se pot diferenția în diferite tipuri de celule. Aceste celule au un potențial mare, dar în general calitatea și cantitatea lor scad odată cu vârsta. Așadar, Xiao-Dong Chen de la Universitatea din Texas Health Science Center din San Antonio și echipa ei au luat celule stem mezenchimale de la 3 luni (șoareci tineri) și 18 luni (șoareci bătrâni).
- Când celulele șoarecilor bătrâni și tineri au fost încercate să crească în vechea matrice extracelulară, celulele vechi au rămas aceleași, iar celulele tinere au îmbătrânit - ambele tipuri de celule au prezentat doar o expansiune de 4,1 și, respectiv, de 3,8 ori.
- Dar atunci când celulele șoarecilor bătrâni și tineri au fost încercate să fie crescute într-o matrice extracelulară tânără, celulele vechi au devenit mai tinere - ambele tipuri de celule au prezentat o expansiune de 16,1 și, respectiv, de 17,1 ori.
Aceste date au arătat că este posibil să luați vechi celule stem de la bătrâni și le cresc pe o matrice extracelulară tânără. În acest caz, celulele vechi se întineresc din nou, ceea ce a fost de asemenea confirmat în 2014 de către oamenii de știință de la Universitatea din Padova, Italia(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418517). Interesant este că celulele stem hematopoietice pot fi întinerite prin cicluri de post. La șoareci, 6 cicluri de post timp de 3 zile la fiecare 2 săptămâni, reduc hormonul de creștere și, ceea ce determină activarea factorului de transcripție FOXO1, întinerește celulele stem hematopoietice la nivelul celor tinere (restaurându-le funcția regenerativă, reducându-le stresul oxidativ, și protejarea ADN-ului lor de deteriorare, reducerea morții celulelor stem hematopoietice, restabilirea raportului de orientare mieloid-limfoid etc.) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352). Rolul cheie al ECM în reglarea comportamentului celular este deja bine stabilit, iar acest concept este deosebit de important pentru celulele stem, care sunt definite de o nișă unică și specializată în care ECM joacă un rol critic. Acest lucru poate însemna că principala, deși nu singura, cauză a îmbătrânirii nu se află în celulă, ci în matricea extracelulară. " Esența îmbătrânirii este că celulele se pot reînnoi, dar matricea extracelulară nu. Prin urmare, linia sexuală a celulelor nu îmbătrânește, deoarece la nașterea și creșterea unui copil, matricea extracelulară este creată de la zero. În încercarea de a explica îmbătrânirea, ne concentrăm prea mult pe celule. Celulele corpului nostru, aparent, se pot reîntineri cu adevărat prin „daunele aruncate” în lumea exterioară. Și lumea exterioară este spațiul intercelular (matricea extracelulară) cu proteinele sale. În acest caz, aceste proteine se deteriorează. Aceasta este îmbătrânirea. Prin urmare, un copil se naște tânăr cu părinți în vârstă, deoarece embrionul reconstruiește spațiul intercelular.(Notă: Citat de Alexander Fedintsev)
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672370
- www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407911622008
Acest lucru nu înseamnă că deteriorarea matricei nu poate fi reparată. Pur și simplu „nu a fost profitabil” pentru evoluție să rezolve această problemă la multe specii de animale în cadrul vechiului organism. Evoluția a învățat să rezolve această problemă într-un alt mod mai simplu. Una dintre celule creează un nou copil, al cărui corp reconstruiește o nouă matrice extracelulară pentru sine de la zero. De ce evoluția a luat o altă cale? Probabil, pur și simplu nu este nevoie să se dezvolte mecanisme complexe de întinerire a matricei, atunci când indivizii din sălbăticie nu trăiesc suficient pentru a muri din cauza disfuncției sale. Animalele pur și simplu nu trăiesc până la bătrânețe. De exemplu, leii din natură nu trăiesc mai mult de 16 ani. Și în captivitate pot trăi până la 27 de ani. Dacă îmbătrânirea afectează 1% dintre animale, iar 10% dintre animalele tinere trebuie sacrificate pentru a încetini îmbătrânirea, atunci încetinirea îmbătrânirii nu va fi susținută de selecția naturală în procesul de evoluție. Șobolanul aluniță gol îmbătrânește lent, dar moare în masă nu din cauza îmbătrânirii în tinerețe, în comparație cu un șoarece tânăr. Persoanele cu sindrom Laron îmbătrânesc lent, dar adesea mor și au multe dizabilități. Ciclurile de post prelungesc viața, dar reduc rezistența la stres. Nematozii daf2 trăiesc mult în avion, dar se sting rapid în lumea 3D și așa mai departe și așa mai departe. Puteți aranja o mare teroare, curățați cel mai mic gunoi și nu îmbătrâniți, dar apoi rezistența la stres va scădea.
- www.nature.com/articles/362595a0
Evolution a învățat să ocolească îmbătrânirea matricei într-un mod simplu. Una dintre celule creează un nou copil, al cărui corp reconstruiește o nouă matrice pentru sine de la zero. Și planarii nemuritori cresc și se divid tot timpul, concentrația „legăturilor” lor se diluează pe măsură ce animalele cresc. Acest lucru nu înseamnă că deteriorarea matricei nu poate fi reparată. A învăța să întineriți matricea este o sarcină pentru următorii 20-30 de ani.
Chiar dacă celulele corpului sunt întinerite (fie numai sexual prin meioză, fie toate prin reprogramare epigenetică), atunci întinerirea corpului nu are loc la vârsta adultă. Acest lucru se datorează faptului că, pe lângă celule, matricea noastră extracelulară îmbătrânește.
Când se naște un nou copil din părinții bătrâni, embrionul își reconstruiește matricea, iar celulele din care se formează zigotul sunt capabile să se reînnoiască. În același timp, știm că matricea este destul de capabilă să influențeze viabilitatea celulelor. Vechea matrice îmbătrânește celulele noastre www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Chiar și modificări minore ale modulului de forfecare și viscoelasticității mediului extracelular au un efect puternic asupra celulelor - matricea extracelulară „veche” poate limita semnificativ eficacitatea senoliticelor și a terapiei cu celule stem. Astfel, fibroblastii „tineri” îmbătrânesc rapid în matricea veche și invers – celulele „vechi” își pierd semnele fenotipului secretor asociat cu îmbătrânirea în matricea „tânără”. În plus, ca rezultat al reacției de glicare non-enzimatică, se formează produse finale de glicare (AGE), care provoacă îmbătrânirea matricei, interacționează cu receptorii RAGE, provoacă inflamație, promovează activarea căii rapamicinei mTOR și, de asemenea, provoacă hipertensiune arterială prin activare. a receptorilor de angiotensină AT1 și contribuie la patogeneză.aproape toate bolile dependente de vârstă (boala Alzheimer, cancer, ateroscleroză, diabet). Cu toate acestea, dacă celulele sunt eliberate din vechea matrice extracelulară, ele se pot autoîntineri, așa cum se arată într-un studiu. 2008, Universitatea Gothenburg din Suedia. Dar celulele din vechea matrice extracelulară nu se pot reînnoi.
Dacă matricea noastră extracelulară îmbătrânește, se acumulează legăturile încrucișate de colagen, atunci poate că este posibil să o distrugem și să ne întinerim matricea? 1998, Departamentul de Endocrinologie, Institutul de Cercetări Cardiovasculare Maastricht și Universitatea din Maastricht, Țările de Jos, 2012, Departamentul de Anestezie și Îngrijire Critică, Instituția Medicală Johns Hopkins, Baltimore, SUA. S-a făcut o încercare de întinerire a matricei extracelulare a șobolanilor cu Alagebrium și exerciții fizice. Ca urmare, la șobolani, inima și vasele de sânge au devenit mai elastice, au devenit mai tinere. Pe de o parte, încetinirea acumulării de noi legături încrucișate de colagen prin exercițiu și „descompunerea” „legăturilor încrucișate” deja formate cu Alagebrium poate reprezenta o strategie terapeutică pentru rigiditatea ventriculară și vasculară legată de vârstă – întinerirea matricei extracelulare . Cu toate acestea, în aceste studii, nu vorbim despre faptul că Alagebrium a distrus toate legăturile încrucișate. Există un număr foarte mare de tipuri de legături încrucișate. Multe dintre ele nu sunt încă cunoscute. Și alagebrium distruge doar un mic procent - un fel de legături instabile (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655). De aici o ușoară îmbunătățire temporară la șobolani. Cu toate acestea, alte specii se vor acumula și Alagebrium nu va mai fi de folos.
Matricea extracelulară umană îmbătrânită are legături încrucișate diferite. Există o mulțime de tipuri diferite de ele - sunt cunoscute aproximativ 20, dar acest lucru este departe de toate. Multe nu au fost încă explorate. Glucosepanul este unul dintre ele și cel mai frecvent la om. Alagebrium nu îl descompune (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654). Pentru moment David Spiegel Band de la Universitatea Yale lucrează la sinteza anticorpilor împotriva proteinelor care conțin glucosepan. Cu toate acestea, există posibilitatea ca nici anticorpii, nici enzimele, datorită dimensiunii lor, să nu poată pătrunde între fibrilele de colagen. În plus, legăturile încrucișate de colagen rupte sunt restaurate după terminarea medicamentului, ceea ce va necesita un al doilea curs de terapie. Prin urmare, catalizatorii artificiali de tipul enzimelor, a căror dimensiune poate fi de câteva ori mai mică decât dimensiunea enzimelor originale, par a fi o alternativă mai interesantă. Molecule similare cu o activitate catalitică dată - se dezvoltă spiroligomeri (spiroligomeri). Christian Schafmeister Band de la Universitatea Temple. Glucosepanul apare în țesuturile umane de cel puțin 10 ori mai des decât alte substanțe de reticulare, chiar și cele mai comune. Și de 1000 de ori mai frecvente decât cele rare. Chiar și așa, glucosepanul încă reprezintă doar aproximativ 20% din legăturile încrucișate umane. Și chiar dacă învățăm să distrugem glucosepanul, acesta este doar un răgaz temporar de la progresia îmbătrânirii și o ușoară îmbunătățire temporară. La animalele cu viață mai scurtă, predomină alte substanțe de reticulare. Deci, la rozătoarele din organism, proporția de legături încrucișate alfa-dicetonă este mai mare decât la om. Și alagebriul distruge exact legăturile încrucișate alfa-dicetonei, și în special carboximetillizina, cel mai frecvent produs tardiv al reacției Maillard care se acumulează în organismul cu diabet. Prin urmare, funcționează mai bine la rozătoare. Dar atât legăturile încrucișate glucosepan cât și alfa-dicetonă sunt încă doar un mic proces al tuturor legăturilor încrucișate, dintre care multe tipuri sunt cunoscute și multe tipuri pur și simplu nu au fost încă descoperite. Prin urmare, alagebrium ajută rozătoarele doar puțin. Dar el nu rezolvă problema „distrugerii tuturor legăturilor inutile”. Pe măsură ce alte legături încrucișate se acumulează, procesul de degradare a colagenului de către Alagebrium încă nu poate fi oprit nici măcar la rozătoare. Și cu cât trăiesc mai multe animale, cu atât mai mult se acumulează în ele glucosepanul. Chiar dacă legăturile încrucișate alfa-dicetonă sunt distruse la rozătoare, legăturile încrucișate cu glucosepan se vor acumula și deteriora colagenul. Și pe lângă ele, există multe alte legături încrucișate. Și durează ani să le studiezi. Este de remarcat faptul că una dintre substanțele care creează legături încrucișate, pentozidina, se acumulează în mod egal liniar atât la om, cât și la rozătoare. Până la vârsta de 14 ani, un câine „extrem de bătrân” are aproximativ 40 de unități convenționale de pentozidină la 1 mg de colagen, în timp ce un mini-porc de aceeași vârstă (dar a trăit doar jumătate din viață) are doar 15 unități de pentozidină. O maimuță poate trăi până la 40 de ani și până la vârsta de 10 ani acumulează doar 5 unități de pentozidină. La o persoană cu o speranță de viață maximă de o sută de ani, formarea pentosidinei este și mai lentă. Cu toate acestea, până la vârsta de 60 de ani, când legăturile proteinelor încep să ne afecteze serios șansele de a trăi în fiecare an, pielea umană se acumulează de ordinul a 50 de unități de pentozidină per 1 mg de colagen - mai mult decât la oricare dintre animalele mai puțin durabile.
Suma totală a tuturor acestor lucruri este următoarea: până la bătrânețe, când întărirea țesuturilor indusă de produsele finale de glicație din cauza legăturilor încrucișate atinge proporții care pun viața în pericol, rolul legăturilor încrucișate alfa-dicetonei în acest proces (și, prin urmare, în deteriorarea funcțiilor corpului) la speciile cu viață lungă ca a noastră nu este atât de mare, ca, să zicem, la câini și maimuțe (ca să nu mai vorbim de șoareci) - pur și simplu pentru că reușim să acumulăm legături mult mai stabile decât aceste animale. Ca urmare, agenții care rup punțile alfa-dicetonei, în ciuda eficienței lor constant ridicate la nivel molecular, lasă la oameni - în comparație cu organismele model - o mulțime de legături încrucișate de proteine. Acest lucru explică eficacitatea scăzută a alagebriumului în ceea ce privește întinerirea țesuturilor, restabilirea elasticității lor anterioare și competența funcțională la om (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21669961).
Acum cea mai importantă concluzie dintre toate. Este important să subliniem că nici un singur remediu nu ne va salva de apariția legăturilor încrucișate de proteine. După cum s-a arătat, glicația duce la formarea multor produși finali de glicație cu structuri diferite. Deci, la rozătoare, legăturile încrucișate alfa-dicetonă sunt doar o parte foarte mică din toate tipurile de legături încrucișate. Doar că proporția lor este mai mare decât cea a oamenilor, deci efectul este mai vizibil. Asta e tot. Prin urmare, afirmația că alagebriul la șobolani distruge legăturile încrucișate este incorectă. Alagebrium distruge doar o mică parte din astfel de legături încrucișate, care încă se acumulează sub forma altor specii. Și alagebriul va îmbunătăți doar puțin sănătatea șobolanilor și le va prelungi viața nu mai mult decât mulți inhibitori ai acumulării de produși finali ai glicației.
Un medicament care scindează orice tip particular de legături încrucișate este probabil să lase intacte majoritatea celorlalte legături încrucișate. Nicio moleculă nu este capabilă să atace simultan toate legăturile chimice de natură diferită. În consecință, ca și în cazul amiloizilor, va fi necesar să se dezvolte o întreagă gamă de agenți, fiecare dintre care va acționa cel mai bine asupra unui grup mic de legături similare structural.
Chiar și glucosepanul, cea mai abundentă reticulare din corpul nostru cunoscută până în prezent, leagă doar până la 20% din moleculele celei mai importante proteine structurale, colagenul, la persoanele în vârstă care nu au diabet. Și cum să neutralizezi restul de 80%, dintre care multe nu sunt încă cunoscute? Există multe tipuri de legături încrucișate de colagen. De obicei, studiile iau în considerare numai legăturile încrucișate care au apărut din produsele Amadori - acestea sunt carboximetil-lizină, pentozidină, glucosepan. Eliminarea unui tip de legături încrucișate poate să nu prelungească viața în mod semnificativ, deoarece legăturile pot concura între ele, iar prin eliminarea unuia, vom deschide locuri libere pentru alții.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22569357
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9539789
Lista preliminară a legăturilor încrucișate cu proteine din matricea extracelulară senescente:
- Lisil arginina: glucosepan, pentosinan, GODIC (reticulare imidazolium derivat din glioxal), MODIC (reticulare imidazoliu derivat din metilglioxal), DOGDIC (reticulare imidazoliu derivat din 3-deoxiglucozonă), DOGDIC-Ox (3-deoxiglucozonă derivat oxidat reticulare cu imidazoliu)
- Lizil-lizină: GOLD, MOLD, DOLD, linii încrucișate, vesperlysină
- bis-Lisinamide: GOLA
- Lizin-glucoza: fructozelizina
- Lisil-oxdaza: (PYD) piridinolină, (DPD) deoxipiridinolină, (PYL) pirololină, (DPL) deoxi-pirololină
Biomarkeri promițători pentru evaluarea îmbătrânirii matricei pentru a-i încetini îmbătrânirea și a prelungi viața: carboximetillizină plasmatică, nivel seric al telopeptidei carboxiterminale de tip I colagen, nivel al peptidei amino-terminale tip III procolagen, colagen seric de tip I, indice de peroxidare a lipidelor, metaloproteinaze ale matricei tip 9, inhibitori tisulari tip 1 ai metaloproteinazelor matricei, factor de transformare-β (TGF) -β).
Principalele tipuri de deteriorare a moleculelor matricei extracelulare sunt glicozilarea sau reacția Maillard și formarea de legături încrucișate. Glicozilarea este o reacție în care zaharurile reduse sunt atașate la o proteină fără participarea enzimelor (la grupele amino ale lizinei și argininei, care sunt implicate în construirea unei legături peptidice).
O astfel de modificare poate provoca îngroșarea membranei bazale, de exemplu, în matricea extracelulară mezangială a rinichiului, și poate duce la insuficiență renală în diabet zaharat, precum și poate provoca scăderea funcției renale legată de vârstă. Se crede că acest mecanism joacă un rol în îngustarea arterială, scăderea fluxului sanguin vascular și flexibilitatea redusă a tendonului.
S-a demonstrat că în pielea colagenului speciilor de animale cu viață scurtă și lungă, nivelul marker de glicozilare a pentozidinei invers proporțional cu durata de viață maximă a speciei. 1996 Universitatea, Cleveland, SUA. Există un proces universal de îmbătrânire. Dacă un astfel de proces există, atunci ne-am aștepta să se dezvolte într-un ritm mai rapid pentru speciile cu viață scurtă. Oamenii de știință au identificat pentozidină, marker al stresului glicooxidativ în colagenul pielii de la opt specii de mamifere în funcție de vârstă. O creștere curbilinie a fost modelată pentru toate speciile, iar rata de creștere a fost invers corelată cu durata maximă de viață. Se poate presupune că cu atât mai repede pentozidină colagenul reticulat din pielea animalelor, cu atât acestea îmbătrânesc mai repede și trăiau mai puțin. Este interesant că nutriție calorică optimă a încetinit semnificativ acumularea de colagen degradat (un marker al glicozilării pentozidinei) la rozătoare. Produsele finale de glicare (AGE) se leagă de receptorii de produs final de glicare (RAGE).Activarea receptorilor produsului final de glicație (RAGE) crește inflamația, ceea ce accelerează îmbătrânirea. sRAGE sunt inhibitori endogeni solubili ai activității RAGE. AGE și RAGE sunt crescute în diabet. Blocarea activării RAGE de către sRAGE solubil reduce permeabilitatea vasculară, dezvoltarea leziunilor aterosclerotice și îmbunătățește vindecarea rănilor la rozătoarele diabetice. Interesant este că protejează împotriva acumulării de produse finale de glicație avansată prin suprimarea RAGE prin creșterea sRAGE solubilă și, de asemenea, ramiprilul reduce acumularea de produse finale de glicație avansată. carboximetillizinăîn pielea șobolanilor. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093).
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8552666
Este foarte important ca pentozidina să crească odată cu vârsta în dura mater. Și asta înseamnă că este destul de probabil ca dacă nu oprim îmbătrânirea matricei extracelulare a creierului, atunci nu vom salva creierul. Mai devreme sau mai târziu, pur și simplu va îmbătrâni, ca trupul, și va începe, ceva asemănător cu boala Alzheimer, urmată de moartea inevitabilă a creierului. Este posibil să nu învățăm niciodată cum să tratăm boala Alzheimer (demența senilă care se termină cu moartea) deoarece chiar și beta-amiloidul se acumulează în creier, inclusiv din cauza îmbătrânirii matricei extracelulare. Important, pierderea volumului hipocampului cerebral, precum și pierderea memoriei care rezultă din disfuncția sinaptică a hipocampului, sunt markeri de diagnostic importanți pentru monitorizarea progresiei bolii Alzheimer. Interesant, tratamentul șoarecilor cu un model de boală Alzheimer încă din copilărie pentru a încetini îmbătrânirea matricei extracelulare a hipocampului creierului a redus rata de acumulare a beta-amiloidului în hipocamp în timpul vieții și a prevenit pierderea memoriei și a altor funcții ale creierului ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24974208). Deși modelele de șoareci transgenici nu reproduc întreaga gamă de simptome patologice și clinice observate la pacienții cu boala Alzheimer, ele sunt utile pentru studierea proceselor care preced memoria patologică și tulburările de plasticitate care sunt însoțite de β-amiloidoză. Interesant este că diabetul zaharat de tip 2 este un model de îmbătrânire accelerată a matricei extracelulare din cauza glicației. Diabetul crește riscul de apariție a bolii Alzheimer. Deci, afectarea cognitivă sau incidența bolii Alzheimer a fost de 2 până la 3 ori mai mare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28123476)
Prin urmare, este foarte posibil ca până când nu învingem îmbătrânirea, creierul să nu poată fi salvat de boala Alzheimer. Și este foarte posibil ca sarcina de a vindeca boala Alzheimer să fie aceeași cu vindecarea îmbătrânirii. Adică, dacă logica este corectă, atunci boala Alzheimer este îmbătrânirea creierului. Boala amiloidoza este, de asemenea, rezultatul acumulării de proteine eronate sub formă de mase dense (amiloid) în spațiul intercelular - consecințele îmbătrânirii matricei extracelulare. Acumularea cerebrală de beta-amiloid este una dintre principalele caracteristici neuropatologice ale bolii Alzheimer. Mortalitatea precoce din cauza amiloidozei primare nu sa schimbat semnificativ în ultimii 25 de ani, deși rezultatele pe termen lung s-au îmbunătățit. Doxiciclina inhibă formarea agregatelor amiloideși, de asemenea, distruge amiloizii preformați. Adăugarea (100 mg de două ori pe zi) la terapia standard pentru amiloidoză la 30 de pacienți (vezi imaginea din stânga) cu amiloidoză primară a redus semnificativ mortalitatea, comparativ cu 73 de pacienți cărora nu li sa administrat doxiciclină. Tratamentul a fost bine tolerat.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11322995
- http://sci-hub.tw/10.1038/bcj.2017.26
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28338670
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20637283
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822780
Cromatografia combinată cu detectarea spectrometrică de masă este considerată a fi metoda principală și cea mai precisă pentru evaluarea cantitativă a produselor finale de glicație avansată din organism. Spectrometria de masă face posibilă identificarea proteinelor cu un grad ridicat de certitudine și determinarea cantităților acestora în amestecuri complexe de proteine.
2009, Universitatea Johns Hopkins, SUA. Unul dintre biomarkerii promițători care arată nu numai acumularea de produse finale de glicație avansată, ci și o creștere a riscului de mortalitate din toate cauzele, este carboximetillizină plasmatică. Carboximetil-lizina este unul dintre AGE-urile dominante din organism, atât circulante, cât și tisulare. În plus, carboximetillizina este singurul produs final de glicare care acționează ca un ligand pentru receptorii de produs final de glicare (RAGE). Legarea RAGE la carboximetil lizină are ca rezultat creșterea generării de radicali liberi, activarea căii factorului nuclear Nf-κB și niveluri crescute de mediatori inflamatori (cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa, interleukina-6 și proteina C-reactivă). Carboximetillizina este cunoscută că se acumulează în vasele mari de sânge odată cu vârsta. Iar concentrațiile serice ridicate ale acestui produs final de glicație avansată sunt asociate cu o rigiditate arterială mai mare, un factor de risc puternic pentru boli cardiovasculare și mortalitate, așa cum se arată în Baltimore Longitudinal Study of Aging. De asemenea, se știe că la persoanele în vârstă cu boală cerebrovasculară, niveluri crescute de carboximetillizină se găsesc în neuronii corticali și vasele cerebrale, ceea ce este asociat cu severitatea deficienței cognitive. Ca parte a unui studiu de 6 ani Invecchiare in Chianti, la care au participat 1013 persoane peste 65 de ani, s-a arătat că concentrația medie de carboximetillizină în plasmă măsurată prin imunotest enzimatic, a fost semnificativ mai mare la acei oameni care au murit din toate cauzele decât la cei care au supraviețuit. Adică, la acei oameni a căror carboximetillizină în plasmă a fost mai mare de 396 ng / ml. În 2018, un grup de oameni de știință danezi și suedezia descris un nou anticorp monoclonal, D1-B2, care vizează carboximetil lizina, care are un potențial bun în imunotestul enzimatic pentru a detecta acest produs final de glicație avansată.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19023277
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19682127
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420566
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14066470
2011, Spitalul Sf. Francisc. Depunerea de fibrile de colagen în matricea extracelulară a mușchiului cardiac crește odată cu vârsta și joacă un rol cheie în patofiziologia insuficienței cardiace. Cercetătorii au urmărit 880 de participanți la studiu (vârsta medie, 77±6 ani; 48% femei) timp de 12±4 ani (interval 3-17 ani). Atât la persoanele sănătoase, cât și la persoanele în vârstă cu boli cardiovasculare cu risc de a dezvolta insuficiență cardiacă, nivelul seric al telopeptidei carboxiterminale de colagen de tip I(CITP) de la 4,3 µg/l și peste, precum și nivelul peptidă amino-terminală de tip III procolagen(PIIINP) de la 3,0 ng/ml și peste sunt semnificativ asociate cu multiple rezultate adverse cardiace, inclusiv infarct miocardic și deces.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900186
2015, Centrul de cercetare clinică și de bază, Danemarca. Bolile fibroproliferative cronice sunt asociate cu aproape 45% din toate decesele din țările dezvoltate. Metaloproteinazele matriceale de tip 1 (MMP-1) degradează matricea extracelulară și joacă un rol important în dezvoltarea bolii. Degradarea colagenului de tip I joacă un rol important în această chestiune. Un studiu prospectiv pe o cohortă de 5855 de femei daneze cu vârsta cuprinsă între 48 și 89 de ani a arătat că pacienți cu niveluri ridicate de colagen seric de tip I (C1M) (56,1–458,8 ng/ml) a crescut mortalitatea din toate cauzele de 2 ori. Cauzele morții sunt bolile cardiovasculare și cancerul. Cea mai scăzută mortalitate a fost observată la (C1M) 21,2–31,3 ng/mL.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26288845
2005 Universitatea din Wollongong, Australia. Unul dintre mecanismele de control al metabolismului intracelular este peroxidarea lipidelor. Intensificarea acestui proces duce la formarea unei cantități în exces de radicali liberi, care perturbă starea membranelor celulare și starea coloidală a protoplasmei. În timpul peroxidării lipidelor, fosfolipidele acizilor grași polinesaturați, grăsimile neutre și colesterolul, care sunt principalele componente ale membranelor celulare, suferă transformări oxidative. Variația mare a susceptibilității chimice a acizilor grași individuali la peroxidare, combinată cu diferențele cunoscute în compoziția membranei între diferitele specii de animale, poate explica durata de viață diferită a speciilor, în special diferențele foarte mari ale duratei de viață dintre mamifere și păsări. Păsările trăiesc mult mai mult. Creșterea duratei de viață prin limitarea aportului caloric al animalelor poate fi explicată și prin modificarea compoziției acizilor grași membranari, ceea ce duce la creșterea rezistenței membranelor la peroxidare. Membranele devin mai rigide odată cu îmbătrânirea, inclusiv din cauza peroxidării lipidelor. Interesant este că îmbătrânirea plantelor este asociată și cu deteriorarea membranelor ca urmare a peroxidării lipidelor. Membranele aviare au un raport mai mic de PUFA (acizi grași polinesaturați) N-3/N-6 decât membranele mamiferelor - s-a dovedit că la păsări, indicele de peroxidare al membranelor celulare este semnificativ mai scăzut. Aceasta înseamnă că membranele aviare sunt mai rezistente la peroxidarea lipidelor decât membranele de mamifere de dimensiuni similare. Astfel, peroxidarea membranei se corelează nu numai cu diferențele în durata maximă de viață a mamiferelor și păsărilor asociate cu dimensiunea corpului, ci și cu diferența în durata de viață a mamiferelor și păsărilor. Ecuațiile alometrice care descriu aceste relații arată că o scădere cu 24% a indicelui de peroxidare a fosfolipidelor mitocondriale hepatice și o scădere cu 19% a indicelui de peroxidare a fosfolipidelor din mușchiul scheletic este asociată cu o dublare a speranței de viață. Iar moartea de la bătrânețe implică probabil o creștere explozivă și necontrolată a peroxidării lipidelor. Pentru a dubla speranța de viață, trebuie să o reduceți indicele de peroxidare a lipidelor cu 19%. De asemenea, este de remarcat faptul că, potrivit unui articol de la 2007 (Universitatea Wollongong, Australia) compoziția lipidică a membranelor face, de asemenea, posibilă explicarea diferenței dintre durata de viață a albinelor lucrătoare și a mătcilor fără a implica niciun „program de îmbătrânire”.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15757684
- http://sci-hub.tw/10.1016/j.jtbi.2004.11.024#
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17446027
Potrivit lui A. Fedintsev: „Acizii grași saturați și mononesaturați sunt mai stabili și mai puțin predispuși la peroxidare în comparație cu acizii grași polinesaturați (PUFA). Acest lucru se datorează faptului că PUFA au protoni într-o poziție vulnerabilă bis-alil. Un astfel de proton este ușor de desprins (“abstract”) din molecula de acid gras și acesta este primul pas în lanțul reacțiilor de peroxidare a lipidelor. Opinia larg răspândită că PUFA sunt cu siguranță utile ar trebui criticată. Deși este posibil ca PUFA să fie utile tocmai pentru că creează stres oxidativ moderat, contribuind la răspunsul la stresul hormesis. O serie de studii indică o relație cantitativă între procesul de peroxidare a lipidelor și formarea de legături încrucișate ale proteinelor matricei. Deci, de exemplu, unul dintre produsele peroxidării lipidelor, malondialdehida (apare în timpul degradării PUFA), formează același număr de legături încrucișate cu proteinele ca și glucoza. Acest lucru sugerează că speciile cu viață lungă nu numai că suferă de LPO într-o măsură mai mică, dar au și un proces mai lent de modificări ale proteinelor matricei extracelulare din cauza scăderii reactivității acizilor grași. În urmă cu mai bine de un deceniu, omul de știință rus Mihail Șcepinov a propus utilizarea acizilor grași, în care hidrogenul este înlocuit cu deuteriu (un izotop care are o greutate atomică mai mare și o legătură mai puternică cu atomul de carbon), pentru a trata o serie de boli cauzate prin sinteza excesivă a radicalilor liberi. Acizii grași alterați sunt mai rezistenți la oxidare și previn distrugerea membranei celulare. În prezent, Retrotrope, compania lui Mikhail Shchepilov, așteaptă aprobarea FDA pentru etapa finală a studiilor clinice ale medicamentului experimental RT001. Este posibil ca acest medicament să ajute nu numai pacienții cu neurodegenerare ereditară, ci și să poată încetini îmbătrânirea matricei extracelulare. Între timp, ar trebui să consumați alimente cu o predominanță de acizi grași mononesaturați, care nu conțin protoni în poziții vulnerabile bisalilice și, prin urmare, sunt mai puțin predispuse la oxidare.”
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285120
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24999379
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28127055
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802547
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23451766
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17464520
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19424859
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16620917
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928583
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23431052
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28800931
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29580922
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24381560
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21619928
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29974107
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26439976
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24816553
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17156083
2011, Universitatea Uppsala, Uppsala, Suedia. Turnover-ul matricei extracelulare în toate organele solide este determinată în principal de echilibrul dintre enzimele de degradare a matricei numite metaloproteinaze ale matricei (MMP) și inhibitorii lor tisulare (TIMP). Nivelurile ridicate de MMP-9 sunt asociate cu mortalitatea non-cardiovasculară. Deci, dacă MMP-9 observate inițial au fost peste 462 ng / ml, atunci au avut cea mai mare mortalitate (vezi imaginea). Cei care au avut MMP-9 sub 228 ng/ml au murit cel mai puțin.
Nivelurile ridicate de TIMP1 au fost asociate cu un risc mai mare de accident vascular cerebral și mortalitate cardiovasculară. Deci, dacă TIMP1 observat inițial a fost mai mare de 238 ng / ml, atunci au avut cea mai mare mortalitate (vezi imaginea). Cei care au avut TIMP1 sub 166 ng/ml au murit cel mai puțin.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21283828
Concluzii:
- Principala cauză a îmbătrânirii constă în îmbătrânirea matricei extracelulare. În ciuda faptului că nu știm cum să întinerim matricea, acum știm ce este îmbătrânirea. Și așa îl vom învinge. Dar pentru aceasta este necesar să se concentreze în mod corespunzător eforturile științifice. Într-adevăr, de 100 de ani de la descoperirea îmbătrânirii matricei extracelulare, am căutat cauza îmbătrânirii în celulă și nu ne-am gândit că ar putea fi în matrice. 2018 este anul în care începem calea către nemurirea umană. Îi mulțumesc lui Alexander Fedintsev, Nikolay Zak, Denis Odinokov pentru informații și ipoteze despre principalele mecanisme ale îmbătrânirii umane, care au fost incluse în această recenzie.
- Corpul uman este alcătuit din țesuturi, iar țesuturile sunt formate din 20% celule și 80% matrice extracelulară. Cea mai importantă structură a matricei extracelulare sunt fibrele de colagen.
- De-a lungul vieții unei persoane, matricea îmbătrânește - fibrele de colagen sunt cusute împreună. Dar, în timp ce o persoană crește, concentrația de „reticulare” este diluată. Când un organism încetează să crească, concentrația de legături încrucișate crește și matricea devine din ce în ce mai rigidă. Legăturile încrucișate fac inima, vasele etc. inelastice. Când întărirea țesuturilor din cauza „legăturilor încrucișate” din matrice atinge proporții care pun viața în pericol, o persoană moare de bătrânețe. În acest moment, întinerirea celulelor nu va mai salva viața unei persoane - aceasta este limita.
- Putem accelera îmbătrânirea matricei mâncând alimente cu, mâncând mult, mulți acizi grași polinesaturați, conducând sau abuzând în mod excesiv. Și tot ceea ce prelungește viața animalelor încetinește îmbătrânirea matricei.
- Vechea matrice provoacă îmbătrânirea celulelor noastre. Și matricea tânără poate întineri celulele vechi la o stare tânără. Adică, pentru a învinge îmbătrânirea, este suficient să înveți cum să întinerești matricea. Dar suntem capabili să întinerim celula și nu suntem capabili să întinerim matricea.
- Evolution a învățat să ocolească îmbătrânirea matricei într-un mod simplu. Una dintre celule creează un nou copil, al cărui corp reconstruiește o nouă matrice pentru sine de la zero. Și tot timpul în care cresc și se divid, concentrația „legăturilor” lor se diluează pe măsură ce animalele cresc. Acest lucru nu înseamnă că deteriorarea matricei nu poate fi reparată. A învăța să întineriți matricea este o sarcină pentru următorii 20-30 de ani. Și numai tu și cu mine o putem rezolva împreună, și nu niște oameni de știință iluzorii.
- Biomarkeri promițători pentru evaluarea îmbătrânirii matricei pentru a încetini îmbătrânirea acesteia și a prelungi viața însăși: carboximetil lizină în plasmă, nivelul seric al telopeptidei carboxiterminale de colagen de tip I, nivelul peptidei amino-terminale al procolagenului de tip III, colagenul seric de tip I, indicele de peroxidare a lipidelor , metaloproteinaze de matrice de tip 9, inhibitori tisulari ai metaloproteinazelor de matrice de tip 1, factor de transformare-β (TGF-β).
- Vă recomand să citiți despre îmbătrânirea matricei pentru informații suplimentare de la Denis Odinokov și Alexander Fedintsev
https://medium.com/@denis.odinokov/extracellular-matrix-aging-a6f91595539a
Autorul articolului nestarenieRU director științific OPENLONGEVITATE-
osteoclaste
Osteocite
osteoblastele
CELULELE OSOARE
FUNCȚII OSOSE
LECTURA #
Tema: Biochimia țesutului osos
Facultăţi: Stomatologie.
Os este un tip de țesut conjunctiv cu o mare mineralizare a substanței intercelulare.
1. Modelarea
2. Sprijin (fixarea mușchilor, organelor interne)
3. Protectie (piept, craniu etc.)
4. Depozitare (depozit de minerale: calciu, magneziu, fosfor, sodiu etc.).
5. Reglarea CBS (eliberează Na +, Ca 3 (PO 4) 2 în acidoză)
În corpul uman se disting 2 tipuri de țesut osos: reticulofibros (substanță osoasă spongioasă) și lamelar (substanță osoasă compactă). Din ele se formează diverse tipuri de oase: tubulare, spongioase etc.
Ca orice țesătură os este format din celule și matrice extracelulară.
În țesutul osos se disting 2 tipuri de celule de origine mezenchimală.
1 tip:
a) celule stem osteogene;
b) celule stromale semi-stem;
c) osteoblaste (din care se formează osteocite);
d) osteocite;
2 tip:
a) celule stem hematopoietice;
b) celule semi-stem hematopoietice (formă celule mieloide, macrofage);
c) celulă monocitară unipotentă formatoare de colonii (din aceasta se formează monoblast → promonocit → monocit → osteoclast);
Celule tinere, care nu se divid, care creează țesut osos. Au o formă diferită: cubică, piramidală, unghiulară. Conține 1 miez. În citoplasmă, un RE larg, mitocondriile și complexul Golgi sunt bine dezvoltate. Există mult ARN în celulă, activitate ridicată a fosfatazei alcaline, biosinteza proteinelor este activă (colagen, proteoglicani, enzime).
Se găsesc doar în straturile profunde ale periostului și în locurile de regenerare a țesutului osos. Acoperiți întreaga suprafață a fasciculului osos în curs de dezvoltare.
Celulele predominante ale țesutului osos sunt formate din osteoblaste. Nu sunt capabili de diviziune, au o formă de proces, un nucleu mare în centrul celulei, conțin puține organele și nu au centrioli. Sunt situate în lacune, produc componente ale substanței intercelulare.
Celule hematogene multinucleate gigantice. Există 2 zone în celulă. Există multe vacuole, mitocondrii și lizozomi în celulă. Puțini ribozomi, ER dur slab dezvoltat.
Activitatea osteoclastelor este reglată de limfocitele T prin intermediul citokinelor. Osteoclastele sunt capabile să distrugă cartilajul sau osul calcificat. Ele secretă CO 2 și anhidrază carbonică în lichidul intercelular. H 2 O + CO 2 \u003d H 2 CO 3 Acumularea de acizi duce la distrugerea sărurilor de calciu și a matricei organice.
Compoziția matricei intercelulare a țesutului osos include substanțe organice și anorganice. Într-un os compact, componenta anorganică reprezintă 70% din masa osoasă, componenta organică este de 20% din masa osoasă, iar apa reprezintă 10% din masa osoasă. În același timp, volumul componentei anorganice reprezintă doar aproximativ ¼ din os; restul este ocupat de componenta organica si apa.
În țesutul osos spongios, componenta anorganică reprezintă 33-40% din masa osoasă, componenta organică - 50% din masa osoasă, apa - 10% din masa osoasă.
Componentă organică a țesutului osos constă în principal (90-95%) din fibre de colagen (colagen tip 1), care conțin multă hidroxiprolină, lizină, fosfat asociat cu serină și puțină hidroxilizină.
Componenta organică a țesutului osos conține o cantitate mică de proteoglicani și GAG. Principalul reprezentant este condroitin-4-sulfat, puțin condroitin-6-sulfat, keratan sulfat, acid hialuronic.
În țesutul osos există proteine structurale non-colagen, osteocalcină, osteonectină, osteorontină etc. Osteonectina este un mediator al calcificării, leagă calciul și fosforul de colagen. Peptidă (49AK) care conține 3 resturi de acid y-carboxiglutamic. Vitamina K este implicată în sinteza acestei peptide; ea asigură carboxilarea acidului glutamic.
Țesutul osos conține enzime: fosfatază alcalină (multe în oasele în creștere), fosfatază acidă (puțin), colagenază, pirofosfatază. Fosfotazele eliberează fosfat din compușii organici. Pirofosfataza distruge pirofosfatul, care este un inhibitor al calcificării.
De asemenea, componenta organică este reprezentată de diverși acizi organici, fumaric, malic, lactic etc. Lipidele sunt prezente.
Componenta minerală a țesutului osos un adult este format în principal din hidroxiapatită (compoziție aproximativă Ca 10 (RO 4) 6 (OH) 2), în plus, include fosfați de calciu (Ca 3 (RO 4) 2), magneziu (Mg 3 (RO 4) 2) , carbonați, fluoruri, hidroxizi, citrați (1%) etc. Compoziția oaselor include cea mai mare parte din Mg 2+, aproximativ un sfert de Na + și o mică parte din K + conținut în organism. La copiii mici, fosfatul de calciu amorf (Ca 3 (PO 4) 2) predomină în componenta minerală a țesutului osos, este o rezervă labilă de calciu și fosfor.
Cristalele de hidroxiapatită sunt sub formă de plăci sau baghete de aproximativ 8-15 Å grosime, 20-40Å lățime, 200-400Å lungime. În rețeaua cristalină a hidroxiapatitei, Ca 2+ poate fi înlocuit cu alți cationi divalenți. Ionii de metale grele pot fi introduși în rețeaua cristalină în creștere a hidroxiapatitei: plumb, radiu, uraniu și elemente grele formate în timpul descompunerii uraniului, cum ar fi stronțiul.
Anionii alții decât fosfat și hidroxil sunt fie adsorbiți pe o suprafață mare formată din cristale mici, fie dizolvați în învelișul de hidrat al rețelei cristaline. Ionii de Na + sunt adsorbiți pe suprafața cristalului.
Între ele, cristalele de hidroxiapatită sunt legate prin Ca 2+ folosind reziduurile acidului y-carboxiglutamic al peptidei (49 AA).
Datorită structurii cristaline formate din componente organice și anorganice, modulul de elasticitate al osului este similar cu cel al betonului.
matrice extracelulara(~25% din greutatea corporală) este o „rețea” de zaharuri cu conținut ridicat de polimer. Funcționează ca un loc de tranzit și „sită moleculară” între sânge și celulele tisulare specializate. Funcționarea matricei asigură eliminarea produselor metabolice celulare și a altor toxine.
Să urmărim modificările asociate cu descoperirea rolului integral al matricei extracelulare.
În tabelul din 1957 nu exista conceptul de matrice extracelulară, deoarece conceptul Sistemului de Reglementare Pischinger a fost dezvoltat puțin mai târziu.
Reckeweg era familiarizat cu lucrările lui Pischinger, s-a referit la ele și a acordat o mare importanță rolului stării mezenchimului în dezvoltarea bolilor și a luat în considerare impactul asupra acestuia în scopuri terapeutice. Termenul de matrice în sine a fost introdus în Tabelul în șase faze la începutul anilor 1990.
fi atent la PUNCT FOARTE IMPORTANT - matricea reprezintă aproximativ 25% din greutatea corpului uman(!). Acest lucru permite (condițional) să îl considerăm un „organ” separat. Prin urmare, cunoscând funcțiile matricei, pur și simplu NU ESTE POSIBIL să nu ținem cont de starea acesteia și să nu o corectezi în tratamentul oricăror boli! Fără a face acest lucru, specialistul nu are dreptul să vorbească despre o terapie patogenetică cu drepturi depline!
Uneori, conceptele de „matrice” și „spațiu intercelular” sunt confuze. Matrice- aceasta este o rețea de zaharuri cu conținut ridicat de polimeri - substanța principală. matrice extracelulara- aceasta este zona de transmisie - transmiterea de informații (semnale) de la sistemele de reglare ale corpului către celule. Nervi, capilare, limfatice - toate se termină sau încep în matricea extracelulară. Niciuna dintre ele nu se termină sau își are originea într-o celulă. Interacțiunea diferitelor sisteme (NS, CCC, imunitar, endocrin) are loc prin schimbul de neurotransmițători, care sunt controlați de matricea extracelulară. Celula este înconjurată de o matrice extracelulară, iar calitatea funcționării acesteia depinde de puritatea matricei extracelulare și de abilitățile sale de transmisie.
Spațiul și matricea intercelulară se mai numesc și locul de tranzit sau „sită moleculară”, deoarece. prin el, nutrienții și oxigenul sunt transportați din sânge în celule, iar metaboliții, toxinele și dioxidul de carbon vin din nou din celule în sânge prin intermediul acestuia. De asemenea, hormonii se deplasează prin ea de la sânge la receptorii celulari și mediatorii de la terminațiile nervoase.
Mai multe detalii despre funcțiile mezenchimului și ale matricei găsiți în articolele: Bolling D.: Pischinger: the science base for acupuncture and homotoxicology // Terapia biologică. - Nr. 4. - 1997. - S.10-11. Adelverer N.: Matrice, valoare pH și potențial redox // Medicină biologică.- №2.- 2003.- p.9-10
Figura de mai sus arată structură matricială (rețea moleculară). Matricea extracelulară este o rețea subțire tridimensională de proteoglicani și glicozaminoglicani. Proteoglicanii constau din molecule de acid hialuronic, pe care proteina de bază este fixată cu ajutorul proteinelor de legare (trizaharide). Proteinele încrucișate sunt atașate orizontal sub forma unei structuri arborescente, care sunt purtători de legături dizaharide (glicozaminoglicani, de exemplu, sulfat de condroitin).
Zaharuri polimerice bogate(sulfatul de condroitină, sulfatul de keratan - descris ca ace) atrag moleculele de apă la sine, formând cochilii de hidratare. Homotoxinele „se blochează” („umplute”) între ace (zaharuri) și formează, de asemenea, cochilii hidratate. În acest sens, matricea se umflă și trece de la starea lichidă (sol) la starea de gel (asemănătoare jeleului).
Atenţie! Este important! „Contaminarea” matricei(umflare si gelificare) împiedică și perturbă transportul substanțelor prin matrice, precum și transmiterea semnalelor de reglare!
Diverse stări ale matricei
Sănătatea și calitatea vieții pacientului depind direct de puritatea matricei intercelulare și de oportunitatea transmiterii semnalelor de reglare.
Într-o stare sănătoasă, matricea este în stare sol, în timp ce structura sa este omogenă și uniformă (în timpul examinării histologice).
Sub influența diverșilor factori nocivi, homotoxinele se acumulează („bloc”) în matrice, valoarea pH-ului se modifică spre acidificare; zaharurile cu înaltă polimeri atrag moleculele de apă la sine, formând învelișuri de hidratare. Homotoxinele „se blochează” („umplute”) între ace și formează, de asemenea, cochilii hidratate. Ca rezultat, matricea se umflă și se schimbă dintr-o stare de sol în stare de gel. Structura sa se îngroașă pe alocuri și devine eterogenă (ceea ce se poate observa la examenul histologic). Ca urmare, metabolismul încetinește - accesul la celula de nutrienți și oxigen este dificil, precum și excreția inversă a metaboliților și a dioxidului de carbon.
Procesul descris are loc în faze până la bariera biologică.
În spatele barierei biologice, totul este mai complicat, pentru că. homotoxinele formează legături chimice cu zaharurile (adică se polimerizează cu structurile matricei) și nu pot fi îndepărtate chiar așa. Bolile cronice sunt rezultatul unei incapacități prelungite a organismului de a trata în mod corespunzător toxinele din extracelular și apoi din matricea intracelulară.
Într-o astfel de situație, este necesar să se utilizeze medicamente care au efect depolimerizant, cele care pot rupe aceste legături (există astfel de medicamente printre medicamentele antihomotoxice (AGTP-uri!). ajută la tratarea eficientă a acestei situații!
Informații suplimentare
Odată cu acumularea în continuare în matricea extracelulară și intrarea homotoxinelor în celulă, sunt afectate organele celulare, în special mitocondriile, ceea ce duce la o schimbare a homeostaziei celulare către glicoliza anaerobă și echilibrul acido-bazic către partea acidă. Celula începe să funcționeze în condiții de deficiență energetică asociată cu trecerea la glicoliză, mitocondriile transmit informații către nucleu pentru sinteza ARN mitocondrial în scopul creșterii numărului de mitocondrii. Practic, nu există posibilitatea ca aceste informații să treacă fără distorsiuni, prin urmare, diviziunea celulară este activată nespecific și celula trece la reproducere necontrolată, se formează o tumoare malignă. Celulele tumorale se caracterizează prin procesele de glicoliză anaerobă, în urma cărora în interiorul celulelor se formează un exces de lactat și apare acidoza. Cu ajutorul mecanismelor active, acidul este îndepărtat în spațiul extracelular. În condiții de acidoză extracelulară, matricea este rearanjată structural, devine mecanic mai puțin permeabilă la celulele imunocompetente, iar într-un mediu acid, metabolismul și activitatea funcțională a acestora sunt reduse.
Informații suplimentare din chimie: Sol - un sistem coloidal cu o fază lichidă continuă și o fază solidă dispersată, reprezentate de particule cu diametrul de 0,1 - 0,001c. Gel- starea gelatinoasă a materiei (Dictionary of Petroleum Geology, 1952). Geluri(din lat. gelo - harden) - sisteme dispersate cu un mediu de dispersie lichid sau gazos care au unele proprietăți ale solidelor: capacitatea de a menține forma, rezistența, elasticitatea, plasticitatea. Aceste proprietăți ale gelului se datorează existenței rețelei lor structurale (cadru) formată din particulele fazei dispersate, care sunt interconectate prin forțe moleculare de natură diferită.
MATRIX - „câmpul” pe care toate semnalele de reglementare converg pe drumul către celulă
Este important să ne amintim despre rolul integral al matricei- locuri în care „converg” toate semnalele reglatoare ale sistemului imunitar-neuro-endocrin. Bunăstarea întregului organism depinde de interacțiunea adecvată a acestora.
Rețeaua moleculară a matricei depășit de toate substanțele implicate în metabolism, adică joacă rolul de „loc de tranzit”. Deoarece fibrele nervoase autonome se termină în matrice, aceasta este conectată cu sistemul nervos central (SNC) de-a lungul căilor nervoase. Vasele limfatice încep, de asemenea, în matrice, iar vasele de sânge (capilare) trec prin matrice, prin urmare, prin hormoni, este conectată și la sistemul endocrin (în primul rând cu glanda pituitară, glanda tiroidă și glandele suprarenale). După cum se știe, SNC și sistemele endocrine interacționează între ele în trunchiul cerebral (hipotalamus). Matricea contine si celule imunocompetente.
În matrice, toate cele trei sisteme principale de reglare ale corpului interacționează - nervos, endocrin și imunitar. Matricea pătrunde în spațiul extracelular al corpului și îndeplinește funcția unei rețele moleculare care înconjoară și susține celulele și joacă un rol major ca parte integrantă a sistemului deschis energetic al corpului.
