Introducere(caracteristicile mitocondriilor umane). O caracteristică a funcționării mitocondriilor este prezența propriului genom mitocondrial - ADN mitocondrial circular (mtDNA), care conține 37 de gene, ale căror produse sunt implicate în procesul de producere a energiei în lanțul respirator al mitocondriilor. ADNmt este situat în membrana interioară a mitocondriilor și constă din cinci complexe enzimatice care funcționează conjugat, care au în total 86 de subunități. Ele sunt codificate în principal de gene nucleare (nADN), dar șapte subunități ale primului complex enzimatic (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), una din a treia (citocromul b), trei din al patrulea (COI). , COII, COIII) și două cincimi (ATPazele 6 și 8) sunt codificate de genele structurale mtDNA. Astfel, complexele enzimatice (adică proteinele) codificate atât de genele nucleare (nADN) cât și de genele mitocondriale (mtDNA) sunt implicate în furnizarea diverselor funcții biochimice ale mitocondriilor.
Notă! Principalele procese biochimice care au legătură cu metabolismul energetic și au loc în mitocondrii sunt: ciclul acidului tricarboxilic (ciclul Krebs), beta-oxidarea acizilor grași, ciclul carnitinei, transportul de electroni în lanțul respirator și fosforilarea oxidativă. Oricare dintre aceste procese poate fi perturbat și poate provoca insuficiență mitocondrială.
Cauza bolilor mitocondriale (denumită în continuare MB). Principalele proprietăți ale genomului mitocondrial sunt moștenirea citoplasmatică a genelor, absența recombinării (adică reorganizarea materialului genetic prin schimbul de segmente individuale, secțiuni, elice duble ale ADN-ului) și o rată mare de mutație. Genomul mitocondrial se caracterizează printr-o instabilitate pronunțată și o rată ridicată de substituții de nucleotide, în medie de 10-17 ori mai mare decât rata de mutație a genelor nucleare, iar mutațiile somatice apar adesea în el în timpul vieții unui individ. Cauza directă a apariției și dezvoltării disfuncției mitocondriale constă în defecte ale sistemului de fosforilare oxidativă, mecanisme de reparare imperfecte, absența histonelor și prezența radicalilor liberi de oxigen - produse secundare ale respirației aerobe.
Mutațiile din genomul mitocondrial sunt caracterizate de fenomenul [ !!! ] heteroplasmie, în care (datorită specificității moștenirii mitocondriale) ca urmare a diviziunii celulare, distribuția (variind foarte mult - de la 1 la 99%) a ADNmt mutant între celulele fiice are loc aleatoriu și inegal, drept urmare în celule fiice există simultan copii ale ADNmt purtând alele normale și/sau mutante. În acest caz, țesuturile diferite ale corpului sau zonele învecinate ale aceluiași țesut pot diferi în gradul de heteroplasmie, adică. în funcție de gradul de prezență și raportul în celulele corpului mitocondriilor atât cu ADNmt mutant, cât și cu cel normal (în generațiile ulterioare, unele celule pot avea doar ADNmt normal, o altă parte doar mutant și o a treia parte - ambele tipuri de ADNmt) . Conținutul de mitocondrii cu ADNmt mutant crește treptat. Datorită acestei „perioade de întârziere” (din engleză „lag” - întârziere), viitorii pacienți ajung adesea la pubertate (și dau naștere unor descendenți care poartă aproape întotdeauna aceleași mutații în mtDNA). Când numărul de copii mutante ale ADNmt atinge un anumit prag de concentrație într-o celulă, metabolismul energetic în celule este afectat semnificativ și se manifestă sub forma unei boli (notă: o caracteristică a MB ereditar este adesea absența completă a oricărui patologic. semne la începutul vieţii pacientului).
Notă! Heteroplasmia este caracterizată prin existența simultană a ADNmt mutant și normal într-o celulă, țesut sau organ, ceea ce determină severitatea, natura și vârsta manifestării MB. Cantitatea de ADNmt modificat poate crește, de asemenea, odată cu vârsta, sub influența diverșilor factori și poate ajunge treptat la un nivel care poate provoca manifestări clinice ale bolii.
În conformitate cu caracteristicile menționate mai sus ale genomului dublu mitocondrial, tipul de moștenire a MB poate fi diferit. Deoarece ADNmt din organism este aproape exclusiv de origine maternă, atunci când o mutație mitocondrială este transmisă descendenților, apare un tip de moștenire maternă în pedigree - toți copiii mamei bolnave sunt afectați. Dacă apare o mutație în gena nucleară (nADN) care codifică sinteza proteinei mitocondriale, boala se transmite conform legilor mendeliane clasice. Uneori, o mutație ADNmt (de obicei o deleție) apare de novo într-un stadiu incipient al ontogenezei, iar apoi boala se manifestă ca un caz sporadic.
Notă! În prezent, sunt cunoscute peste 100 de mutații punctuale și câteva sute de rearanjamente structurale ale ADNmt care sunt asociate cu sindroame neuromusculare și alte sindroame mitocondriale caracteristice - de la cele letale în perioada neonatală a vieții până la boli cu debut tardiv.
Definiție. MB poate fi caracterizat ca boli cauzate de defecte genetice și structurale-biochimice ale mitocondriilor și însoțite de respirația tisulară afectată și, în consecință, un defect sistemic al metabolismului energetic, în urma căruia țesuturile și organele țintă cele mai dependente de energie sunt afectate in diverse combinatii: creier, muschi scheletici si miocard (encefalomiopatii mitocondriale), pancreas, organ de vedere, rinichi, ficat. Tulburările clinice ale acestor organe pot apărea la orice vârstă. În același timp, eterogenitatea simptomelor complică diagnosticul clinic al acestor boli. Necesitatea excluderii MB apare în prezența manifestărilor multisistem care nu se încadrează în procesul patologic obișnuit. Frecvența disfuncției lanțului respirator este estimată de la 1 la 5 - 10 mii până la 4 - 5 la 100 de mii de nou-născuți.
Semiotica. Patologia neuromusculară în MB este de obicei reprezentată de demență, convulsii, ataxie, neuropatie optică, retinopatie, surditate neurosensorială, neuropatie periferică și miopatie. Cu toate acestea, aproximativ 1/3 dintre pacienții cu MB au inteligență normală și nu prezintă manifestări neuromusculare. MB include, în special, encefalocardiomiopatia Kearns-Sayre (retinită pigmentară, oftalmoplegie externă, bloc cardiac complet); sindromul MERRF (mioclon-epilepsie, fibre roșii „rupte”); (encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică, episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral); sindromul Pearson (encefalomiopatie, ataxie, demență, oftalmoplegie externă progresivă); sindromul NAPR (neuropatie, ataxie, retinită pigmentară); şi unele forme de miopatie oftalmopatică. Toate aceste forme sunt unite de un sindrom miopatic exprimat într-o măsură sau alta.
Notă! Cele două semne clinice principale ale MB sunt creșterea în timp a numărului de organe și țesuturi implicate în procesul patologic, precum și afectarea aproape inevitabilă a sistemului nervos central. Polimorfismul manifestărilor clinice, inclusiv afectarea organelor care la prima vedere nu sunt legate fiziologic și morfologic, combinat cu momente diferite de manifestare și progresia constantă a simptomelor bolii odată cu vârsta, face posibilă suspectarea unei mutații [genetice] ADNmt.
Notă! În practica clinică, capacitatea de a diferenția tabloul clinic al MB de afecțiunile mai frecvente somatice, autoimune, endocrine și alte afecțiuni patologice, dintre care majoritatea sunt tratabile, este de mare importanță. Este necesar să se efectueze o evaluare amănunțită a istoricului familial, a datelor din metodele de examinare clinică și instrumentală de laborator de rutină înainte de a prescrie pacientului teste genetice și biochimice specifice care vizează căutarea patologiei mitocondriale.
Diagnosticare . Algoritmul de diagnosticare pentru orice MB ar trebui să includă următorii pași: [ 1 ] identificarea unui tablou clinic tipic de sindrom mitocondrial sau leziuni multisistem „inexplicabile” și antecedente ereditare care confirmă tipul de moștenire maternă; [ 2 ] căutarea diagnostică ulterioară ar trebui să vizeze detectarea markerilor comuni ai disfuncției mitocondriale: niveluri crescute de lactat/piruvat în serul sanguin și lichidul cefalorahidian, tulburări ale metabolismului carbohidraților, proteinelor, aminoacizilor, precum și un tablou clinic care implică cel puțin trei dintre aceste sisteme în procesul patologic: sistemul nervos central, sistemul cardiovascular, muscular, endocrin, renal, organele vederii și auzului; [ 3 ] în cazul semnelor instrumentale clinice și confirmate de laborator ale patologiei mitocondriale, se efectuează analiza PCR a limfocitelor din sânge pentru o căutare țintită a mutațiilor punctiforme ale mtDNA; un studiu care este considerat standardul de aur pentru diagnosticarea MB [citopatiilor] este o biopsie a mușchilor scheletici cu teste histochimice, microscopice electronice, imunologice și genetice moleculare, modificări caracteristice în care se vor regăsi în orice MB (vezi mai jos); [ 5 ] cele mai sensibile teste pentru diagnosticarea MB sunt metodele de evaluare a nivelului de heteroplasmie a ADNmt patologic în diverse organe și țesuturi: PCR fluorescentă, clonare, cromatografie lichidă de înaltă rezoluție denaturantă, secvențiere, hibridizare Southern blot etc.
Examinarea histochimică a biopsiilor musculare de la pacienți, inclusiv colorarea tricromului folosind metoda Gomori, demonstrează modificări caracteristice MB - fibre miofibrile roșii rupte, care conțin un număr mare de mitocondrii proliferante și deteriorate, formând aglomerate de-a lungul periferiei fibrei musculare. În acest caz, numărul de fibre roșii rupte din biopsie ar trebui să fie ≥ 2%. Analiza enzimo-histochimică arată o deficiență de citocrom C oxidază în 2 și 5% dintre miofibrile (pentru pacienții sub 50 și peste 50 de ani) din numărul lor total din probele de biopsie. Analiza histochimică a activității succinat dehidrogenazei (SDH) demonstrează colorarea SDH-pozitivă a miofibrilelor - fibre albastre zdrențuite, care, în combinație cu colorarea SDH-pozitivă a pereților arterelor care alimentează mușchii, indică un grad ridicat de deteriorare a mitocondriilor. miocite. La efectuarea microscopiei electronice a biopsiilor musculare, se determină incluziuni patologice, modificări structurale ale mitocondriilor, modificări ale formei, dimensiunii și numărului acestora.
Notă! În ciuda progreselor semnificative realizate de la descoperirea mutațiilor genetice mtDNA, majoritatea metodelor de diagnosticare utilizate în practica clinică au un grad scăzut de specificitate pentru MB-uri individuale. Prin urmare, criteriile de diagnostic pentru un anumit MB constau, în primul rând, într-o combinație de imagini clinice și morfologice specifice.
Principii de tratament . Terapia pentru MB (citopatii) este exclusiv simptomatică și are ca scop reducerea ratei de progresie a bolii, precum și îmbunătățirea calității vieții pacienților. În acest scop, pacienților li se prescrie o combinație standard de medicamente, inclusiv coenzima Q10, idebenona - un analog sintetic al CoQ10, creatina, acidul folic, vitaminele B2, B6, B12 și alte medicamente care îmbunătățesc reacțiile redox în celule (medicamente purtătoare de electroni în lanțul respirator și cofactorii reacțiilor enzimatice ale metabolismului energetic). Acești compuși stimulează sinteza moleculelor de ATP și reduc activitatea proceselor de radicali liberi din mitocondrii. Între timp, conform unei revizuiri sistematice, majoritatea medicamentelor cu efecte antioxidante și metabolice utilizate în MB nu au fost evaluate în studii randomizate controlate cu placebo la scară largă. Prin urmare, este dificil să se evalueze severitatea efectului lor terapeutic și prezența efectelor secundare semnificative.
Citiți mai multe despre MB în următoarele surse:
articol „Patologia neuromusculară în bolile mitocondriale” L.A. Saykova, V.G. Pustozerov; Academia Medicală de Educație Postuniversitară din Sankt Petersburg din Roszdrav (revista „Buletinul Academiei Medicale de Învățământ Postuniversitar din Sankt Petersburg” 2009) [citește];
articol „Boli cronice de origine neinflamatoare și mutații ale genomului mitocondrial uman” K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A.Yu. Postnov; Centrul de inovare Skolkovo. Institutul de Cercetare a Aterosclerozei, Moscova; GBOU Institutul de Cercetare Științifică de Patologie Generală și Fiziopatologie al Academiei Ruse de Științe Medicale, Moscova; Institutul de Cardiologie Clinică numit după. A.L. Myasnikova Instituția bugetară de stat federală RKNPK Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse (revista „Buletinul Cardiologic” nr. 1, 2012) [citește];
articolul „ADN mitocondrial și patologia ereditară umană” de N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Departamentul de Biologie Medicală, Instituția de Stat „Universitatea Medicală de Stat din Crimeea numită după. SI. Georgievsky”, Simferopol (revista „Buletinul medical și biologic Tauride” nr. 4, 2010) [citește];
articol „Genomul mitocondrial și bolile mitocondriale umane” I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Institutul de Biologie Chimică și Medicină Fundamentală, Filiala Siberiană a Academiei Ruse de Științe, Novosibirsk (revista „Biologie moleculară” nr. 5, 2010) [citește];
articolul „Perspective pentru medicina mitocondrială” de D.B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Universitatea de Stat din Moscova poartă numele. M.V. Lomonosov, Institutul de Biologie Fizică și Chimică numit după. UN. Belozersky, Institutul de Cercetare de Mitoinginerie, Centrul Științific Laser, Facultatea de Bioinginerie și Bioinformatică; Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia poartă numele. N.I. Pirogov (revista „Biochimie” nr. 9, 2013) [citește];
articolul „Accident vascular cerebral în bolile mitocondriale” N.V. Pizova; Departamentul de Boli Nervose cu cursuri de neurochirurgie și genetică medicală al Academiei Medicale de Stat Yaroslavl (revista „Neurologie, neuropsihiatrie, psihosomatică” nr. 2, 2012) [citește];
articolul „Diagnosticarea și prevenirea bolilor mitocondriale codificate nuclear la copii” de E.A. Nikolaev; Institutul Clinic de Cercetare de Pediatrie, Moscova (revista „Buletinul Rusiei de Perinatologie și Pediatrie” nr. 2, 2014) [citește];
articol „Epilepsia la copiii cu boli mitocondriale: caracteristici ale diagnosticului și tratamentului” Zavadenko N.N., Kholin A.A.; Instituția de învățământ de la bugetul de stat de învățământ profesional superior rusă Universitatea națională de cercetare medicală numită după. N.I. Pirogov, Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale din Rusia, Moscova (revista „Epilepsie și condiții paroxistice” nr. 2, 2012) [citește];
articolul „Patologia mitocondrială și problemele patogenezei tulburărilor mintale” de V.S. Suhorukov; Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova al Rosmedtekhnologii (Jurnalul de Neurologie și Psihiatrie, Nr. 6, 2008) [citește];
articol „Algoritm pentru diagnosticarea encefalomiopatiilor mitocondriale” de S.N. Illarioshkin (revista „Boli nervoase” nr. 3, 2007) [citește];
articolul „Aspecte actuale în tratamentul tulburărilor mitocondriale” de V.S. Suhorukov; Instituția bugetară de stat federală „Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova” a Ministerului Sănătății al Rusiei (revista „Farmacoterapie eficientă. Pediatrie” nr. 4, 2012 [citește]);
articol „Leucoencefalopatie cu afectare predominantă a trunchiului cerebral, măduvei spinării și creșterea lactatului pe spectroscopie RM (observare clinică)” V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Universitatea de Medicină Pediatrică din Sankt Petersburg, Sankt Petersburg, Rusia (revista „Neurosurgery and Neurology of Children” nr. 1, 2013) [citește];
manual educațional și metodologic pentru studenții anului III ai facultății de diagnostic medical a universităților de medicină „Boli mitocondriale ereditare” T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; Instituție de învățământ „Gomel State Medical University”, Departamentul de Fiziologie Patologică, 2012 [citește];
rapid: Boli mitocondriale(neurodegenerare) - către un site cu 17 link-uri către surse (articole, prezentări etc.).
© Laesus De Liro
Apariția acestor boli este asociată cu modificări ale ADN-ului mitocondrial. Genomul ADN mitocondrial a fost complet descifrat. Conține gene pentru ARN ribozomal, 22 tr-ARN și 13 polipeptide implicate în reacțiile de fosforilare oxidativă. Majoritatea proteinelor mitocondriale sunt codificate de genele ADN-ului nuclear, traduse în citoplasmă și apoi intră în mitocondrii. ADN-ul mitocondrial este moștenit prin linia maternă. Citoplasma oului conține mii de mitocondrii, în timp ce mitocondriile spermatozoizilor nu se găsesc în zigot. Prin urmare, bărbații moștenesc ADN-mt de la mamele lor, dar nu îl transmit urmașilor lor.
Fiecare mitocondrie conține 10 sau mai multe molecule de ADN. De obicei, toate copiile mt-ADN sunt identice. Uneori, totuși, apar mutații în ADNmt care pot fi transmise atât mitocondriilor fiice, cât și celulelor fiice.
Din punct de vedere clinic, mutațiile se pot manifesta sub forma diferitelor simptome în orice organ sau țesut și la orice vârstă. Cele mai dependente de energie și, prin urmare, vulnerabile, sunt creierul, inima, mușchii scheletici, sistemul endocrin și ficatul. Leziunile sistemului nervos sunt de obicei însoțite de convulsii, pierderea coordonării (ataxie), scăderea inteligenței și surditate senzorineurală.
Exemple de boli ereditare: Atrofia discului optic Leber (pierderea acută a vederii centrale, poate apărea la orice vârstă), encefalomiopatie mitocondrială, epilepsie mioclonică și sindromul fibrelor musculare rupte.
Boli multifactoriale
Ele apar la indivizi cu combinația adecvată de alele predispozante, există polimorfism al semnelor clinice, bolile se manifestă la orice vârstă și orice sistem sau organ poate fi implicat în procesul patologic. Exemple: hipertensiune arterială, ateroscleroză, ulcer peptic, schizofrenie, epilepsie, glaucom, psoriazis, astm bronșic etc.
Particularități:
Frecvență mare de apariție în populație
Existența diferitelor forme clinice
Dependența gradului de risc pentru rudele pacientului:
Cu cât boala este mai rară în populație, cu atât este mai mare riscul pentru rudele probandului
Cu cât boala este mai gravă la proband, cu atât este mai mare riscul bolii la ruda lui
Riscul pentru rudele probandului va fi mai mare dacă există o altă rudă de sânge afectată.
Consiliere genetică medicală
Acesta este unul dintre tipurile de îngrijire medicală specializată pentru populație. Consultația include geneticieni, precum și alți specialiști (obstetricieni, pediatri, endocrinologi, neurologi). Obiectivele principale ale consultării:
Asistarea medicilor in diagnosticarea bolilor ereditare
Determinarea probabilității de a avea un copil cu o patologie ereditară
Explicarea părinților semnificația riscului genetic
Etape de consultanta:
1. Examinarea pacientului și diagnosticul unei boli ereditare. Pentru aceasta se folosesc diverse metode: citogenetic, biochimic, diagnostic ADN. Indicațiile pentru consultație sunt:
Boală ereditară stabilită sau suspectată în familie
Nașterea unui copil cu defecte de dezvoltare
Avorturi spontane repetate, nașteri morti, infertilitate
Dezvoltarea mentală și fizică a copiilor este în întârziere
Tulburarea dezvoltării sexuale
Căsătoriile consanguine
Posibilă expunere la teratogene în primele 3 luni de sarcină
2. Determinarea riscului de a avea un copil bolnav. La determinarea riscului sunt posibile următoarele situații:
a) pentru bolile moștenite monogenic, calculul riscului se bazează pe legile lui G. Mendel. În acest caz, se ține cont de genotipul părinților și de caracteristicile expresiei genei (penentance și expresivitate).
b) pentru bolile moștenite poligenic (boli cu predispoziție ereditară), se folosesc tabele speciale pentru calcularea riscului și se iau în considerare următoarele caracteristici:
Cu cât boala este mai puțin frecventă în populație, cu atât riscul pentru rudele probandului este mai mare
Cu cât boala este mai gravă la proband, cu atât este mai mare riscul de îmbolnăvire la rudele sale
Riscul pentru rudele probandului va fi mai mare dacă există o altă rudă de sânge afectată
c) cazuri sporadice de boală: părinții sănătoși fenotipic dau pe lume un copil bolnav, dar nu există dovezi de patologie similară la rude. Cauze:
Mutații generative la unul dintre părinți sau mutații somatice în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare
Tranziția unei gene recesive într-o stare homozigotă
Ascunderea patologiei familiale de către unul dintre părinți.
3. Încheierea consultării și consilierea părinților. Un risc genetic de până la 5% este considerat scăzut și nu este o contraindicație pentru naștere. Un risc de 6 până la 20% este definit ca mediu și este privit ca o contraindicație la concepție sau ca o indicație pentru întreruperea sarcinii. Indiferent de gradul de risc, diagnosticul prenatal este recomandabil.
Diagnosticul prenatal (prenatal).
Multe boli pot fi detectate înainte de a se naște copilul. Dacă la făt sunt detectate boli grave, medicul oferă familiei o întrerupere artificială a sarcinii. Decizia finală în această problemă trebuie luată de familie. Metodele de diagnostic prenatal includ:
1. Biopsie vilozități coriale. Produs la 7-9 saptamani de sarcina. Servește la identificarea defectelor cromozomiale, a activității enzimatice în scopul diagnosticării bolilor metabolice ereditare și a diagnosticului ADN.
2. Amniocenteza (luarea lichidului amniotic cu celulele pe care le contine). Produs incepand cu saptamana 12-14 de sarcina.
3. Cordocenteza (prelevarea sângelui din vasele ombilicale) se efectuează la 20-25 de săptămâni de sarcină și se folosește în aceleași scopuri.
4. Test de sânge matern. Detectarea α-fetoproteinei (o proteină care este produsă de ficatul fetal și pătrunde în bariera placentară în sângele mamei). O creștere a acestuia de mai multe ori la a 16-a săptămână de sarcină poate indica defecte ale tubului neural. O scădere a concentrației sale față de normă poate indica sindromul Down.
5. Examinarea cu ultrasunete a fătului se efectuează în toate etapele sarcinii. Examenul cu ultrasunete este principala metodă pentru determinarea vizuală a malformațiilor fetale și a stării placentei. Examinările cu ultrasunete sunt recomandate tuturor femeilor de cel puțin 2 ori în timpul sarcinii.
Există un număr mare de boli cronice, una dintre legăturile patogenetice ale cărora este insuficiența mitocondrială secundară. Lista lor este departe de a fi completă și se extinde până în prezent.
Toate aceste tulburări sunt polimorfe, pot avea diferite grade de severitate și prezintă interes pentru medicii specialiști din diverse domenii - neurologi, cardiologi, neonatologi, nefrologi, chirurgi, urologi, otorinolaringologi, pneumologi etc.
Conform datelor noastre, cel puțin o treime din toți copiii cu dizabilități din complexul de simptome al bolilor lor prezintă semne ale unei tulburări multisistem a energiei celulare. Trebuie remarcat faptul că în ultimii ani numărul copiilor cu boli însoțite de o probabilitate mare de hipoxie tisulară a crescut semnificativ.
Studiile efectuate recent la Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova la copiii internați într-o clinică genetică cu tulburări nediferențiate ale dezvoltării fizice și neuropsihice au arătat că jumătate dintre aceștia prezentau tulburări în metabolismul energetic celular. Angajații acestui institut au fost primii care au descoperit prezența tulburărilor mitocondriale în următoarele patologii la copii: boli ale țesutului conjunctiv (sindroame Marfan și Ehlers-Danlos), scleroză tuberoasă, o serie de sindroame non-endocrine însoțite de întârziere de creștere (osteocondrodisplazie, Sindromul Aarskog, sindromul Silver-Russell etc.), A fost dezvăluită influența deficienței mitocondriale asupra evoluției unui număr de boli cardiace, ereditare, chirurgicale și de altă natură. Împreună cu personalul Academiei Medicale Smolensk, a fost descrisă decompensarea insuficienței mitocondriale în diabetul zaharat de tip 1 la copiii cu o durată a bolii de peste 5 ani.
De remarcat sunt disfuncțiile mitocondriale multisistemice cauzate de factori ecopatogeni. Printre acestea din urmă sunt atât bine cunoscute (de exemplu, monoxid de carbon, cianura, săruri ale metalelor grele), cât și cele descrise relativ recent (în primul rând efectele secundare ale unui număr de medicamente - azidotimidină, valproat, aminoglicozide și altele). În plus, acest grup include și disfuncțiile mitocondriale cauzate de o serie de tulburări nutriționale (în primul rând deficit de vitamine B).
În sfârșit, trebuie menționat separat că, potrivit multor cercetători, creșterea numărului de disfuncții mitocondriale este, dacă nu principala, atunci unul dintre cele mai importante mecanisme de îmbătrânire. La Simpozionul Internațional de Patologie Mitocondrială, desfășurat la Veneția în 2001, a fost raportată descoperirea unor mutații specifice ADN mitocondrial care apar în timpul îmbătrânirii. Aceste mutații nu sunt detectate la pacienții tineri, dar la persoanele în vârstă sunt detectate în diferite celule ale corpului cu o frecvență de peste 50%.
Patogeneza.
O scădere a livrării de oxigen către o celulă nervoasă în condiții de ischemie acută duce la o serie de modificări funcționale și metabolice reglatoare în mitocondrii, printre care tulburările în starea complexelor de enzime mitocondriale (MEC) joacă un rol principal și care conduc la suprimarea. a sintezei de energie aerobă. Răspunsul general al organismului la deficiența acută de oxigen se caracterizează prin activarea unor mecanisme compensatorii regulatorii urgente. Într-o celulă neuronală, sunt activate mecanismele în cascadă de transducție a semnalului intracelular, care sunt responsabile pentru expresia genelor și formarea trăsăturilor adaptative. Această activare se manifestă după 2-5 minute de lipsă de oxigen și are loc pe fondul unei scăderi a respirației asociate cu suprimarea MPA-1. Confirmarea implicării în procesele adaptative a sistemelor de semnalizare intracelulară necesare formării reacțiilor adaptative dependente de genă este activarea proteinelor kinazelor - legăturile finale ale acestor sisteme, deschiderea canalului mito-KATP, îmbunătățirea ATP-ului asociat. -transport K+ dependent, și generare crescută de H2O2.
În această etapă a reacțiilor adaptative, un rol cheie îl joacă familiile de așa-numite gene timpurii, ale căror produse reglează expresia genelor cu acțiune tardivă. Până în prezent, s-a stabilit că în creier astfel de gene includ NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, care joacă un rol important în procesele de plasticitate neuronală, învățare și supraviețuire/moartea neuronilor. În cazul în care precondiționarea a avut un efect protector și a corectat tulburările cauzate de expunerea hipoxică severă în structurile cerebrale sensibile la hipoxie, s-a observat o creștere a expresiei ARNm a tuturor acestor gene, precum și ARNm al genelor antioxidante mitocondriale.
O ședere mai lungă în condiții de conținut redus de oxigen este însoțită de o tranziție la un nou nivel de reglare a homeostaziei oxigenului, care se caracterizează prin economisirea metabolismului energetic (modificări ale proprietăților cinetice ale enzimelor metabolismului oxidativ, care este însoțită de o creștere a metabolismului energetic). în eficiența fosforilării oxidative, apariția unei noi populații de mitocondrii mici cu un set de enzime care le permit să lucreze în acest nou mod). În plus, în aceste condiții, adaptarea la hipoxie la nivel celular este strâns legată de expresia transcripțională a genelor cu acțiune tardivă inductibile de hipoxie, care sunt implicate în reglarea mai multor funcții celulare și sistemice și sunt necesare pentru formarea de adaptative. trăsături. Se știe că la concentrații scăzute de oxigen acest proces este controlat în primul rând de un factor de transcripție specific indus în timpul hipoxiei în toate țesuturile (HIF-1). Acest factor, descoperit la începutul anilor 90, funcționează ca principal regulator al homeostaziei oxigenului și este un mecanism prin care organismul, ca răspuns la hipoxia tisulară, controlează expresia proteinelor responsabile de mecanismul de livrare a oxigenului către celulă, adică. reglează răspunsurile celulare adaptive la modificările oxigenării tisulare.
În prezent, mai mult de 60 de gene țintă directe au fost identificate pentru acesta. Toate contribuie la îmbunătățirea eliberării de oxigen (eritropoieză, angiogeneză), adaptarea metabolică (transportul glucozei, creșterea producției de ATP glicolitic, transportul ionilor) și proliferarea celulară. Produsele reglementate de HIF-1 acționează la diferite niveluri funcționale. Rezultatul final al acestei activări este o creștere a aportului de O2 în celulă.
Identificarea și clonarea HIF-1 a relevat faptul că este o proteină heterodimerică sensibilă la redox constând din două subunități: subunitatea sensibilă la oxigen exprimată inductibil HIF-1b și subunitatea exprimată constitutiv HIF-1b (translocator nuclear al receptorului de hidrocarburi arii). ARNT). Heterodimerizant cu receptorul arilcarbon (AHR), formează un receptor funcțional de dioxină. Sunt cunoscute și alte proteine din familia HIF-1b: HIF-2b, HIF-3b. Toate aparțin familiei proteinelor bazice care conțin la partea terminală a aminoacizilor a fiecărei subunități un domeniu bazic helix-loop-helix (bHLH), caracteristic unei largi varietati de factori de transcripție și necesar pentru dimerizarea și legarea ADN-ului.
HIF-1b constă din 826 de resturi de aminoacizi (120 kD) și conține două domenii transcripționale la capătul C-terminal. În condiții normoxice, sinteza sa are loc într-un ritm scăzut și conținutul său este minim, deoarece suferă o ubiquitinare rapidă și degradare de către proteazomi. Acest proces depinde de interacțiunea domeniului de degradare dependent de oxigen (ODDD) prezent în structura primară a HIF-1b și domeniul său specific de degradare dependent de oxigen (ODDD) cu proteina von Hippel Lindau (VHL), un supresor de creștere tumorală care este răspândită în țesuturi și acționează ca o proteină ligază.
Baza moleculară pentru această reglementare este hidroxilarea dependentă de O2 a celor două reziduuri de prolină P402 și P564, care fac parte din structura HIF-1b, de către una dintre cele trei enzime cunoscute colectiv ca „proteine din domeniul prolil hidroxilazei (PHD)” sau „HIF-1b-prolil hidroxilaze”, care este necesar pentru legarea HIF-1b de proteina VHL. Componentele obligatorii ale procesului sunt, de asemenea, b-ketoglutaratul, vitamina C și fierul. Împreună cu aceasta, are loc hidroxilarea reziduului de asparagină în domeniul de transactivare C-terminal (C-TAD), ceea ce duce la suprimarea activității transcripționale a HIF-1b. După hidroxilarea resturilor de prolină din ODDD și a restului de asparagină, HIF-1b se leagă de proteina VHL, ceea ce face accesibilă această subunitate de degradare proteazomală.
În condiții de deficiență severă de oxigen, procesul dependent de oxigen de hidroxilare a reziduurilor de prolil, caracteristic normoxiei, este suprimat. Din această cauză, VHL nu poate contacta HIF-1b, degradarea sa de către proteazomi este limitată, ceea ce face posibilă acumularea acestuia. În contrast, p300 și CBP se pot lega la HIF-1b, deoarece acest proces nu depinde de hidroxilarea asparaginilului. Aceasta asigură activarea HIF-1b, translocarea acestuia în nucleu, dimerizarea cu HIF-1b, ducând la modificări conformaționale, formarea unui complex activ transcripțional (HRE), care declanșează activarea unei game largi de HIF-1- genele țintă dependente și sinteza proteinelor adaptive protectoare ca răspuns la hipoxie.
Mecanismele de mai sus de transducție a semnalului intracelular apar în celulă în timpul adaptării acesteia la hipoxie. Când apare o inadaptare, în celulă se acumulează o concentrație semnificativă de ROS, iar procesele morții sale apoptotice sunt activate.
Printre primele se numără, în special, tranziția fosfatidilserinei la stratul membranar exterior și fragmentarea ADN-ului sub influența ROS și NO. În această membrană, fosfatidilserina este de obicei prezentă numai în stratul lipidic interior. Această distribuție asimetrică a acestei fosfolipide se datorează acțiunii unei ATPaze speciale de transport, care transferă fosfatidilserina din stratul lipidic exterior al membranei plasmatice în cel interior. Această ATPază fie este inactivată de forma oxidată a fosfatidilserinei, fie pur și simplu nu „recunoaște” fosfolipidul oxidat. Acesta este motivul pentru care oxidarea fosfatidilserinei prin ROS duce la apariția acesteia în stratul exterior al membranei plasmatice. Aparent, există un receptor special care detectează fosfatidilserina în stratul lipidic exterior. Se presupune că acest receptor, având fosfatidilserina legată, trimite un semnal apoptotic în celulă.
Fosfatidilserina joacă un rol cheie în așa-numita apoptoză forțată cauzată de un anumit tip de globule albe. O celulă cu fosfatidilserina în stratul exterior al membranei celulare este „recunoscută” de aceste globule albe, care îi inițiază apoptoza. Unul dintre mecanismele apoptogene utilizate de leucocite este că leucocitele încep să secrete proteinele perforină și granzime în spațiul intercelular din apropierea celulei țintă. Perforina face găuri în membrana exterioară a celulei țintă. Granzimele intră în celulă și declanșează apoptoza în ea.
O altă metodă folosită de leucocit pentru a forța celula țintă să intre în apoptoză este bombardarea acesteia cu superoxid produs în afara leucocitelor printr-un lanț respirator transmembranar special al membranei plasmatice. Acest lanț oxidează NADPH intracelular, din care electronii sunt transferați către flavină și apoi către un citocrom b special, care poate fi oxidat de oxigen pentru a elibera superoxid în afara leucocitelor. Superoxidul și alte ROS produse din acesta oxidează fosfatidilserina în membrana plasmatică a celulei țintă, sporind astfel semnalul apoptotic trimis celulei de către acest fosfolipid.
În plus, leucocitele includ factorul de necroză tumorală. TNF se leagă de receptorul său din exteriorul membranei plasmatice a celulei țintă, care activează mai multe căi paralele pentru a declanșa apoptoza. Într-una dintre ele, caspaza-8 activă este formată din procaspaza-8. Caspaza-8 este o protează care scindează proteina citosolică Bid pentru a forma forma sa activă tBid (Bid trunchiată). tBid modifică conformația unei alte proteine, Bax, determinând formarea unui canal permeabil la proteine în membrana exterioară a mitocondriilor, ceea ce duce la eliberarea lor din spațiul intermembranar în citosol.
Diversitatea căilor de apoptoză dependente de ROS este ilustrată în Fig. 1. Imaginea adevărată este probabil și mai complexă, deoarece pe lângă TNF există și alți inductori extracelulari ai apoptozei (citokine), fiecare acționând prin intermediul propriului receptor. În plus, există sisteme anti-apoptotice care se opun sistemelor pro-apoptotice. Printre acestea se numără proteine precum Bcl-2, care inhibă activitatea proapoptotică a lui Bax; inhibitorii de caspază (IAP) deja menționați; Proteina NFkB (factorul nuclear kB), indusă de TNF. NFkB cuprinde un grup de gene, inclusiv cele care codifică superoxid dismutază și alte proteine antioxidante și antiapoptotice.
Toate aceste dificultăți reflectă faptul evident că pentru o celulă „decizia de a se sinucide” este o ultimă soluție atunci când toate celelalte posibilități de prevenire a acțiunilor sale eronate au fost epuizate.
Luând în considerare cele de mai sus, ne putem imagina următorul scenariu de evenimente menite să protejeze organismul de ROS generat de mitocondrii. Odată formate în mitocondrii, ROS determină deschiderea porului și, în consecință, eliberarea citocromului C în citosol, care activează imediat mecanisme antioxidante suplimentare, iar apoi mitoptoza. Dacă doar o mică parte din populația mitocondrială intracelulară suferă mitoptoză, concentrațiile de citocrom C și alte proteine proapoptotice mitocondriale din citosol nu ating nivelurile necesare pentru a activa apoptoza. Dacă tot mai multe mitocondrii devin superproducători de ROS și „kingston-uri deschise”, aceste concentrații cresc și începe apoptoza în celula care conține multe mitocondrii defecte. Ca urmare, țesutul este curățat de celule ale căror mitocondrii produc prea mult ROS.
Astfel, putem vorbi despre disfuncția mitocondrială ca un nou mecanism patobiochimic al unei game largi de tulburări neurodegenerative. În prezent, există două tipuri de disfuncție mitocondrială - primară, ca urmare a unui defect genetic congenital, și secundare, care apar sub influența diverșilor factori: hipoxie, ischemie, stres oxidativ și nitrozator și expresia citokinelor proinflamatorii. În medicina modernă, doctrina tulburărilor multisistem ale schimbului de energie celulară, așa-numita patologie mitocondrială, sau disfuncție mitocondrială, ocupă un loc din ce în ce mai important.
Disfuncțiile mitocondriale sunt un grup eterogen de patologii cauzate de defecte genetice, biochimice și structurale și funcționale ale mitocondriilor cu afectarea respirației țesutului celular. Clasificarea disfuncției mitocondriale are propria sa istorie. Una dintre primele a fost o schemă bazată pe defecte biochimice în metabolism. Sistematizarea sindroamelor clinice s-a dovedit a fi, de asemenea, insuficient de profundă printre ele, anterior s-au distins următoarele:
- 1) sindroame de natură mitocondrială stabilită;
- 2) sindroame de natură probabil mitocondrială;
- 3) sindroame – consecințe ale patologiei mitocondriale.
Prima mențiune despre o boală asociată cu un defect mitocondrial datează din 1962: R. Luft și colab. a descris un caz de boală în care a existat o încălcare a cuplării respirației și fosforilării în mitocondriile mușchilor scheletici la un pacient cu hipermetabolism nontiroidian. În anii următori au fost descrise aspectele clinice, biochimice și morfologice ale encefalomiopatiilor mitocondriale. Utilizarea colorației Gomori modificate a jucat un rol major în dezvoltarea acestei direcții, cu ajutorul căreia a fost posibilă identificarea fibrelor cu mitocondrii modificate în mușchii scheletici - așa-numitele fibre roșii zdrențuite (RRF).
Mai târziu, odată cu descoperirea genomului mitocondrial și a mutațiilor ADNm sau ADNn, a fost posibilă aplicarea principiului genetic al clasificării pentru disfuncția mitocondrială primară, congenitală - mai întâi într-o formă simplificată, apoi într-o formă complicată. Domeniul cheie al patologiei mitocondriale este sindroamele ereditare, care se bazează pe mutații ale genelor responsabile de proteinele mitocondriale (sindroame Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, Pearson, Barth etc.). Disfuncția mitocondrială se manifestă într-o gamă largă de simptome clinice. Aceste mutații pot implica tARN, ARNr sau gene structurale și pot fi exprimate biochimic ca defecte în întregul lanț de transport de electroni sau ca defecte în enzime individuale.
De-a lungul anilor 1990, identificarea numeroaselor defecte mitocondriale care provoacă tulburări clinic complet diferite a derutat clinicienii în ceea ce privește diagnosticul sindroamelor eterogene și complexe caracterizate prin următoarele caracteristici:
- -- muschii scheletici: toleranta scazuta la efort, hipotensiune arteriala, miopatie proximala, inclusiv muschii faciali si faringieni, oftalmopareza, ptoza;
- - inima: aritmie cardiacă, miocardiopatie hipertrofică;
- -- SNC: atrofie optică, retinopatie pigmentară, mioclonie, demență, episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral, tulburări psihice;
- - sistemul nervos periferic: neuropatie axonală, activitatea motrică afectată a tractului gastrointestinal;
- -- sistemul endocrin: diabet zaharat, hipoparatiroidism, afectarea funcției pancreatice exocrine, statură mică.
Deoarece disfuncțiile mitocondriale primare se manifestă la oameni cu o serie de simptome diferite, clinicienii au încercat să combine unele grupuri din cele mai comune combinații de simptome în sindroame:
- · MELAS -- Miopatie mitocondrială, encefalopatie, acidoză lactică și episoade asemănătoare AVC (miopatie mitocondrială, encefalopatie, acidoză lactică, episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral).
- · CPEO/PEO -- Oftalmoplegie externă, sindrom oftalmoplegie plus (oftalmoplegie asociată cu afectarea mușchilor extraoculari, sindrom oftalmoplegie plus).
- · KSS -- Sindromul Kearns -- Sayre -- retinopatie, slăbiciune musculară proximală, aritmie cardiacă și ataxie (retinopatie, slăbiciune musculară proximală, aritmie, ataxie).
- · MERRF -- Epilepsie mioclonică asociată cu fibre roșii zdrențuite (epilepsie mioclonică cu detecție RRF).
- · LHON -- Neuropatie optică ereditară Leber (neuropatie congenitală a nervului optic).
- · Sindromul Leig -- encefalopatie necrozantă subacută infantilă (encefalopatie necrozantă subacută infantilă).
- · NAPR -- Neuropatie, ataxie și retinopatie pigmentară (neuropatie, ataxie și retinopatie pigmentară).
Bolile mitocondriale sunt un grup de patologii ereditare care apar ca urmare a unor tulburări ale energiei celulare, caracterizate prin polimorfismul manifestărilor clinice, exprimat prin afectarea predominantă a sistemului nervos central și a sistemului muscular, precum și a altor organe și sisteme ale corpului. .
O definiție alternativă a patologiei mitocondriale afirmă că acesta este un grup mare de stări patologice cauzate de defecte genetice, structurale și biochimice ale mitocondriilor, respirație tisulară afectată și, ca urmare, insuficiența metabolismului energetic.
După cum subliniază A. Munnich, „bolile mitocondriale pot provoca orice simptom, în orice țesut, la orice vârstă, cu orice tip de moștenire”.
Lanțul respirator mitocondrial este principala cale terminală a metabolismului aerob. Prin urmare, patologia mitocondrială este adesea numită „boli ale lanțului respirator mitocondrial” (MRCH); Aceasta este o clasă relativ nouă de boli.
Aspecte istorice ale patologiei mitocondriale
R. Luft şi colab. (1962) au descoperit o relație între slăbiciunea musculară și tulburările în procesele de fosforilare oxidativă în țesutul muscular. S. Nass și M. Nass (1963) au descoperit existența propriului aparat genetic al mitocondriilor (au fost descoperite mai multe copii ale cromozomului inel). În 1960-1970 a apărut conceptul de boli mitocondriale, adică patologie mediată etiologic de disfuncția mitocondrială. În anii 1980 S-au obținut dovezi genetice moleculare precise ale naturii mitocondriale a unui număr de boli (boala Leber, sindromul Pearson).
Aspecte etiopatogenetice ale patologiei mitocondriale
În funcție de prezența defectului metabolic principal, se obișnuiește să se ia în considerare patru grupe principale de boli mitocondriale: 1) tulburări ale metabolismului piruvatului; 2) defecte în metabolismul acizilor grași; 3) încălcări ale ciclului Krebs; 4) defecte în transportul electronilor și fosforilarea oxidativă (OXPHOS).
Cauzele patologiei mitocondriale sunt mutații ale genelor care codifică proteine implicate în procesele de schimb de energie în celule (inclusiv subunități ale complexului piruvat dehidrogenază, enzime ciclului Krebs, componente ale lanțului de transport de electroni, proteine structurale ale lanțului de transport de electroni (ETC), mitocondriale. transportorii membranei interioare, regulatorii pool-ului de nucleotide mitocondriale, precum și factorii care interacționează cu ADN-ul mitocondrial (mtDNA).
Tulburările mitocondriale sunt asociate cu un număr mare de boli care nu sunt citopatii mitocondriale primare. Cu toate acestea, în aceste boli, disfuncțiile mitocondriale au o contribuție semnificativă la patogeneza și manifestările clinice ale bolilor. Bolile descrise pot fi metabolice, degenerative, inflamatorii, malformații congenitale/dobândite, precum și neoplasme.
Mitocondriile sunt un organel care este prezent în aproape fiecare celulă, cu excepția globulelor roșii mature. Acesta este motivul pentru care bolile mitocondriale pot afecta orice sistem și organ al corpului uman. În acest sens, este mai corect să numim aceste afecțiuni „citopatii mitocondriale”.
Principalele caracteristici ale citopatiilor mitocondriale includ polimorfismul pronunțat al simptomelor clinice, natura multisistemică a leziunii, variabilitatea, desigur, progresia și răspunsul inadecvat la terapie.
Lanțul respirator este localizat pe membrana interioară a mitocondriilor și include cinci complexe multienzimatice, fiecare dintre care, la rândul său, este format din câteva zeci de subunități. ADN-ul mitocondrial codifică doar 13 dintre subunitățile proteice ale lanțului respirator, 2 subunități proteice ARNmt și 22 ARN-uri de transfer mitocondrial (ARNt). Genomul nuclear codifică mai mult de 90% din proteinele mitocondriale.
Rezultatul final al fosforilării oxidative care are loc în complexele 1-γ este producerea de energie (ATP). Adenozin trifosfat este principala sursă de energie pentru celule.
ADN-ul mitocondrial interacționează strâns cu ADN-ul nuclear (nADN). În fiecare dintre cele 5 complexe respiratorii, cea mai mare parte a subunităților este codificată de ADNn, nu de ADNmt. Complexul I este format din 41 de subunități, dintre care 7 sunt codificate de mtDNA și restul de nADN. Complexul II are doar 4 subunități; majoritatea dintre ele sunt codificate de nADN. Complexul III este reprezentat de zece subunităţi; Codificarea mtDNA - 1, nADN - 9. Complexul IV are 13 subunități, dintre care 3 sunt codificate de mtDNA și 10 de nADN. Complexul V include 12 subunități, care codifică ADNmt - 2, ADNn - 10.
Tulburările în energia celulară duc la boli multisistem. În primul rând suferă organele și țesuturile cele mai dependente de energie: sistemul nervos (encefalopatie, polineuropatie), sistemul muscular (miopatii), inima (cardiomiopatie), rinichii, ficatul, sistemul endocrin și alte organe și sisteme. Până de curând, toate aceste boli erau definite sub numeroase măști ale altor forme nosologice de patologie. Până în prezent, au fost identificate peste 200 de boli care sunt cauzate de mutațiile ADN mitocondrial.
Bolile mitocondriale pot fi cauzate de patologia atât a genomului mitocondrial, cât și a celui nuclear. După cum subliniază P. F. Chinnery și colab. (2004) și S. DiMauro (2004), mutațiile ADNmt au fost identificate la 1 caz la 8000 populație, iar prevalența bolilor mitocondriale este de aproximativ 11,5 cazuri la 100 mii populație.
Fiecare celulă conține de la câteva sute la câteva mii de organele - mitocondrii, care conțin de la 2 până la 10 molecule circulare de ADN mitocondrial, capabile de replicare, transcriere și traducere, independent de ADN-ul nuclear.
Aspecte genetice ale patologiei mitocondriale
Genetica mitocondrială diferă de genetica mendeliană clasică în trei aspecte importante: 1) moștenirea maternă (întreaga citoplasmă, împreună cu organelele conținute în ea, este primită de descendenți împreună cu ovulul); 2) heteroplasmie - existența simultană într-o celulă a unor tipuri de ADN normale (sălbatice) și mutante; 3) segregarea mitotică (ambele tipuri de ADNmt în timpul diviziunii celulare pot fi distribuite aleatoriu între celulele fiice).
ADN-ul mitocondrial acumulează mutații de peste 10 ori mai repede decât genomul nuclear, deoarece îi lipsește histonele protectoare și mediul său este extrem de bogat în specii reactive de oxigen, care sunt un produs secundar al proceselor metabolice care au loc în mitocondrii. Proporția de ADNmt mutant trebuie să depășească un nivel de prag critic înainte ca celulele să înceapă să prezinte anomalii biochimice ale lanțurilor respiratorii mitocondriale (efect de prag). Nivelul procentual de ADNmt mutant poate varia între indivizi în cadrul familiilor, precum și în cadrul organelor și țesuturilor. Aceasta este una dintre explicațiile pentru variabilitatea tabloului clinic la pacienții cu disfuncții mitocondriale. Aceleași mutații pot provoca diferite sindroame clinice (de exemplu, mutația A3243G - encefalopatie cu paroxisme asemănătoare accidentului vascular cerebral - sindrom MELAS, precum și oftalmoplegie externă cronică progresivă, diabet zaharat). Mutațiile în gene diferite pot provoca același sindrom. Un exemplu clasic al acestei situații este sindromul MELAS.
Tipuri de patologie mitocondrială
Dacă enumerăm principalele boli mitocondriale, acestea includ următoarele: encefalopatia neurogastrointestinală mitocondrială (MNGIE), sindromul de deleție multiplă a ADN-ului mitocondrial, miopatia lipidică cu niveluri normale de carnitină, deficitul de carnitin palmitoiltransferază, diabetul mitocondrial, boala Alper-Sear-Sear-Sears, diabetul mitocondrial. ra , boala Leber (LHON), sindromul Wolfram, sindromul MEMSA, sindromul Pearson, sindromul SANDO, sindromul MIRAS, sindromul MELAS, sindromul MERRF, sindromul SCAE, sindromul NARP, sindromul Barth, sindromul CPEO, sindromul Leigh etc.
Cele mai frecvente sindroame clinice ale patologiei mitocondriale în copilărie sunt: sindromul MELAS (encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică și paroxisme asemănătoare accidentelor vasculare cerebrale), sindromul MERRF (epilepsie mioclonică cu fibre roșii zdrențuite), sindromul Kearns-Sayre (caracterizată, reftalgică, ofotalită). pigmentosa , ataxie, tulburări de conducere cardiacă), sindrom NARP (neuropatie, ataxie, retinită pigmentară), sindrom Leigh (encefalomielopatie necrozantă subacută), boala Leber (neuropatie optică ereditară).
Există un număr mare de boli care sunt cauzate nu de mutații ale ADN-ului mitocondrial, ci de mutații ale ADN-ului nuclear care codifică funcționarea mitocondriilor. Acestea includ următoarele tipuri de patologie: boala Barth (miopatie, cardiomiopatie, neutro- și trombocitopenie tranzitorie), encefalopatie gastrointestinală mitocondrială (boală multisistem autozomal recesivă): ptoză, oftalmoplegie, neuropatie periferică, disfuncție gastrointestinală, leucofalia care duce la cașexia. Vârsta de debut a bolii din urmă este foarte variabilă - de la perioada neonatală până la 43 de ani.
Diagnosticul patologiei mitocondriale
Criteriile clinice de diagnosticare a bolilor mitocondriale sunt relativ numeroase: 1) complex de simptome miopatice (intoleranță la efort, slăbiciune musculară, scăderea tonusului muscular); 2) convulsii (mioclonice sau multifocale); 3) sindrom cerebelos (ataxie, tremor de intenție); 4) afectarea nervilor oculomotori (ptoză, oftalmoplegie externă); 5) polineuropatie; 6) paroxisme asemănătoare accidentului vascular cerebral; 7) dureri de cap asemănătoare migrenei; 8) dismorfie cranio-facială; 9) manifestări dismetabolice (vărsături, episoade de letargie, comă); 10) tulburări respiratorii (apnee, hiperventilație, tahipnee); 11) afectarea inimii, ficatului, rinichilor; 12) curs progresiv al bolii.
În diagnosticul bolilor mitocondriale se folosesc următoarele criterii clinice: 1) semne de afectare a țesutului conjunctiv (sindrom de hipermobilitate, hiperelasticitate cutanată, tulburări posturale etc.); 2) manifestări neurodegenerative, leucopatie în timpul imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului; 3) episoade repetate de afectare a conștienței sau episoade inexplicabile de vărsături la nou-născuți; 4) ataxie inexplicabilă; 5) retard mintal fără motive specifice; 6) istoric familial; 7) deteriorarea bruscă a stării copilului (convulsii, vărsături, detresă respiratorie, letargie, slăbiciune, tulburări ale tonusului muscular - cel mai adesea hipotensiune musculară, comă, letargie; afectarea ficatului și a rinichilor care nu este supusă terapiei convenționale).
Studiile de laborator (biochimice) vizează în primul rând identificarea acidozei lactice și/sau a acidozei piruvatice la pacienți. Trebuie amintit că nivelurile normale de acid lactic nu exclud prezența bolii mitocondriale. Alți indicatori biochimici examinați atunci când se suspectează patologia mitocondrială includ corpii cetonici în sânge și urină, acilcarnitinele plasmatice și conținutul de acizi organici și aminoacizi din sânge și urină.
M. V. Miles și colab. (2008) au propus evaluarea nivelurilor de coenzimă Q10 musculară la copiii cu defecte enzimatice ale lanțului respirator mitocondrial.
Studiile citomorfodensitometrice fac posibilă evaluarea activității mitocondriilor limfocitelor (scăderea numărului, creșterea volumului, scăderea activității).
Studiile instrumentale (pe lângă metodele de neuroimagistică) folosesc o biopsie a mușchilor scheletici cu reacții histochimice specifice pentru a identifica fenomenul de „fibre roșii zdrențuite” (RRF) în biopsia rezultată. Sindroamele de fibre roșii zdrențuite includ MELAS, MERRF, KSS, PEO (oftalmoplegie externă progresivă) și sindromul Pearson. Sindroame fără RRF: boala Leigh, NARP, LHON (neuropatie optică ereditară Leber).
Metodele de cercetare genetică se rezumă la determinarea celor mai frecvente mutații și secvențierea ADN-ului mitocondrial.
Tratamentul patologiei mitocondriale
Terapia pentru bolile mitocondriale, din păcate, nu a fost dezvoltată. Din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi, se crede că nu există un tratament eficient pentru acest grup reprezentativ de boli. Cu toate acestea, în diferite țări din lume, agenții farmacologici și substanțele biologic active sunt utilizați pentru a normaliza metabolismul și a asigura o energie adecvată pentru mitocondrii.
Pentru sindromul MELAS, tratamentul ar trebui să vizeze tratarea convulsiilor, tulburările endocrine și eliminarea consecințelor unui accident vascular cerebral.
P. Kaufmann şi colab. (2006) indică faptul că, deoarece nivelurile de lactat se corelează adesea cu severitatea manifestărilor neurologice, este recomandabil să se utilizeze dicloracetatul pentru a reduce nivelul de lactat. În țara noastră, în un scop similar se folosește dimetiloxobutilfosfonil dimetilatul (Dimefosfonă).
În studiile autorilor japonezi Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) au folosit administrarea intravenoasă a L-argininei (un precursor al NO) cu efect bun pentru a stimula vasodilatația în perioada acută de accident vascular cerebral, precum și administrarea sa orală pentru a reduce severitatea episoadelor ulterioare.
Printre agenții utilizați în tratamentul patologiei mitocondriale se numără următorii: vitamina B 1 (tiamină) - 400 mg / zi, vitamina B 2 (riboflavină) - 100 mg / zi, vitamina C (acid ascorbic) - până la 1 g / zi, vitamina E (tocoferol) - 400 UI/zi, nicotinamidă (niacină) - până la 500 mg/zi, coenzima Q 10 - de la 90 la 200 mg/zi, L-carnitină - de la 10 mg la 1-2 g/ zi, acid succinic - de la 25 mg la 1,5 g/zi, Dimefosfonă 15% - 1,0 ml la 5 kg greutate corporală. Se mai folosesc citocromul C (intravenos), Reamberin (intravenos) și citoflavina (intravenos și oral).
Alte mijloace de farmacoterapie includ corticosteroizi, mineralocorticoizi (pentru dezvoltarea insuficienței suprarenale), anticonvulsivante pentru convulsii/epilepsie (excluzând acidul valproic și derivații săi, limitând utilizarea barbituricelor). În observațiile noastre, cea mai eficientă terapie anticonvulsivante a fost utilizarea levetiracetamului (Keppra), topiramatului (Topamax) sau a combinațiilor acestora.
Neurodietologie pentru patologia mitocondrială
Principiul principal al dietei pentru patologia mitocondrială este limitarea nutrienților care au un impact negativ asupra mecanismelor metabolice - până când se formează un bloc metabolic (dieta este îmbogățită simultan cu alte componente la un nivel normal sau crescut). Această strategie terapeutică se numește „ocolirea blocului”. O excepție importantă în acest sens este grupa tulburărilor mitocondriale asociate cu metabolismul piruvatului (deficit de complex de piruvat dehidrogenază cu tulburări asociate carbohidrați/glicogen/aminoacizi). Cu toate acestea, se recomandă dieta ketogenă și alte tipuri de diete bogate în grăsimi.
Sunt utilizate pe scară largă substanțe care sunt cofactori nutriționali (coenzima Q 10, L-carnitină, acetil-L-carnitină, vitamina B 2, acid ascorbic, vitamina E, vitamina B 1, nicotinamidă, vitamina B 6, vitamina B 12, biotină, folic). acid, vitamina K, acid α-lipoic, acid succinic, Se). Se recomandă evitarea factorilor nutriționali individuali care induc exacerbarea bolii mitocondriale (post, consumul de grăsimi, proteine, zaharoză, amidon, alcool, cofeină, glutamat monosodic; tulburări cantitative de alimentație și aport energetic alimentar inadecvat). Dacă este necesar, se asigură nutriție clinică (enterală, parenterală, gastrostomie).
Diagnosticul în timp util al bolilor mitocondriale și căutarea criteriilor clinice și paraclinice pentru aceste boli în stadiul preliminar, pregenetic sunt extrem de importante. Acest lucru este necesar pentru a selecta terapia metabolică adecvată și pentru a preveni deteriorarea sau invaliditatea pacienților cu aceste boli rare.
C. S. Chi (2015) subliniază că confirmarea sau excluderea patologiei mitocondriale rămâne fundamentală în practica pediatrică, mai ales atunci când semnele clinice ale bolii nu sunt specifice, ceea ce necesită o abordare de urmărire a evaluării simptomelor și parametrilor biochimici.
Literatură
- Martikainen M. H., Chinnery P. F. Boala mitocondrială: mimici și cameleoni // Practic. Neurol. 2015. Vol. 15 (6): 424-435.
- Sarnat H. B., Menkes J. H. Encefalomiopatii mitocondriale. Ch. 2. În: Child Neurology (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). a 7-a ed. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
- Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Un caz de hipermetabolism sever de origine nontiroidiană cu un defect în menținerea controlului respirator mitocondrial: un studiu clinic, biochimic și morfologic corelat // J. Clin. Investi. 1962. Vol. 41: 1776-1804.
- Nass M. M., Nass S. Fibre intramitocondriale cu caracteristici ADN. I. Reacţii de fixare şi colorare a electronilor // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 593-611.
- Nass S., Nass M. M. Fibre intramitocondriale cu caracteristici ADN. II. Tratamente enzimatice și alte tratamente hidrolitice // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 613-629.
- Sukhorukov V. S. Eseuri despre patologia mitocondrială. M.: Medpraktika-M, 2011. 288 p.
- Chinnery P. F., DiMauro S., Shanske S., Schon E. A., Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn D. R., Bindoff L. A., Poulton J., Taylor R. W., Matthews J. N., Turnbull D. M. Risc de a dezvolta o tulburare de deleție a ADN-ului mitocondrial // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
- DiMauro S. Boli mitocondriale // Biochim. Biophys. Acta. 2004. 1658 (1-2): 80-88.
- Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Diagnosticul funcțional în bolile mitocondriale // Biosci. Reprezentant. 2007. Vol. 27 (1-3): 53-67.
- Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Evaluarea sistematică a conținutului de coenzimă Q10 musculară la copiii cu deficiențe enzimatice ale lanțului respirator mitocondrial // Mitocondrie. 2008. Vol. 8 (2): 170-180.
- Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M. C., Shungu D. C., Millar W. S., Hong X., Gooch C. L., Mao X., Pascual J. M., Hirano M., Stacpoole P. W., DiMauro S., De Vivo D.C. Dicloracetatul provoacă neuropatie toxică în MELAS: un studiu clinic randomizat, controlat // Neurologie. 2006. Vol. 66 (3): 324-330.
- Orientări federale pentru utilizarea medicamentelor (sistem de formulare). Vol. XVI. M.: Echo, 2015. 540.
- Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Efectele L-argininei asupra fazei acute a accidentelor vasculare cerebrale la trei pacienți cu MELAS // Neurologie. 2002. Vol. 58 (5): 827-828.
- Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginina îmbunătățește simptomele episoadelor asemănătoare unui accident vascular cerebral în MELAS // Neurologie. 2005. Vol. 64 (4): 710-712.
- Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Disfuncția endotelială în MELAS îmbunătățită prin suplimentarea cu L-arginină // Neurologie. 2006. Vol. 66 (11): 1766-1769.
- Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. Terapia MELAS si L-arginina // Mitocondrie. 2007. Vol. 7 (1-2): 133-139.
- Rai P.K., Russell O.M., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Compuși potențiali pentru tratamentul bolii mitocondriale // Br. Med. Taur. 2015. 20 nov. pii: ldv046. .
- Finsterer J., Bindu P.S. Strategii terapeutice pentru tulburările mitocondriale // Pediatr. Neurol. 2015. Vol. 52 (3): 302-313.
- Studenikin V. M., Goryunova A. V., Gribakin S. G., Zhurkova N. V., Zvonkova N. G., Ladodo K. S., Pak L. A., Roslavtseva E. A., Stepakina E. . ., Studenikina N. I., Tursunkhuzhaeva S., I. Shelkov S. Encefalopatii mitocondriale. Capitolul 37. În cartea: Neurodietologia copilăriei (monografie colectivă) / Ed. Studenikina V. M. M.: Dynasty, 2012. P. 415-424.
- Chi C.S. Abordarea diagnostică la sugari și copii cu afecțiuni mitocondriale // Pediatr. Neonatol. 2015. Vol. 56 (1): 7-18.
V. M. Studenikin*, 1,Doctor în științe medicale, profesor, academician al Academiei Ruse de Economie
O. V. Globa**,Candidat la Științe Medicale
* GOU VPO RNIMU im. N. I. Pirogova, Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova
** GOU VPO PMGMU im. I. M. Sechenova Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova
Bolile mitocondriale sunt un grup eterogen de boli ereditare care sunt cauzate de defecte structurale, genetice sau biochimice ale mitocondriilor, ducând la tulburări ale funcțiilor energetice în celulele organismelor eucariote. La om, bolile mitocondriale afectează în primul rând sistemele musculare și nervoase.
| ICD-9 | 277.87 |
|---|---|
| Plasă | D028361 |
| BoliDB | 28840 |
Informații generale
Bolile mitocondriale ca tip separat de patologie au fost identificate la sfârșitul secolului al XX-lea după identificarea mutațiilor în gene care sunt responsabile de sinteza proteinelor mitocondriale.
Mutațiile ADN mitocondrial, descoperite în anii 1960, și bolile cauzate de aceste mutații au fost mai bine studiate decât bolile cauzate de perturbări ale interacțiunilor nuclear-mitocondriale (mutații ADN nuclear).
Conform datelor disponibile astăzi, cel puțin 50 de boli cunoscute de medicină sunt asociate cu tulburări mitocondriale. Prevalența acestor boli este de 1:5000.
feluri
Mitocondriile sunt structuri celulare unice care au propriul lor ADN.
Potrivit multor cercetători, mitocondriile sunt descendenți ai arheobacteriilor care s-au transformat în endosimbioți (microorganisme care trăiesc în corpul „gazdă” și îl beneficiază). Ca urmare a introducerii în celulele eucariote, acestea au pierdut sau au transferat treptat cea mai mare parte a genomului în nucleul gazdei eucariote, iar acest lucru este luat în considerare în clasificare. De asemenea, este luată în considerare participarea proteinei defecte la reacțiile biochimice de fosforilare oxidativă, care permite stocarea energiei sub formă de ATP în mitocondrii.
Nu există o singură clasificare general acceptată.
Clasificarea modernă generalizată a bolilor mitocondriale identifică:
- Boli care apar din cauza mutațiilor ADN-ului mitocondrial. Defectele pot fi cauzate de mutații punctuale ale proteinelor, ARNt-uri sau ARNr (de obicei moștenite matern) sau de rearanjamente structurale - dublări și deleții sporadice (neregulate). Acestea sunt boli mitocondriale primare, care includ sindroame ereditare pronunțate - sindromul Kearns-Sayre, sindromul Leber, sindromul Pearson, sindromul NAPR, sindromul MERRF etc.
- Boli care sunt cauzate de defecte ale ADN-ului nuclear. Mutațiile nucleare pot perturba funcțiile mitocondriale - fosfolare oxidativă, funcția lanțului de transport de electroni, utilizarea sau transportul substraturilor. Mutațiile ADN-ului nuclear provoacă, de asemenea, defecte ale enzimelor care sunt necesare pentru a asigura un proces biochimic ciclic - ciclul Krebs, care este o etapă cheie în respirația tuturor celulelor care folosesc oxigen și centrul de intersecție a căilor metabolice din organism. Acest grup include boala mitocondrială gastrointestinală, sindromul Luft, ataxia lui Friedrich, sindromul Alpers, bolile țesutului conjunctiv, diabetul etc.
- Boli care apar ca urmare a tulburărilor ADN-ului nuclear și modificărilor secundare ale ADN-ului mitocondrial cauzate de aceste tulburări. Defectele secundare sunt ștergeri specifice țesutului sau dublări ale ADN-ului mitocondrial și numărul de copii ale ADN mitocondrial scăzut sau absent în țesuturi. Acest grup include insuficiența hepatică, sindromul De Toni-Debreu-Fanconi etc.
Motive pentru dezvoltare
Bolile mitocondriale sunt cauzate de defecte ale organelelor localizate în citoplasma celulară - mitocondrii. Funcția principală a acestor organele este producerea de energie din produșii metabolismului celular care intră în citoplasmă, ceea ce are loc datorită participării a aproximativ 80 de enzime. Energia eliberată este stocată sub formă de molecule de ATP, apoi transformată în energie mecanică sau bioelectrică etc.
Cauzele bolilor mitocondriale sunt tulburări în producerea și acumularea de energie din cauza unui defect al uneia dintre enzime. În primul rând, cu deficiența energetică cronică suferă cele mai multe organe și țesuturi dependente de energie - sistemul nervos central, mușchiul inimii și mușchii scheletici, ficatul, rinichii și glandele endocrine. Deficiența energetică cronică provoacă modificări patologice în aceste organe și provoacă dezvoltarea bolilor mitocondriale.
Etiologia bolilor mitocondriale are propriile sale specificități - majoritatea mutațiilor apar în genele mitocondriale, deoarece procesele redox au loc intens în aceste organite și se formează radicali liberi care dăunează ADN-ului. În ADN-ul mitocondrial, mecanismele de reparare a daunelor sunt imperfecte, deoarece nu este protejat de proteinele histonice. Ca rezultat, genele defecte se acumulează de 10-20 de ori mai repede decât în ADN-ul nuclear.
Genele mutante sunt transmise în timpul diviziunii mitocondriale, astfel încât chiar și în aceeași celulă există organele cu diferite variante de genom (heteroplasmie). Când o genă mitocondrială este mutată, o persoană experimentează un amestec de ADN mutant și normal în orice raport, astfel încât chiar și în prezența aceleiași mutații, bolile mitocondriale la oameni sunt exprimate în grade diferite. Prezența mitocondriilor defecte 10% nu are efect patologic.
Este posibil ca mutația să nu apară pentru o lungă perioadă de timp, deoarece mitocondriile normale compensează inițial lipsa funcției mitocondriilor defecte. În timp, se acumulează organele defecte și apar semne patologice ale bolii. Cu o manifestare precoce, evoluția bolii este mai severă, iar prognosticul poate fi negativ.
Genele mitocondriale sunt transmise numai de la mamă, deoarece citoplasma care conține aceste organite este prezentă în ovul și este practic absentă în spermatozoizi.
Bolile mitocondriale, care sunt cauzate de defecte ale ADN-ului nuclear, sunt transmise prin moștenire autozomal recesiv, autosomal dominant sau legat de X.
Patogeneza
Genomul mitocondrial diferă de codul genetic al nucleului și amintește mai mult de codul bacterian. La om, genomul mitocondrial este reprezentat de copii ale unei mici molecule circulare de ADN (numărul acestora variază de la 1 la 8). Fiecare cromozom mitocondrial codifică:
- 13 proteine care sunt responsabile pentru sinteza ATP;
- ARNr și ARNt, care sunt implicate în sinteza proteinelor care apar în mitocondrii.
Aproximativ 70 de gene ale proteinelor mitocondriale sunt codificate de genele ADN-ului nuclear, rezultând o reglare centralizată a funcțiilor mitocondriale.
Patogenia bolilor mitocondriale este asociată cu procese care apar în mitocondrii:
- Cu transportul de substraturi (piruvat organic cetoacid, care este produsul final al metabolismului glucozei și acizi grași). Apare sub influența carnitinei palmitoil transferazei și a carnitinei.
- Odată cu oxidarea substraturilor, care are loc sub influența a trei enzime (piruvat dehidrogenază, lipoat acetiltransferaza și lipoamidă dehidrogenază). Ca rezultat al procesului de oxidare, se formează acetil-CoA, care participă la ciclul Krebs.
- Cu ciclul acidului tricarboxilic (ciclul Krebs), care nu numai că ocupă un loc central în metabolismul energetic, dar furnizează și compuși intermediari pentru sinteza aminoacizilor, carbohidraților și alți compuși. Jumătate din etapele ciclului sunt procese oxidative, în urma cărora se eliberează energie. Această energie se acumulează sub formă de coenzime reduse (molecule non-proteice).
- Cu fosforilare oxidativă. Ca urmare a descompunerii complete a piruvatului în ciclul Krebs, se formează coenzimele NAD și FAD, care sunt implicate în transferul de electroni în lanțul respirator de transport de electroni (ETC). ETC este controlat de genomul mitocondrial și nuclear și transportă electroni folosind patru complexe multienzimatice. Al cincilea complex multienzimatic (ATP sintetaza) catalizează sinteza ATP.
Patologia poate apărea atât cu mutații ale genelor ADN nuclear, cât și cu mutații ale genelor mitocondriale.
Simptome
Bolile mitocondriale sunt caracterizate printr-o varietate semnificativă de simptome, deoarece diferite organe și sisteme sunt implicate în procesul patologic.
Sistemele nervos și muscular sunt cele mai dependente de energie, așa că suferă mai întâi de deficit de energie.
Simptomele de deteriorare a sistemului muscular includ:
- scăderea sau pierderea capacității de a efectua funcții motorii din cauza slăbiciunii musculare (sindrom miopatic);
- hipotensiune;
- durere și spasme musculare dureroase (crampe).
Bolile mitocondriale la copii includ dureri de cap, vărsături și slăbiciune musculară după exerciții fizice.
Afectarea sistemului nervos se manifestă prin:
- dezvoltarea psihomotorie întârziată;
- pierderea abilităților dobândite anterior;
- prezența convulsiilor;
- prezența apariției periodice a apneei și;
- stări repetate de comat și o schimbare a echilibrului acido-bazic al organismului (acidoză);
- tulburări de mers.
Adolescenții suferă de dureri de cap, neuropatii periferice (amorțeală, pierderea sensibilității, paralizie etc.), episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral, mișcări patologice involuntare și amețeli.
Bolile mitocondriale sunt, de asemenea, caracterizate prin afectarea organelor senzoriale, care se manifestă în:
- atrofia nervului optic;
- ptoză și oftalmoplegie externă;
- cataractă, opacități corneene, degenerare pigmentară a retinei;
- defect de câmp vizual, care se observă la adolescenți;
- pierderea auzului sau surditatea senzorineurală.
Semnele bolilor mitocondriale includ afectarea organelor interne:
- cardiomiopatie și bloc cardiac;
- mărirea patologică a ficatului, tulburări ale funcțiilor acestuia, insuficiență hepatică;
- leziuni ale tubilor renali proximali, însoțite de excreția crescută de glucoză, aminoacizi și fosfați;
- atacuri de vărsături, disfuncție pancreatică, diaree, sindrom celiac.
Se observă, de asemenea, anemia macrocitară, în care dimensiunea medie a globulelor roșii este crescută, și pancitopenia, care se caracterizează printr-o scădere a numărului tuturor tipurilor de celule sanguine.
Deteriorarea sistemului endocrin este însoțită de:
- întârzierea creșterii și dezvoltarea sexuală afectată;
- hipoglicemie și diabet;
- sindrom hipotalamo-hipofizar cu deficit de GH;
- disfuncție tiroidiană;
- hipotiroidism, alterarea metabolismului fosforului și calciului etc.
Diagnosticare
Diagnosticul bolilor mitocondriale se bazează pe:
- Studiind anamneza. Deoarece toate simptomele bolilor mitocondriale nu sunt specifice, diagnosticul este sugerat printr-o combinație de trei sau mai multe simptome.
- Examen fizic, care include teste de rezistență și forță.
- Un examen neurologic, inclusiv teste de vedere, reflexe, vorbire și abilități cognitive.
- Teste specializate, care includ cel mai informativ test - biopsie musculară, precum și spectroscopie de rezonanță magnetică cu fosfor și alte metode neinvazive.
- Scanări CT și RMN, care pot dezvălui semne de leziuni ale creierului.
- Diagnosticarea ADN, care vă permite să identificați bolile mitocondriale. Mutațiile nedescrise anterior sunt determinate prin secvențierea directă a ADNmt.
Tratament
Tratamente eficiente pentru bolile mitocondriale sunt dezvoltate în mod activ. Se acordă atenție:
- Cresterea eficientei metabolismului energetic cu ajutorul tiaminei, riboflavinei, nicotinamidei, coenzimei Q10 (arata rezultate bune in sindromul MELAS), vitaminei C, citocromului C etc.
- Prevenirea deteriorării membranelor mitocondriale de către radicalii liberi, pentru care se utilizează acid a-lipoic și vitamina E (antioxidanți), precum și protectori membranari (citicolină, metionină etc.).
Tratamentul include, de asemenea, utilizarea monohidratului de creatină ca sursă alternativă de energie, scăderea nivelului de acid lactic și exerciții fizice.
Ați găsit o greșeală? Selectați-l și faceți clic Ctrl + Enterversiune tipărită
