Slăbiciunea congenitală a mușchilor, care progresează odată cu dezvoltarea corpului, se numește „miodistrofie Duchenne” în medicină. Această boală apare exclusiv la bărbați. Înțelegerea naturii patologiei face posibilă atenuarea cursului acesteia și ajuta copiii să facă față manifestărilor inițiale.
Caracteristicile bolii
Distrofia musculară Duchenne este o patologie genetică cauzată de o încălcare a structurii fibrelor musculare. Treptat, se dezintegrează, iar persoana își pierde capacitatea de mișcare. Boala se manifestă deja în copilărie. Mai întâi apar tulburări musculare, apoi se alătură deformările scheletice. Tabloul clinic este completat de tulburări endocrine și psihice.
Pentru prima dată, miodistrofia a fost descrisă în 1861 de un neurolog francez, al cărui nume a fost ulterior numit. Este diagnosticat destul de des: 1 caz la 3500 de nou-născuți. Nu există un tratament radical. Terapia oferită de medici este exclusiv simptomatică. Pacienții cu acest diagnostic supraviețuiesc rar 30 de ani.
Principalele motive
Distrofia musculară este rezultatul unei abateri a codului genetic ADN. Mutația are loc într-o genă situată pe cromozomul X. Una dintre secțiunile sale este responsabilă pentru producerea unei proteine speciale - distrofină. Această substanță la nivel microscopic formează baza fibrelor musculare și îndeplinește mai multe funcții:
- întreținerea scheletului celular;
- asigurând capacitatea fibrelor musculare de a se contracta și de a se relaxa.
În această boală, distrofina este absentă sau slab sintetizată. Nivelul de proteine „normale” nu depășește 3%. Această mutație duce la distrugerea fibrelor din mușchi. Ele renasc treptat, înlocuite cu țesut adipos și conjunctiv. Ca urmare, o persoană își pierde capacitatea de a se mișca.
Ce tip de moștenire are distrofia musculară Duchenne? Boala se transmite în mod recesiv. În corpul uman, toate genele sunt împerecheate. Pentru ca tulburările patologice să apară cu o boală ereditară, un defect genetic trebuie să apară într-un cromozom sau în părți similare ale ambelor. În al doilea caz, vorbim de un tip recesiv de moștenire.
Dacă un defect genetic este diagnosticat într-un singur cromozom, dar boala progresează, se vorbește despre o trăsătură dominantă de transmitere. Tipul recesiv este posibil cu o leziune simultană a acelorași structuri ADN. Când al doilea cromozom este absolut „sănătos”, patologia nu se dezvoltă. Prin urmare, distrofia este diagnosticată numai la bărbați. Ei au un cromozom X în setul lor genetic, iar al doilea (Y) este o pereche.
Ce spune știința despre sexul frumos? Distrofia musculară Duchenne este rară la fete. Pentru a face acest lucru, doi cromozomi X patologici trebuie să se potrivească în genotip, ceea ce este puțin probabil. Fetele pot acționa doar ca purtătoare ale bolii și o pot transmite fiilor lor.
Tabloul clinic general
Boala își lasă amprenta asupra sistemului neuromuscular. Manifestările sale pot fi observate la copiii cu vârsta cuprinsă între 2-3 ani. Părinții încep să observe că copilul rămâne în urmă în dezvoltarea fizică față de semenii lor. Procesul patologic progresează rapid și se extinde la extremitățile inferioare. Apoi se deplasează în alte părți ale mușchilor.
Deteriorarea corsetului muscular și încărcările excesive duc la curbura membrelor. La copiii bolnavi apar si modificari in functionarea inimii, retard mintal.
Toate manifestările patologice ale bolii pot fi împărțite în mai multe grupuri:
- afectarea mușchilor scheletici;
- perturbări în activitatea inimii;
- deformarea scheletului;
- probleme mentale;
- tulburări endocrine.
Luați în considerare manifestările clinice ale fiecăruia dintre grupuri mai detaliat.
Leziuni ale mușchilor scheletici
Copiii se nasc fără probleme grave de sănătate. Cu toate acestea, după câteva luni, dezvoltarea lor motrică începe să rămână în urmă. Acești bebeluși sunt mai puțin activi. Medicii și părinții încă nu observă abateri evidente, atribuind totul particularităților temperamentului.
Simptomele inițiale ale bolii apar după primii pași. Copiii cu distrofie Duchenne cad în mod constant și merg în picioare. Dacă majoritatea colegilor sunt deja încrezători în picioare, ei continuă să întâmpină dificultăți în mișcare.
Următoarea etapă în manifestarea bolii este perioada în care copiii dobândesc capacitatea de a vorbi. Încep să se plângă părinților lor de slăbiciune și oboseală. Sărituri pe terenul de joacă, alergare, cățărare pe barele orizontale - toate aceste activități nu le aduc plăcere.
Care sunt celelalte simptome ale distrofiei musculare Duchenne? Tulburarea lui Gower este considerată o manifestare particulară a bolii. La fiecare încercare de a se ridica de pe podea, copilul își folosește mâinile pentru a ajuta în acest fel mușchii slabi ai picioarelor. În acest scop, își sprijină membrele pe el însuși, sortându-le pe tot corpul.
Progresia treptată a bolii duce la faptul că copiii bolnavi își pierd capacitatea de a se mișca independent până la vârsta de 10-12 ani. Majoritatea dintre ei au nevoie de un scaun cu rotile. Capacitatea de a menține corpul într-o poziție verticală durează doar până la 16 ani.
Deformări ale scheletului
Acest grup include simptome asociate cu tulburări musculare. Distrofia musculară Duchenne se manifestă printr-o creștere a curbei lombare, care este completată de o curbură a coloanei vertebrale toracice și aplecare. Mulți bebeluși își schimbă forma piciorului. În timp, se dezvoltă osteoporoza. Aceste simptome exacerbează și mai mult tabloul clinic, contribuie la deteriorarea tulburărilor motorii.
Defecțiuni în activitatea inimii
Distrofia musculară progresivă este însoțită în mod necesar de afectarea mușchiului inimii. De regulă, se dezvoltă cardiomiopatia. Clinic, se manifestă prin scăderea presiunii, o încălcare a ritmului cardiac. Limitele mușchiului principal al corpului cresc, dar, în același timp, funcționalitatea acestuia este redusă brusc. Rezultatul este insuficienta cardiaca.
Combinația acestor defecte cu disfuncția respiratorie provoacă adesea moartea.
probleme mentale
Acest simptom este considerat opțional, dar posibil. Aspectul său se poate datora unei deficiențe a uneia dintre varietățile de distrofină - apodistrofină, care se găsește în creier. În același timp, mușchii slabi și severitatea tulburărilor mintale nu sunt interconectate. Incapacitatea copilului de a merge la grădiniță și la școală nu face decât să agraveze deficiența cognitivă.
Tulburări endocrine
Diferite tipuri de tulburări endocrine sunt diagnosticate la 30-50% dintre pacienți. Ele pot fi exprimate sub formă de obezitate sau subdezvoltare a organelor genitale. Depozitele excesive sunt cel mai adesea observate în zona glandelor mamare, a centurii scapulare și a feselor. Pacienții cu distrofie Duchenne tind să fie de statură mică.
examen medical
Diagnosticul miodistrofiei Duchenne se bazează pe mai multe tipuri de studii, dintre care principalul este un test ADN. Detectarea unui defect al cromozomului X în zona responsabilă de sinteza distrofinei este considerată confirmarea finală a diagnosticului.
Printre alte metode de diagnostic utilizate astăzi:
- CPK (determinarea activității creatin fosfokinazei). Această enzimă este o reflectare directă a morții fibrelor musculare. La copiii cu distrofie Duchenne, rata acesteia depășește norma de sute de ori.
- Electromiografie.
- Teste de respirație, ECG, ultrasunete ale inimii. Vă permite să identificați abaterile în activitatea altor sisteme de organe.
- Biopsie musculară. Folosind această metodă, se determină conținutul de distrofină din organism.
Distrofia musculară progresivă la un copil înseamnă că un cromozom X patologic este prezent în genotipul mamei. Doar în cazuri izolate o femeie este complet sănătoasă. Prezența unei gene defecte reprezintă o amenințare pentru sarcinile ulterioare. Prin urmare, acestor familii li se recomandă să viziteze genetica.
Când apare o a doua sarcină, cuplului i se oferă așa-numitul diagnostic prenatal. Presupune studiul genotipului copilului din uter. Un astfel de studiu elimină riscul bolilor ereditare, care includ distrofia musculară Duchenne.
Diagnosticul prenatal se bazează pe utilizarea materialului celular. Se obtine prin diverse procedee: biopsie de corion, amniocenteza etc. Manipularile enumerate prezinta un anumit risc pentru fat, dar pot fi folosite pentru a diagnostica o boala genetica cu o garantie de 100%.
Tratament medical
Distrofia musculară Duchenne este o boală incurabilă. Dar pacienții cu un astfel de diagnostic nu ar trebui să rămână imobilizați la pat. Pentru a ajuta copilul să prelungească perioada de activitate fizică, medicina modernă oferă mai multe modalități.
Dintre medicamentele în acest scop, pacienților li se prescriu steroizi și beta-agonişti. Utilizarea acestuia din urmă („Albuterol”, „Formoterol”) nu are o recunoaștere sigură. Prin urmare, nu este necesar să vorbim despre eficacitatea lor astăzi. Astfel de medicamente sunt utilizate numai ca tratament experimental.
Baza terapiei este steroizii. Utilizarea lor regulată vă permite să vă refaceți forța musculară pentru o perioadă. Medicii sugerează că astfel de medicamente pot încetini progresia bolii, precum și pot preveni apariția scoliozei. Cu toate acestea, posibilitățile de steroizi sunt limitate. Distrofia musculară Duchenne va continua să se dezvolte oricum.
În plus, pacienților li se prescriu medicamente cardiace. Acestea sunt în primul rând inhibitori de ATP, medicamente antiaritmice și metabolice. Ele vă permit să rezistați aspectelor cardiologice ale bolii.
Fizioterapie și îngrijire ortopedică
Terapia non-medicamentală presupune numirea fizioterapiei și îngrijirii ortopedice. În primul caz, vorbim despre diverse tehnici de masaj și înot. Efectul fizioterapeutic ajută la menținerea mobilității și flexibilității articulațiilor pentru mai mult timp. Activitatea moderată afectează în mod favorabil evoluția bolii. Pe de altă parte, inactivitatea și repausul la pat nu pot decât să agraveze tabloul clinic. Prin urmare, medicii recomandă să se mențină cât mai mult timp activitatea fizică.
Îngrijirea ortopedică este o componentă importantă a terapiei pentru pacienții diagnosticați cu distrofie musculară Duchenne. Tratamentul cu medicamente, cuplat cu dispozitive speciale, le poate facilita foarte mult viața. Lista lor este foarte diversă: diverse verticalizatoare, dispozitive pentru adoptarea independentă a unei poziții confortabile, scaune cu rotile electrice, corsete pentru coloană, atele pentru picioare și multe altele.
Prognosticul pacienților
Miodistrofia Duchenne este o boală genetică gravă, ale cărei prime semne se găsesc la copiii din primele luni de viață. La început, băieții au dificultăți de mers, apoi nu se pot ridica pur și simplu de pe podea. Tratamentul medicamentos cu steroizi modifică semnificativ cursul procesului patologic. Medicamentele ajută la restabilirea forței musculare pentru o perioadă.
Este dificil să prezici exact când un pacient va începe să folosească un scaun cu rotile. De obicei, nevoia acestui aparat apare la varsta de 8-11 ani. Odată cu dezvoltarea ulterioară a slăbiciunii musculare, pacientului devine dificil să mențină poziția corpului, pot apărea complicații.
Care este prognosticul dat de medici atunci când sunt diagnosticați cu distrofie musculară Duchenne? Boala poate scurta semnificativ speranța de viață. Cu toate acestea, în prezent, majoritatea bărbaților tineri ajung la vârsta adultă, dar cu condiția unei îngrijiri medicale și de fizioterapie de înaltă calitate.
Cu toate acestea, femeile sunt purtătoare ale unei gene defectuoase care provoacă simptome. Primele manifestări ale bolii pot fi observate între 2 și 5 ani, dar manifestările tulburării pot să nu fie până la 10 ani. Copiii cu miopatie au mai multe șanse să cadă și să se ridice mai greu decât colegii lor sănătoși. Când încearcă să se ridice, copilul se ridică mai întâi în patru picioare, apoi, sprijinindu-se pe mâini și. Până la vârsta de 8-10 ani, pacientul poate începe să aibă probleme cu mersul. Boala începe să progreseze și la aproximativ 10-12 ani băiatul își poate pierde capacitatea de mișcare.
Ca urmare a unei tulburări genetice, se formează scolioză, se observă deteriorarea miocardului cardiac, care devine vizibilă pe ECG. În medie, pacienții cu miopatie Duchenne mor la vârsta de 20 de ani, dar există cazuri când pacienții trăiesc până la 25-30 de ani. Cauza morții este insuficiența cardiacă și pulmonară ca urmare a atrofiei musculare.
Tratament
Boala este diagnosticată prin analiza ADN. De asemenea, este posibil să se detecteze miopatia prin examinarea compoziției țesutului muscular al pacientului pentru prezența distrofinei. A doua metodă este folosită mai des pentru a confirma diagnosticul, iar prima face posibilă stabilirea prezenței unei forme specifice a bolii.
Nu există medicamente pentru tratamentul miopatiei Duchenne. Până în prezent, sunt dezvoltate medicamente pentru a reduce rata de dezvoltare a bolii. Tratamentul conservator are ca scop controlul simptomelor care apar in proces pentru a imbunatati calitatea vietii. De obicei, terapia standard presupune administrarea de medicamente cu corticosteroizi (Prednisolone sau Deflazacort), care pot crește energia și puterea pacientului, precum și pot reduce intensitatea simptomelor.
Unele studii au arătat că puterea musculară la pacienți poate fi crescută cu agonişti beta-2 (Salmeterol, Formoterol), dar aceste medicamente nu încetinesc cursul bolii. Activitatea fizică (de exemplu, înotul) face ca progresia bolii să fie mai lină, iar repausul la pat, dimpotrivă, agravează starea pacientului.
Terapia cu exerciții ajută la menținerea funcției musculare, iar dispozitivele ortopedice (cum ar fi atele, bastoane sau scaune cu rotile) ajută la îmbunătățirea calității vieții și permit pacientului să aibă grijă de ei înșiși. În ultimele etape ale bolii, este important să se acorde suport respirator pacientului într-un cadru spitalicesc cu ajutorul unor dispozitive auxiliare speciale.
Distrofie musculară sau miopatie Duchenne, este o patologie ereditară severă care progresează constant. Încetinirea defalcării musculare este aproape imposibilă.
Acest lucru se datorează modificărilor congenitale. Pentru prima dată, miopatia Duchenne a fost discutată la mijlocul secolului al XIX-lea. Această patologie a fost descoperită de un neurolog francez. În acel moment, se cunoștea un tip de evoluție a bolii, după un timp au fost identificate mai multe moduri de dezvoltare a afecțiunii.
Acest tip de boală este foarte asemănător cu miodistrofia lui Becker, dar în același timp diferă de acesta prin complexitate și caracteristici externe.
Distrofia musculara Duchenne se intalneste la 1 copil din 4000. Acest tip de patologie este una dintre cele mai frecvente distrofii musculare, apartinand bolilor congenitale.
Una dintre genele din structura genomului uman a primit numele unui neurolog, după care a fost numită deviația. Distrofia musculară Duchenne poate fi afectată de diverși factori:
- incest;
- predispoziție genetică, de exemplu, în prezența miopatiei Duchenne la una dintre rude;
- sinteza necorespunzătoare a fibrelor musculare, distribuție accelerată și înlocuire cu grăsimi, fibre conjunctive;
- forme ereditare ale sindromului Duchenne, cel mai adesea trecând de la mamă;
- mutația genomului în timpul formării în timpul sarcinii;
- anomalii în structurile cromozomiale de origine necunoscută;
- tulburări severe în dezvoltarea distrofinei;
- modificări patologice în biochimia sângelui.
De asemenea, miopatia Duchenne se formează în bolile țesutului conjunctiv care nu sunt direct legate de anomalii genetice.
Caracteristicile patologiei ereditare
Natura genetică a bolii a fost dovedită imediat după descoperirea sindromului în 1868. Această patologie este aproape identică cu miodistrofia lui Becker, adică are aceleași premise genetice pentru formare.
Cu toate acestea, distrofia musculară a lui Becker are simptome diferite. Boala se caracterizează prin următoarele caracteristici:
- diagnosticat la băieți sub 5 ani;
- progresează rapid;
- niciodată găsit la fete;
- atrofia musculară are o dezvoltare treptat - mai întâi brâul pelvin suferă;
- atunci sunt implicați mușchii picioarelor;
- după aceea, miopatia Duchenne afectează mușchii spatelui, umerilor;
- distrofia musculară Duchenne progresivă se termină cu afectarea mâinii;
- un semn specific al unei încălcări este deformarea coloanei vertebrale, mai des întâlnită sub formă de cifoză sau lordoză;
- Distrofia musculară Duchenne este aproape întotdeauna însoțită de leziuni ale sternului și picioarelor, acestea devin neregulate în formă, schimbă foarte mult corpul uman;
- în patologie, spre deosebire de miodistrofia Becker, există afectarea ventriculului stâng al inimii, aritmie și cardiopatie;
- aproximativ 30% dintre pacienți dezvoltă oligofrenie.
Distrofia musculară Duchenne nu este niciodată ușoară are întotdeauna un prognostic foarte prost. Se dezvoltă rapid, pacientul își pierde capacitatea de a merge până la vârsta de 12 ani. În distrofia musculară Duchenne, moartea survine din cauza infecției bronhiilor sau plămânilor, după stop cardiac.
Simptomele tulburării
Primele semne ale miopatiei Duchenne apar deja la vârsta de 1,5 ani. În cazuri rare, acestea nu pot fi văzute până la vârsta de 5 ani. Simptomele bolii Duchenne par ușoare la început. Combinația lor depinde de starea generală de sănătate:
- copilul are o instabilitate puternică, există stângăciune în mișcare, cade des și este foarte lent;
- Miopatia Duchenne este însoțită de faptul că, în timpul mersului, copilul se clătina, se împiedică în mod constant, drept urmare bebelușului îi este frică să se ridice, există o pasivitate motorie pronunțată;
- în timp, cu distrofia musculară Duchenne, devine vizibil un mers „de rață” cu torace proeminent și omoplați retractați;
- dacă copilul stă sau este întins, atunci devine dificil să luați o poziție în picioare cu distrofia musculară Duchenne;
- atunci când încearcă să ia o poziție în picioare, copilul pare să stea pe o scară, se ridică pe spate;
- apare hipertrofia musculară, acestea sunt umplute cu țesut adipos;
- de asemenea, miodistrofia Duchenne captează activitatea inimii, în urma căreia se dezvoltă patologii și insuficiență;
- Distrofia musculară Duchenne este adesea însoțită de un alt semn - anomalii apar în biopsiile scheletice;
- poziția articulațiilor mari se schimbă treptat, începe deformarea picioarelor;
- Miopatia Duchenne în 100% din cazuri duce la invaliditatea completă a pacientului, acesta are nevoie de un scaun;
- la vârsta de 15 ani, cu distrofia musculară Duchenne, apare o invaliditate profundă, periculoasă cu stop cardiac și tulburări cronice sau recurente în mod constant la nivelul plămânilor.
Pe fondul distrofiei musculare Duchenne, un pacient mic dezvoltă depresie acută, pe care copiii o pot tolera cu greu. Adesea, cauza morții în miodistrofia Becker și Duchenne este sinuciderea.
Diagnosticul bolii
Distrofia musculară Duchenne este extrem de dificil de diagnosticat. Pentru aceasta, se utilizează un complex de metode. Primul lucru prin care trebuie să treci dacă se suspectează miopatia Duchenne este un ECG. Pentru a confirma diagnosticul, este necesar ca analiza să arate încălcări ale peretelui ventriculului stâng.
Următorul pas este determinarea nivelului de distrofină, care nu se schimbă în direcția distrofiei normale. De asemenea, este necesar să se doneze sânge pentru analize biochimice. Dacă există distrofie musculară Becker sau o boală numită după un neurolog francez, se observă un nivel ridicat de CPK.
În plus, trebuie să faceți un EMG, diagnosticare genetică, precum și o biopsie musculară. Aceasta din urmă analiză vă permite să stabiliți boala cu o precizie destul de mare. Electromiografia nu este inferioară ca eficacitate în ceea ce privește stabilirea unui diagnostic de distrofie musculară Duchenne.
Tactici pentru tratarea bolii
Pentru ca tratamentul distrofiei musculare Duchenne să fie eficient, este necesar să urmați cu strictețe planul planificat după diagnostic. Boala nu poate fi niciodată vindecată complet, dar viața pacientului poate fi mult facilitată. Medicina modernă este capabilă să încetinească miopatia Duchenne cu următoarele metode:
- Tactici în caz de depistare a bolii până la 5 ani. Tratamentul radical al miodistrofiei Duchenne nu este necesar. Avem nevoie de consiliere genetică și sprijin constant al părinților unui copil bolnav.
- Tratamentul miopatiei Duchenne până la 8 ani. În acest caz, este nevoie de sprijin muscular. Medicii prescriu glucocorticosteroizi pentru a încetini progresul bolii: Prednisolon sau Deflazacort.
- Terapie de la 8 la 20 de ani. În acest caz, mușchii sunt slăbiți semnificativ, distrofia musculară Duchenne duce copilul la un scaun cu rotile.
- terapie timp de 20 de ani. În acest caz, medicamentele încetează parțial să acționeze, bolile respiratorii progresează.
Miopatia Duchenne necesită aport constant de anumite grupe de vitamine (B, E), precum și calciu, hormoni anabolizanți, potasiu și unele tipuri de aminoacizi. Neapărat cu distrofia musculară Duchenne se prescriu injecții cu ATP, Retabolil, acid glutamic.
Important! Puteți menține sănătatea cu distrofia musculară Duchenne prin alte metode - terapie cu exerciții fizice și electroforeză.
Terapia cu exerciții se desfășoară în cursuri mici, cu participarea obligatorie a unui terapeut. Medicii recomandă și masajul. Pentru electroforeza în miopatia Duchenne, este necesar să se utilizeze substanțe precum lipaza, clorură de calciu, Prozerin.
În cazurile severe, toate tratamentele se efectuează la domiciliu, dacă există posibilități medicale de organizare a terapiei complexe cu dispozitive speciale.
O condiție prealabilă pentru tratamentul miopatiei Duchenne este monitorizarea constantă de către un cardiolog. De asemenea, este necesar să se întocmească un meniu competent. Când sunteți bolnav, mâncați o mulțime de legume, fructe, grăsimi vegetale și carne slabă la abur. Alcoolul, cofeina și ceaiul tare sunt interzise.
Consecințe și complicații
În 100% din cazuri, miopatia Duchenne este însoțită de consecințe grave asupra organismului și scurtează foarte mult viața. Pacientul moare întotdeauna din cauza complicațiilor bolii - stop cardiac sau infecție pulmonară.
Dacă distrofia musculară Duchenne este detectată la o vârstă fragedă, există șansa ca o persoană să trăiască până la 30 de ani. Dar numai sub condiția unei terapii adecvate și a unei abordări integrate. Printre complicațiile miopatiei Duchenne, se disting adesea osteoporoza, leziunile coloanei vertebrale și articulațiilor, precum și patologiile sistemului digestiv.
Distrofia musculară Duchenne este o tulburare genetică severă, a cărei terapie nu este capabilă să protejeze o persoană de un rezultat - moartea. În unele cazuri, pacienții reușesc să trăiască mai mult de 20 de ani de la diagnosticare. În alte cazuri, bebelușii mor în primul an de viață.
Distrofia musculară Duchenne este o boală severă legată de X pentru care încă nu există un tratament eficient. Într-una din ultimele camere Ştiinţă Au fost publicate trei lucrări despre testarea cu succes a tehnologiei CRISPR/Cas9 pe modele de șoarece pentru tratamentul acestei boli. Poate că această abordare are șansa să ajungă la clinici?
Distrofina este situată pe suprafața intracelulară a sarcolemei de-a lungul întregii lungimi a fibrelor musculare și face parte din complexul de glicoproteine asociate distrofinei (DAGC, DGC). Se leagă la un capăt de actina F a citoscheletului și la celălalt capăt de β-distroglican, care stabilizează fibrele în timpul contracției. Gena distrofinei este una dintre cele mai lungi la om.
Figura 1 Mutațiile în distrofină sunt cauza distrofiei musculare Duchenne. A - Distrofina se leagă de filamentele de actină (parte a citoscheletului) prin domeniile N-ABD și ABD2) și de DAHA prin domeniile CR și CT. b - Structura cristalină a distrofinei N-ABD. Sunt prezentate situsurile de legare a actinei galben, patru mutații care cauzează boli bine studiate sunt roșu.
Ei încă nu știu cum să vindece distrofia musculară Duchenne, iar terapia de astăzi are ca scop încetinirea progresiei bolii și tratarea complicațiilor. „Standardul de aur” sunt corticosteroizii, care sunt propuși ca tratament de zeci de ani. Cu toate acestea, utilizarea lor provoacă multe efecte secundare.
Nu este surprinzător că multe grupuri de geneticieni și oameni de știință moleculară dezvoltă tratamente pre și postnatale pentru distrofia musculară Duchenne. Boala este studiată în principal la diferite tulpini de șoareci. Într-una din ultimele camere Ştiinţă a publicat simultan trei lucrări independente despre tratamentul distrofiei musculare Duchenne. Echipele de cercetare au fost conduse de Eric Olson ( Eric Olson) de la Universitatea din Texas, Amy Wadgers ( Amy Wagers) de la Universitatea Harvard și Charles Gersbach ( Charles Gersbach) de la Universitatea Duke. Toate grupurile au folosit sărirea exonilor pentru a restabili funcția musculară, în care unul sau mai mulți exoni sunt îndepărtați din ARNm (Fig. 2). În acest caz, proteina se dovedește a fi mai scurtă, dar își poate îndeplini în continuare funcțiile de susținere și ancorare în fibra musculară, iar „împrejurarea nefericită” - un codon de oprire suplimentar - se dovedește, de asemenea, a fi „lipsă”.
Figura 2. Sărirea exonilor în gena distrofinei în Duchenne. A - La pacienţii cu DMD în genă DMD există mutații care perturbă cadrul de citire în timpul sintezei proteinelor. De exemplu, ștergerea exonului 50 are ca rezultat un ARNm „în afara cadrului”, având ca rezultat sinteza distrofinei nefuncționale sau instabile trunchiate. (stânga). Într-o abordare terapeutică, oligonucleotida antisens „maschează” exonul 51 și este „sărită” prin îmbinare, cadrul de citire este restaurat. Rezultatul este o distrofină mai scurtă, dar parțial funcțională (pe dreapta). În lucrări noi, exonii „extra” sunt pur și simplu tăiați din genom folosind CRISPR/Cas9. b - Sarirea multi-exonilor in terapia DMD. Dacă exonii 45-55 sunt omisi, ale căror mutații apar la aproximativ 63% dintre pacienți, distrofina scurtă rezultată va duce la transformarea fenotipului DMD standard într-un fenotip BMD asimptomatic sau mai ușor.
Strategia de ștergere a exonului are chiar avantaje față de recrearea întregii lungimi a genei: este mai ușor de dezvoltat decât de restaurat delețiile individuale ale fiecărui pacient.
Pentru a tăia secvențele de nucleotide „în plus”, cercetătorii au folosit tehnologia de editare a genomului CRISPR (repetări palindromice scurte interspațiate în cluster) / Cas9 (proteina asociată CRISPR 9), care, apropo, tocmai a fost permisă să fie utilizată în experimente pe embrioni de către un institut din Londra.
Puteți citi mai multe despre această tehnică, împrumutată de la bacterii, în articolele: Sisteme CRISPR: imunizarea procariotelor», « Reacția mutagenă în lanț: editarea genomului în pragul fanteziei" și " Nu ar trebui să facem o leagănă la... schimbarea genomului?» .
Laboratoare concurente: cine va fi primul care va transforma tehnologia în terapie umană?
Oamenii de știință din trei laboratoare au aplicat cu succes tehnologia de ignorare a exonilor in vivo pe un obiect standard - șoarecii - și au arătat că metoda lor ajută la restabilirea cadrului de citire și la restabilirea parțială a sintezei distrofinei. Deoarece chiar și nivelul său scăzut (3-15% din normal) aduce beneficii terapeutice, rezultatele muncii pot fi numite reușite.
Nu este prima dată când grupul lui Eric Olson folosește metoda CRISPR/Cas9 în munca lor privind distrofia musculară Duchenne. În 2014, oamenii de știință au corectat o mutație în linia germinativă a șoarecilor și au prevenit dezvoltarea bolii. Cu toate acestea, deoarece editarea prenatală a genomului pe embrioni umani este (încă?) interzisă, cercetătorii au fost nevoiți să găsească o modalitate de a aplica tehnologia postnatal.
În ultima lor lucrare, virusul adeno-asociat-9 (AAV9) a fost folosit pentru a furniza componentele necesare pentru editare în țesut. Cercetătorii au testat mai multe modalități de introducere a AAV9 în zile diferite după nașterea șoarecilor. În toate cazurile, expresia genei distrofinei în mușchii cardiaci și scheletici a fost restabilită, dar într-o măsură diferită. În plus, producția de proteine a crescut de la 3 la 12 săptămâni după injectare, iar funcția mușchilor scheletici s-a îmbunătățit la 4 săptămâni după injectare. „Acum, provocarea cercetătorilor de la Wellstone este să transfere rezultatele de la modelul de șoarece la pacienții cu miodistrofie.”, spune Pradeep Mammen, co-director al Wellstone.
Grupul lui Amy Wadgers a făcut un experiment foarte asemănător. După multe etape pregătitoare de lucru privind editarea genomului și omiterea exonilor la celule și animale, experiența lor a fost, de asemenea, încununată de succes: complexele CRISPR programabile în virusul adeno-asociat (AAV) au fost livrate utilizând administrare locală și sistemică la fibre scheletice diferențiate, cardiomiocite. și celule musculare satelite, șoareci nou-născuți și adulți. Dacă editarea vizează numai fibrele musculare, atunci efectul se poate estompa în timp. Cu toate acestea, după cum subliniază Wadgers, editarea genelor în celulele satelit poate oferi un rezultat pe termen mult mai lung. Poate duce la crearea unui grup de celule regenerative care poartă gena distrofinei editată și, ca urmare a reparării normale a mușchilor, gena editată va ajunge în fibrele musculare.
În cele din urmă, după cum toată lumea a ghicit deja, oamenii de știință conduși de Charles Gersbach au descoperit și un efect terapeutic al utilizării AAV-CRISPR/Cas9 într-un model de șoarece. Administrarea intraperitoneală a vectorului viral la șoareci nou-născuți a dus la restabilirea sintezei distrofinei în mușchii abdominali (mușchii abdominali), diafragmă și inimă la șapte săptămâni după injectare. După cum notează autorii, terapia mușchilor inimii și plămânilor este extrem de importantă, deoarece eșecul lor duce adesea la moartea pacienților cu boala Duchenne. Administrarea intravenoasă a vectorilor AAV la șoareci în vârstă de șase săptămâni a condus, de asemenea, la o restabilire semnificativă a producției de distrofină în mușchiul inimii. „Există încă multă muncă de făcut pentru a converti [tehnologia] în terapie umană și pentru a confirma siguranța acesteia. spune Gersbach. - Dar rezultatele primelor noastre experimente sunt deja destul de încurajatoare.”. Echipa va optimiza sistemul de livrare și va evalua eficacitatea și siguranța strategiei la animalele mai mari (Figura 3). Care dintre cele trei laboratoare le va depăși pe celelalte și va fi primul care va putea efectua teste pe oameni?
Terapia Duchenne: abordări vechi și noi
Alte studii arată că restabilirea nivelurilor normale ale sintezei de oxid nitric (NO)., care este redusă la pacienți din cauza activității afectate a NO-sintazei (nNOS), atenuează inflamația, crește activitatea intrinsecă a celulelor stem și remodelează morfologia și funcția mușchilor scheletici.
Givinostat se află deja în studii clinice de fază II - inhibitor al histonei deacetilazei, care încetinește progresia bolii într-un model de șoarece.
O astfel de lovitură experimentală masivă adusă distrofiei musculare Duchenne inspiră speranță. Va conduce CRISPR/Cas9 calea în dezvoltarea de terapii pe care clinicienii le pot adopta? Poate nu departe și publicarea unor lucrări similare despre alte boli, în care trebuie să scapi de mutațiile într-o singură genă? Vom afla în lansările viitoare. Ştiinţă(precum și alte reviste de onoare).
Literatură
- van Putten M., Hulsker M., Nadarajah V.D., van Heiningen S.H., van Huizen E., van Iterson M. și colab. (2012). Efectele nivelurilor scăzute de distrofină asupra funcției și patologiei mușchilor la șoarece. Plus unu. 7 , e31937;
- Russo F.B., Cugola F.R., Fernandes I.R., Pignatari G.C., Beltrão-Braga P.C. (2015). Celule stem pluripotente induse pentru modelarea tulburărilor neurologice. Lumea J. Transplant. 5 , 209–221;
- Falzarano M.S., Scotton C., Passarelli C., Ferlini A. (2015). Distrofia musculară Duchenne: de la diagnostic la terapie. Molecule. 20 , 18168–18184;
- Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., Case L.E., Clemens P.R., Cripe L. et al. (2010).
Boala, numită distrofie musculară Duchenne, este genetică, moștenită doar la băieți și se caracterizează prin modificări ale structurii fibrelor musculare.
Defalcarea fibrelor musculare, în timp, duce la pierderea capacității de mișcare.
Distrofia musculară se manifestă la copii după un an. Pe lângă patologiile musculare, pacienții au procese de deformare a scheletului, apar insuficiență cardiacă și insuficiență respiratorie, sunt posibile tulburări ale sistemului endocrin și anomalii mentale.
Această boală este provocată de o mutație a genelor și, în majoritatea cazurilor, încălcările apar în ovulul mamei și sunt moștenite de fiu.
Când și cum încep să apară simptomele distrofiei musculare Duchenne?
Primele manifestări ale distrofiei devin vizibile la copii după un an, când bebelușul face primele încercări de a merge independent. În astfel de cazuri, există o anumită inhibare a activității motorii: încercând să se ridice, copilul începe să cadă, picioarele încep să se încurce, copilul obosește rapid.
Dacă un copil cu distrofie musculară se poate mișca independent, mersul lui va fi ca o rață, va fi problematic să se ridice din genunchi și să urce scările.
În copilărie, există o creștere a dimensiunii mușchilor, această afecțiune este foarte asemănătoare ca aspect cu mușchii umflați. Pe măsură ce boala progresează, masa musculară începe să scadă.
De regulă, distrofia musculară începe cu extremitățile inferioare, extinzându-se la pelvis, mușchii spatelui și brațe.
La început, o scădere a reflexelor tendinoase se alătură activității limitate. Puțin în timp, începe procesul de deformare a coloanei vertebrale, a pieptului și a picioarelor. Munca inimii este perturbată, apare hipertrofia ventriculului stâng. La unii pacienți sunt posibile abateri mentale, care se manifestă sub formă de oligofrenie. La vârsta de 12 - 14 ani, din cauza distrofiei musculare Duchenne, pacienții nu pot sta în picioare și, prin urmare, încetează să se miște independent. Câțiva ani mai târziu, începe o pierdere completă a activității motorii. Majoritatea pacienților trăiesc doar până la vârsta de treizeci de ani.
În perioada ulterioară a bolii, slăbiciunea musculară începe să afecteze sistemul respirator și funcțiile de deglutiție. Moartea unor astfel de pacienti se produce din cauza ingerarii bacteriilor sau a functionarii insuficiente a inimii si plamanilor.
Metode de diagnosticare a bolii
Principala metodă de cercetare în diagnosticul distrofiei musculare Duchenne este diagnosticul ADN. Diagnosticul final se bazează pe rezultatele unui test genetic (dacă se constată un defect pe cromozomul X în zona responsabilă de sinteza distrofinei).
Metodele suplimentare de diagnosticare includ:
- Determinarea nivelului de activitate al enzimei CPK: în copilărie, indicatorii acestei enzime depășesc cu mult norma, după cinci ani nivelul CPK scade ușor. Creatina fosfokinaza (CPK) reflectă descompunerea fibrelor musculare;
- Electromiografie: prin această metodă se confirmă procesele primare ale modificărilor musculare;
- Pentru a determina cantitatea de distrofină din mușchi, poate fi efectuată o biopsie, cu toate acestea, această procedură este rar utilizată.
Pentru a detecta încălcări ale inimii și plămânilor, sunt prescrise un ECG, ultrasunete și teste respiratorii.
Ajută cu distrofia musculară
Distrofia musculară progresivă nu poate fi tratată, singurul ajutor pentru această boală este ameliorarea stării și a vieții unei persoane.
Din copilărie, după ce se pune diagnosticul final, se prescriu ședințe de psihoterapie, care vor contribui semnificativ la durata unei vieți active. Exercițiile fizice sunt de mare importanță, cu ajutorul lor articulațiile vor putea rămâne mobile pentru o perioadă lungă de timp. În unele cazuri, medicul poate prescrie un corset sau anvelope, acest lucru va proteja copilul de apariția contracturilor.
De asemenea, cu distrofia musculară se folosesc medicamente, care includ steroizi (cu utilizare constantă, există o scădere a slăbiciunii musculare) și agonişti β-2-adrenergici (se adaugă putere în mușchi, dar astfel de medicamente nu sunt capabile să inhibe acest lucru). boala).
Pentru a menține funcțiile sistemului cardiovascular, sunt prescrise medicamente cu acțiune adecvată, de exemplu, medicamente anti-aritmie, medicamente metabolice.
Pacienții cu distrofie musculară Duchenne necesită o monitorizare constantă de către specialiști, deoarece diagnosticarea precoce a diferitelor modificări ale organelor interne va contribui la creșterea speranței de viață.
Prognosticul bolii nu este încurajator, cu toate acestea, în lumea medicinei moderne, oamenii de știință avansează cu succes în studiul bolii și este posibil ca în curând viața unor astfel de pacienți să devină mai ușoară și durata acesteia să crească.
