Причини за митохондриални заболявания. Митохондриална патология и проблеми на патогенезата на психичните разстройства. Какво можеш да направиш

публикацията актуализирана на 28.02.2019 г

Въведение(характеристики на човешки митохондрии). Характерна особеност на функционирането на митохондриите е наличието на собствен митохондриален геном - кръгова митохондриална ДНК (mtDNA), съдържаща 37 гена, чиито продукти участват в процеса на производство на енергия в дихателната верига на митохондриите. mtDNA се намира във вътрешната мембрана на митохондриите и се състои от пет конюгирани ензимни комплекса, които имат общо 86 субединици. Те са основно кодирани от ядрени гени (nDNA), но седем субединици от първия ензимен комплекс (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), една от третата (цитохром b), три от четвъртата (COI , COII, COIII) и две от петата (АТФаза 6 и 8) са кодирани от структурни гени на mtDNA. По този начин ензимните комплекси (т.е. протеини), кодирани както от ядрени (nDNA), така и от митохондриални гени (mtDNA), участват в осигуряването на различни биохимични функции на митохондриите.

Забележка! Основните биохимични процеси, които са свързани с енергийния метаболизъм и протичат в митохондриите са: цикъл на трикарбоксилна киселина (цикъл на Кребс), бета-окисляване на мастни киселини, карнитинов цикъл, електронен транспорт в дихателната верига и окислително фосфорилиране. Всеки от тези процеси може да бъде нарушен и да причини митохондриална недостатъчност.

Причина за митохондриално заболяване (по-нататък MB). Основните свойства на митохондриалния геном са цитоплазменото наследяване на гени, отсъствието на рекомбинации (т.е. реорганизация на генетичния материал чрез обмен на отделни сегменти, региони, двойни спирали на ДНК) и висока скорост на мутации. Митохондриалният геном се характеризира с изразена нестабилност и висока скорост на нуклеотидни замествания, средно 10-17 пъти по-висока от скоростта на мутации на ядрените гени, и често се появяват соматични мутации в него по време на живота на индивида. Непосредствената причина за появата и развитието на митохондриална дисфункция се крие в дефекти в системата за окислително фосфорилиране, несъвършенство на възстановителните механизми, отсъствието на хистони и наличието на свободни кислородни радикали, които са странични продукти на аеробното дишане.

Мутациите в митохондриалния геном се характеризират с феномена [ !!! ] хетероплазмия, при която (поради спецификата на митохондриалното унаследяване), в резултат на клетъчно делене, разпределението (което варира в широки граници - от 1 до 99%) на мутантната mtDNA между дъщерните клетки се случва произволно и неравномерно, в резултат на които копия на mtDNA, носещи нормален и/или мутантен алел. В същото време различните тъкани на тялото или съседни области на една и съща тъкан могат да се различават по степента на хетероплазма, т.е. според степента на присъствие и съотношението в клетките на тялото на митохондриите с мутантна и нормална mtDNA (в следващите поколения някои клетки могат да имат само нормална mtDNA, друга част само мутантна, а трета част - и двата вида mtDNA) . Съдържанието на митохондриите с мутантна mtDNA нараства постепенно. Поради този „период на забавяне“ (от англ. „lag“ – забавяне) бъдещите пациенти често достигат полова зрялост (и дават потомство, почти винаги носещо едни и същи мутации в mtDNA). Когато броят на мутантните копия на mtDNA в клетката достигне определен праг на концентрация, енергийният метаболизъм в клетките е значително нарушен и се проявява под формата на заболяване (забележка: особеност на наследствената MB често е пълната липса на каквито и да било патологични признаци в началото на живота на пациента).

Забележка! Хетероплазмата се характеризира с едновременното съществуване на мутантна и нормална mtDNA в една и съща клетка, тъкан или орган, което определя тежестта, естеството и възрастта на проявата на MB. Броят на променената mtDNA също може да се увеличава с възрастта под влияние на различни фактори и постепенно да достигне ниво, което може да предизвика клинични прояви на заболяването.

В съответствие с горните характеристики на двойния митохондриален геном, типът на наследяване на MB може да бъде различен. Тъй като mtDNA в тялото е почти изключително от майчин произход, когато митохондриална мутация се предава на потомството, в родословието се извършва майчин тип наследяване - всички деца на болна майка се разболяват. Ако възникне мутация в ядрен ген (nDNA), кодиращ синтеза на митохондриален протеин, болестта се предава според класическите закони на Мендел. Понякога мутация на mtDNA (обикновено делеция) се появява de novo в ранен стадий на онтогенезата и тогава заболяването се проявява като спорадичен случай.

Забележка! Понастоящем е известно, че повече от 100 точкови мутации и няколкостотин структурни пренареждания на mtDNA са свързани с характерни невромускулни и други митохондриални синдроми, вариращи от летални в неонаталния период от живота до заболявания с късно начало.

Определение. MB може да се характеризира като заболявания, причинени от генетични и структурно-биохимични дефекти на митохондриите и придружени от нарушение на тъканното дишане и в резултат на това системен дефект в енергийния метаболизъм, в резултат на което най-енергийно зависимите тъкани и мишена органите са засегнати в различни комбинации: мозък, скелетна мускулатура и миокард (митохондриални енцефаломиопатии), панкреас, орган на зрението, бъбреци, черен дроб. Клинично нарушенията в тези органи могат да се реализират на всяка възраст. В същото време хетерогенността на симптомите усложнява клиничната диагноза на тези заболявания. Необходимостта от изключване на MB възниква при наличие на мултисистемни прояви, които не се вписват в обичайния патологичен процес. Честотата на дисфункцията на дихателната верига се оценява от 1 на 5-10 хиляди до 4-5 на 100 хиляди новородени.

Семиотика. Невромускулната патология при MB обикновено се представя от деменция, гърчове, атаксия, оптична невропатия, ретинопатия, сензорна глухота, периферна невропатия и миопатия. Въпреки това, около 1/3 от пациентите с MB имат нормален интелект и нямат нервно-мускулни прояви. MB включва, по-специално, енцефалокардиомиопатия на Kearns-Sayre (ретинит пигментоза, външна офталмоплегия, пълен сърдечен блок); MERRF синдром (миоклонус епилепсия, "разкъсани" червени влакна); (митохондриална енцефаломиопатия, лактатна ацидоза, епизоди, подобни на инсулт); Синдром на Pearson (енцефаломиопатия, атаксия, деменция, прогресираща външна офталмоплегия); NAPR синдром (невропатия, атаксия, ретинит пигментоза); и някои форми на офталмопатична миопатия. Всички тези форми са обединени от миопатичен синдром, изразен в една или друга степен.

Забележка! Двата основни клинични признака на МБ са увеличаването с времето на броя на участващите в патологичния процес органи и тъкани, както и почти неизбежното увреждане на централната нервна система. Полиморфизмът на клиничните прояви, включително увреждане на органите, които на пръв поглед са физиологично и морфологично несвързани, в съчетание с различни периоди на проява и стабилното прогресиране на симптомите на заболяването с възрастта, дава възможност да се подозира mtDNA [генетична] мутация.

Забележка! В клиничната практика от голямо значение е способността да се диференцира клиничната картина на МБ от по-често срещаните соматични, автоимунни, ендокринни и други патологични състояния, повечето от които са лечими. Необходимо е да се извърши задълбочена оценка на фамилната анамнеза, данните от рутинните клинични и лабораторно-инструментални методи на изследване, преди да се назначат специфични генетични и биохимични изследвания на пациента, насочени към откриване на митохондриална патология.

Диагностика . Алгоритъмът за диагностициране на всеки MB трябва да включва следните стъпки: [ 1 ] идентифициране на типична клинична картина на митохондриалния синдром или "необяснима" мултисистемна лезия и наследствена анамнеза, потвърждаваща майчиния тип наследяване; [ 2 ] по-нататъшното диагностично търсене трябва да бъде насочено към откриване на общи маркери на митохондриална дисфункция: повишаване на нивото на лактат/пируват в кръвния серум и цереброспиналната течност, нарушение на метаболизма на въглехидратите, протеините, аминокиселините, както и клинична картина, включваща най-малко три от тези системи в патологичния процес: ЦНС, сърдечно-съдова система, мускулна, ендокринна, бъбречна, органи на зрението и слуха; [ 3 ] при клинични и потвърдени лабораторни и инструментални признаци на митохондриална патология се извършва PCR анализ на кръвни лимфоцити за целенасочено търсене на точкови мутации на mtDNA; изследване, което се счита за златен стандарт за диагностициране на MB [цитопатии] - биопсия на скелетни мускули с хистохимични, електронно-микроскопски, имунологични и молекулярно-генетични анализи, характерни промени в които ще бъдат с всеки MB (виж по-долу); [ 5 ] най-чувствителните тестове за диагностициране на MB са методи за оценка на нивото на патологична mtDNA хетероплазма в различни органи и тъкани: флуоресцентна PCR, клониране, денатурираща високоефективна течна хроматография, секвениране, Southern блот хибридизация и др.

Хистохимичното изследване на проби от мускулна биопсия на пациенти, включително трихромно оцветяване по метода Gomory, показва промени, характерни за MB - разкъсани червени влакна на миофибрили, които съдържат голям брой пролифериращи и увредени митохондрии, образуващи агломерати по периферията на мускулното влакно . В този случай броят на разкъсаните червени влакна в биопсията трябва да бъде ≥ 2%. Ензимно-хистохимичният анализ показва дефицит на цитохром С-оксидаза в 2 и 5% от миофибрилите (за пациенти под 50 и над 50 години) от общия им брой в биопсичните проби. Хистохимичният анализ на активността на сукцинат дехидрогеназа (SDH) показва CDH-положително оцветяване на миофибрили (накъсани сини влакна), което в комбинация с SDH-положително оцветяване на артериалните стени, които доставят кръв към мускулите, показва висока степен на увреждане на митохондриите на миоцитите. При провеждане на електронна микроскопия на проби от мускулна биопсия се определят патологични включвания, структурни пренареждания на митохондриите, промени в тяхната форма, размер и брой.

Забележка! Въпреки значителния напредък след откриването на генетични мутации на mtDNA, повечето от диагностичните методи, използвани в клиничната практика, имат ниска степен на специфичност за отделните MB. Следователно диагностичните критерии за определен MB преди всичко се състоят от комбинация от специфични клинични и морфологични модели.

Принципи на лечение . Терапията за МБ (цитопатии) е изключително симптоматична и е насочена към намаляване на скоростта на прогресия на заболяването, както и подобряване на качеството на живот на пациентите. За тази цел на пациентите се предписва стандартна комбинация от лекарства, включително коензим Q10, идебенон - синтетичен аналог на CoQ10, креатин, фолиева киселина, витамини B2, B6, B12 и други лекарства, които подобряват редокс реакциите в клетките (лекарства носители на електрони в дихателната верига и кофактори на ензимните реакции на енергийния метаболизъм). Тези съединения стимулират синтеза на АТФ молекули и намаляват активността на свободните радикални процеси в митохондриите. Междувременно, според систематичен преглед, повечето от лекарствата с антиоксидантни и метаболитни ефекти, използвани при MB, не са оценени в големи рандомизирани плацебо-контролирани проучвания. Поради това е трудно да се оцени тежестта на техния терапевтичен ефект и наличието на значителни странични ефекти.

Прочетете повече за MB в следните източници:

статия "Невромускулна патология при митохондриални заболявания" L.A. Сайкова, В.Г. Пустозери; Санкт Петербургска медицинска академия за следдипломно образование на Росздрав (списание „Бюлетин на Санкт Петербургската медицинска академия за следдипломно образование“ 2009 г.) [прочетете];

статия "Хронични заболявания от невъзпалителна генеза и мутации на човешкия митохондриален геном" K.Yu. Митрофанов, A.V. Желанкин, М.А. Сазонова, И.А. Собенин, А.Ю. Постнов; Иновационен център Сколково. Изследователски институт по атеросклероза, Москва; GBOU Научно-изследователски институт по обща патология и патофизиология на Руската академия на медицинските науки, Москва; Институт по клинична кардиология. А. Л. Мясникова FGBU RKNPK на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация (списание "Кардиологичен бюлетин" № 1, 2012 г.) [прочетете];

статия "Митохондриална ДНК и човешка наследствена патология" Н.С. Прохорова, L.A. Демиденко; Катедра по медицинска биология, Държавна институция „Кримски държавен медицински университет на името на I.I. S.I. Георгиевски“, Симферопол (списание „Тавридски медико-биологичен бюлетин“ № 4, 2010 г.) [прочетете];

статия "Митохондриален геном и човешки митохондриални заболявания" I.O. Мазунин, Н.В. Володко, Е.Б. Стариковская, R.I. Сукерник; Институт по химическа биология и фундаментална медицина, Сибирски клон на Руската академия на науките, Новосибирск (списание "Молекулярна биология" № 5, 2010 г.) [прочетете];

статия "Перспективи за митохондриална медицина" от Д.Б. Зоров, Н.К. Исаев, Е.Ю. Плотников, Д.Н. Силачев, Л.Д. Зорова, И.Б. Певзнер, М.А. Моросанова, С.С. Янкаускас, С.Д. Зоров, В.А. Бабенко; Московски държавен университет М.В. Ломоносов, Институт по физична и химическа биология на името на A.I. A.N. Белозерски, Научно-изследователски институт по митоинженерство, Център за лазерни изследвания, Факултет по биоинженерство и биоинформатика; Руски национален изследователски медицински университет. Н.И. Пирогов (сп. „Биохимия” No 9, 2013) [прочети];

статия "Инсулти при митохондриални заболявания" N.V. Пизов; Катедра по нервни болести с курсове по неврохирургия и медицинска генетика, SBEI HPE "Ярославска държавна медицинска академия" (списание "Неврология, невропсихиатрия, психосоматика" № 2, 2012 г.) [прочетете];

статия "Диагностика и профилактика на ядрено-кодирани митохондриални заболявания при деца" E.A. Николаев; Научноизследователски клиничен институт по педиатрия, Москва (списание "Руски бюлетин по перинатология и педиатрия" № 2, 2014 г.) [прочетете];

статия "Епилепсия при деца с митохондриални заболявания: особености на диагностика и лечение" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Руски национален изследователски медицински университет. Н.И. Пирогов от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия, Москва (списание "Епилепсия и пароксизмални състояния" № 2, 2012 г.) [прочетете];

статия "Митохондриална патология и проблеми на патогенезата на психичните разстройства" от V.S. Сухоруков; Московски изследователски институт по педиатрия и детска хирургия на Росмедтехнологии (Списание по неврология и психиатрия, № 6, 2008 г.) [прочетете];

статия "Алгоритъм за диагностика на митохондриални енцефаломиопатии" S.N. Илариошкин (сп. „Нервни болести” № 3, 2007 г.) [прочети];

статия "Актуални въпроси на лечението на митохондриални нарушения" от V.S. Сухоруков; Федерална държавна бюджетна институция "Московски изследователски институт по педиатрия и детска хирургия" на Министерството на здравеопазването на Русия (списание "Ефективна фармакотерапия. Педиатрия" № 4, 2012 г. [прочетете]);

статия "Левкоенцефалопатия с преобладаваща лезия на мозъчния ствол, гръбначния мозък и повишен лактат при MR спектроскопия (клинично наблюдение)" V.I. Гузева, Е. А. Ефет, О. М. Николаева; Педиатричен медицински университет в Санкт Петербург, Санкт Петербург, Русия (списание „Неврохирургия и неврология на детството“ No 1, 2013) [прочетете];

учебно помагало за студенти 3-та година на Медико-диагностичния факултет на медицински университети "Наследствени митохондриални заболявания" T.S. Уголник, И. В. Манаенкова; Учебна институция "Гомелски държавен медицински университет", Катедра патологична физиология, 2012 [прочетете];

бърз: Митохондриални заболявания(невродегенерация) - към сайта със 17 връзки към източници (статии, презентации и др.).

© Laesus De Liro

Появата на тези заболявания е свързана с промени в ДНК на митохондриите. Геномът на митохондриалната ДНК е напълно дешифриран. Съдържа рибозомни РНК гени, 22 тРНК и 13 полипептида, участващи в реакциите на окислително фосфорилиране. Повечето митохондриални протеини са кодирани от гени на ядрената ДНК, транслират се в цитоплазмата и след това влизат в митохондриите. Митохондриалната ДНК се унаследява по майчина линия. Цитоплазмата на яйцеклетката съдържа хиляди митохондрии, докато митохондриите на сперматозоидите не се озовават в зиготата. Следователно, мъжете наследяват mtDNA от майките си, но не я предават на потомството си.

Всяка митохондрия съдържа 10 или повече ДНК молекули. Обикновено всички копия на mtDNA са идентични. Понякога обаче се появяват мутации в mtDNA, които могат да бъдат предадени както на дъщерните митохондрии, така и на дъщерните клетки.

Клинично мутациите могат да се проявят под формата на различни симптоми във всеки орган или тъкан и на всяка възраст. Най-енергийно зависими и следователно уязвими са мозъкът, сърцето, скелетните мускули, ендокринната система, черният дроб. Лезиите на нервната система обикновено са придружени от конвулсии, нарушена координация (атаксия), намален интелект, невросензорна глухота.

Примери за наследствени заболявания: атрофия на зрителния диск на Лебер (остра загуба на централно зрение, може да се появи на всяка възраст), митохондриална енцефаломиопатия, синдром на миоклонична епилепсия и разкъсани мускулни влакна.

Многофакторни заболявания

Те се срещат при индивиди с подходяща комбинация от предразполагащи алели, има полиморфизъм на клиничните признаци, заболяванията се проявяват на всяка възраст, всяка система или орган може да бъде включена в патологичния процес. Примери: хипертония, атеросклероза, пептична язва, шизофрения, епилепсия, глаукома, псориазис, бронхиална астма и др.

Особености:

Висока честота на поява в популацията

Наличие на различни клинични форми

Зависимостта на степента на риск за близките на пациента:

Колкото по-рядко е заболяването сред населението, толкова по-висок е рискът за роднините на пробанда

Колкото по-изразено е заболяването при пробанда, толкова по-висок е рискът от заболяването при неговия роднина

Рискът за близките на пробанда ще бъде по-висок, ако има друг болен кръвен роднина.

Медицинско генетично консултиране

Това е един от видовете специализирани медицински грижи за населението. В консултацията работят както генетици, така и други специалисти (акушери, педиатри, ендокринолози, невропатолози). Основните задачи на консултацията:

Подпомагане на лекарите при диагностициране на наследствено заболяване

Определяне на вероятността за раждане на дете с наследствена патология

Обяснения на родителите за значението на генетичния риск

Етапи на консултиране:

1. Преглед на пациента и диагностика на наследствено заболяване. За това се използват различни методи: цитогенетична, биохимична, ДНК диагностика. Показания за консултация са:

Установено или предполагаемо наследствено заболяване в семейството

Раждане на дете с малформации

Многократни спонтанни аборти, мъртво раждане, безплодие

Децата изостават в умственото и физическото развитие

Нарушение на сексуалното развитие

кръвни бракове

Възможна експозиция на тератогени през първите 3 месеца от бременността

2. Определяне на риска от раждане на болно дете. При определяне на риска са възможни следните ситуации:

а) при моногенно наследени заболявания изчисляването на риска се основава на законите на Г. Мендел. Това отчита генотипа на родителите и особеностите на експресията на гена (пенетрантност и експресивност).

б) за полигенно наследени заболявания (заболявания с наследствено предразположение) се използват специални таблици за изчисляване на риска и се вземат предвид следните характеристики:

Колкото по-рядко е заболяването сред населението, толкова по-висок е рискът за роднините на пробанда

Колкото по-изразено е заболяването при пробанда, толкова по-висок е рискът от заболяването при неговите роднини.

Рискът за близките на пробанда ще бъде по-висок, ако има друг болен кръвен роднина

в) спорадични случаи на заболяването: болно дете се ражда от фенотипно здрави родители, докато няма данни за подобна патология при роднини. Причини:

Генеративни мутации в един от родителите или соматични мутации в ранните етапи на ембрионалното развитие

Преходът на рецесивен ген в хомозиготно състояние

Укриване от един от родителите на семейна патология.

3. Заключение на консултация и съвет към родителите.Генетичен риск до 5% се счита за нисък и не е противопоказание за раждане. Рискът е от 6 до 20% - определя се като среден и се разглежда като противопоказание за зачеване или като индикация за прекъсване на бременността. Независимо от степента на риска, пренаталната диагностика е препоръчителна.

Пренатална (пренатална) диагностика.

Много заболявания могат да бъдат открити още преди раждането на дете. Ако се открият сериозни заболявания при плода, лекарят предлага на семейството изкуствено прекъсване на бременността. Окончателното решение по този въпрос трябва да се вземе от семейството. Методите за пренатална диагностика включват:

1. Биопсия на хорионни въси. Произвежда се на 7-9 седмици от бременността. Служи за откриване на хромозомни дефекти, ензимна активност с цел диагностициране на наследствени метаболитни заболявания и ДНК диагностика.

2. Амниоцентеза (вземане на околоплодна течност с клетки, съдържащи се в нея). Произвежда се от 12-14 седмица от бременността.

3. Кордоцентезата (вземане на кръв от пъпните съдове) се извършва на 20-25 гестационна седмица и се използва за същите цели.

4. Кръвен тест на майката. Откриване на α-фетопротеин (протеин, който се произвежда от черния дроб на плода и прониква през плацентарната бариера в кръвта на майката). Увеличаването му няколко пъти на 16-та седмица от бременността може да показва дефекти на невралната тръба. Намаляването на концентрацията му спрямо нормата може да показва синдром на Даун.

5. Ултразвуково изследване на плода се извършва на всички етапи от бременността. Ултразвуковото изследване е основният метод за визуално определяне на малформациите на плода и състоянието на плацентата. Ултразвуковото изследване се препоръчва на всички жени поне 2 пъти по време на бременност.

Съществуват голям брой хронични заболявания, една от патогенетичните връзки на които е вторичният митохондриален дефицит. Техният списък далеч не е пълен и се разширява и до днес.

Всички тези нарушения са полиморфни, могат да имат различна степен на тежест и да представляват интерес за медицински специалисти в различни области – невропатолози, кардиолози, неонатолози, нефролози, хирурзи, уролози, оториноларинголози, пулмолози и др.

По наши данни най-малко една трета от всички деца с увреждания в симптомокомплекса на техните заболявания имат признаци на полисистемно разстройство на клетъчната енергия. Трябва да се отбележи, че през последните години броят на децата със заболявания, придружени от висока вероятност от тъканна хипоксия, значително се е увеличил.

Изследвания, проведени наскоро в Московския изследователски институт по педиатрия и детска хирургия при деца, приети в генетична клиника с недиференцирани нарушения на физическото и нервно-психичното развитие, показват, че половината от тях имат нарушения в клетъчния енергиен обмен. За първи път служители на този институт откриха наличието на митохондриални нарушения при такива патологии при деца: заболявания на съединителната тъкан (синдроми на Марфан и Елерс-Данлос), туберозна склероза, редица неендокринни синдроми, придружени от забавяне на растежа (остеохондродисплазия, Синдром на Аарско, синдром на Силвър-Ръсел и др.), разкрито е влиянието на митохондриалния дефицит върху протичането на редица кардиологични, наследствени, хирургични и други заболявания. Заедно с персонала на Смоленска медицинска академия е описана декомпенсираща митохондриална недостатъчност при захарен диабет тип 1 при деца с период на заболяване над 5 години.

Особено внимание заслужават полисистемните митохондриални дисфункции, причинени от екопатогенни фактори. Сред последните са както добре познати (например въглероден оксид, цианиди, соли на тежки метали), така и сравнително наскоро описани (предимно странични ефекти на редица лекарства - азидотимидин, валпроати, аминогликозиди и някои други). Освен това, същата група включва митохондриални дисфункции, причинени от редица хранителни нарушения (предимно дефицит на витамини от група В).

И накрая, трябва да се спомене отделно, че според много изследователи увеличаването на броя на митохондриалните дисфункции е ако не основният, то един от най-важните механизми на стареене. На Международния симпозиум по митохондриална патология, проведен във Венеция през 2001 г., беше докладвано откриването на специфични митохондриални ДНК мутации, които се появяват със стареенето. Тези мутации не се откриват при млади пациенти, а при възрастните се определят в различни клетки на тялото с честота над 50%.

Патогенеза.

Намаляването на доставката на кислород към нервната клетка при условия на остра исхемия води до редица регулаторни функционални и метаболитни промени в митохондриите, сред които нарушенията в състоянието на митохондриалните ензимни комплекси (МФК) играят водеща роля и водят до потискане на аеробните енергиен синтез. Общата реакция на организма към остър кислороден дефицит се характеризира с активиране на спешни регулаторни компенсаторни механизми. В невронната клетка се активират каскадни механизми на вътреклетъчна сигнална трансдукция, които са отговорни за генната експресия и образуването на адаптивни черти. Такова активиране се появява вече след 2-5 минути кислородно гладуване и протича на фона на намаляване на дишането, свързано с потискането на MFC-1. Потвърждение за участието на вътреклетъчните сигнални системи в адаптивните процеси, които са необходими за образуването на геномно-зависими адаптивни реакции, е активирането на протеин киназите - крайните връзки на тези системи, отварянето на мито-КАТР канала, усилването на АТФ-зависимия К+ транспорт, свързан с него, и повишено генериране на H2O2.

На този етап от адаптивните реакции ключова роля се отрежда на семействата на т. нар. ранни гени, чиито продукти регулират експресията на къснодействащите гени. Към днешна дата е установено, че в мозъка тези гени включват NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, които играят важна роля в процесите на невронна пластичност, учене, оцеляване/смърт на невроните. В случаите, когато прекондиционирането има защитен ефект и коригира нарушенията, причинени от тежка хипоксия в чувствителните към хипоксия мозъчни структури, се наблюдава повишаване на експресията на иРНК на всички тези гени, както и на иРНК на митохондриалните антиоксидантни гени.

По-продължителният престой в условия на намалено съдържание на кислород е придружен от преход към ново ниво на регулиране на кислородната хомеостаза, което се характеризира с икономия на енергийния метаболизъм (промяна в кинетичните свойства на ензимите на окислителната обмяна, която се придружава от повишаване на в ефективността на окислителното фосфорилиране, появата на нова популация от малки митохондрии с набор от ензими, които им позволяват да работят в този нов режим). Освен това, при тези условия, адаптацията към хипоксия на клетъчно ниво е тясно свързана с транскрипционната експресия на индуцирани от хипоксия къснодействащи гени, които участват в регулирането на множество клетъчни и системни функции и са необходими за формирането на адаптивни черти . Известно е, че при ниски концентрации на кислород този процес се контролира предимно от специфичен транскрипционен фактор, индуциран от хипоксия във всички тъкани (HIF-1). Този фактор, открит в началото на 90-те години на миналия век, функционира като основен регулатор на кислородната хомеостаза и е механизмът, чрез който тялото, в отговор на тъканна хипоксия, контролира експресията на протеини, отговорни за механизма на доставка на кислород в клетката, т.е. регулира адаптивните клетъчни реакции към промените в тъканната оксигенация.

Понастоящем за него са идентифицирани повече от 60 директни целеви гена. Всички те допринасят за подобряване на доставката на кислород (еритропоеза, ангиогенеза), метаболитна адаптация (транспорт на глюкоза, повишено производство на гликолитичен АТФ, йонен транспорт) и клетъчна пролиферация. Продуктите, регулирани от HIF-1, действат на различни функционални нива. Крайният резултат от това активиране е увеличаване на навлизането на O2 в клетката.

Идентифицирането и клонирането на HIF-1 направи възможно да се установи, че той е хетеродимерен редокс-чувствителен протеин, състоящ се от две субединици: индуцируемо експресирана кислород-чувствителна HIF-1b субединица и конститутивно експресирана HIF-1c субединица (ядрен рецептор на арил въглеводород транслокатор). -- ARNT). Хетеродимеризирайки с арилкарбоксилния рецептор (AHR), той образува функционален диоксинов рецептор. Други протеини от семейството HIF-1b също са известни: HIF-2b, HIF-3b. Всички те принадлежат към семейството на основните протеини, съдържащи в крайната част на аминокиселината на всяка субединица основния домен спирала-примка-спирала (bHLH), който е характерен за голямо разнообразие от транскрипционни фактори и е необходим за димеризация и свързване. ДНК.

HIF-1b се състои от 826 аминокиселинни остатъка (120 kD) и съдържа два транскрипционни домена в С-терминалния край. При нормоксични условия неговият синтез протича с ниска скорост и съдържанието му е минимално, тъй като претърпява бързо убиквитиниране и разграждане от протеазоми. Този процес зависи от взаимодействието на първичната структура на HIF-1b и неговия специфичен кислород-зависим домен на разграждане (ODDD) с протеина von Hippel Lindau (VHL), който е широко разпространен в тъканите, супресор на туморния растеж, който действа като протеин лигаза..

Молекулната основа за такова регулиране е O2-зависимото хидроксилиране на неговите два пролинови остатъка P402 и P564, които са част от структурата на HIF-1b, от един от трите ензима, общо известни като „протеини на пролил хидроксилазния домен (PHD) ”, или “HIF-1b-пролилил хидроксилаза”, която е необходима за свързването на HIF-1b с протеина VHL. Задължителни компоненти на процеса са още β-кетоглутарат, витамин С и желязо. Заедно с това настъпва хидроксилиране на аспарагиновия остатък в С-терминалния трансактивационен домен (C-TAD), което води до потискане на транскрипционната активност на HIF-1b. След хидроксилиране на пролиновите остатъци в ODDD и аспарагиновия остатък, HIF-1b се свързва с VHL протеина, което прави тази субединица на протеазомно разграждане достъпна.

При условия на остър кислороден дефицит се потиска зависимият от кислорода процес на хидроксилиране на пролиловите остатъци, който е характерен за нормоксия. Поради това VHL не може да се свърже с HIF-1b, неговото разграждане от протеазоми е ограничено, което прави възможно натрупването му. Обратно, p300 и CBP могат да се свържат с HIF-1b, тъй като този процес не зависи от аспарагинил хидроксилиране. Това гарантира активирането на HIF-1b, транслокацията му в ядрото, димеризацията с HIF-1b, водеща до конформационни промени, образуването на транскрипционен активен комплекс (HRE), който задейства активирането на широк спектър от HIF-1- зависими целеви гени и синтеза на защитни адаптивни протеини в отговор.за хипоксия.

Горните механизми на вътреклетъчна сигнална трансдукция се появяват в клетката по време на нейната адаптация към хипоксия. В случай на настъпване на дезадаптация в клетката се натрупва значителна концентрация на ROS и се активират процесите на нейната апоптотична смърт.

Сред първите са по-специално прехвърлянето на фосфатидилсерин към външния мембранен слой и фрагментацията на ДНК под действието на ROS и NO. В тази мембрана фосфатидилсеринът обикновено присъства само във вътрешния липиден слой. Такова асиметрично разпределение на този фосфолипид се дължи на действието на специална транспортна АТФаза, която пренася фосфатидилсерин от външния липиден слой на плазмената мембрана към вътрешния. Тази АТФаза или се инактивира от окислената форма на фосфатидилсерин, или просто "не разпознава" окисления фосфолипид. Ето защо окисляването на фосфатидилсерин от ROS води до появата му във външния слой на плазмената мембрана. Очевидно има специален рецептор, който открива фосфатидилсерин във външния липиден слой. Предполага се, че този рецептор, чрез свързване на фосфатидилсерин, изпраща сигнал за апоптоза в клетката.

Фосфатидилсеринът играе ключова роля в така наречената принудителна апоптоза, причинена от определен тип левкоцит. Клетка с фосфатидилсерин във външния слой на клетъчната мембрана се „разпознава“ от тези левкоцити, които инициират нейната апоптоза. Един от апоптогенните механизми, използвани от левкоцитите, е, че левкоцитите започват да секретират протеини перфорин и гранзими в междуклетъчното пространство близо до целевата клетка. Перфоринът прави дупки във външната мембрана на целевата клетка. Гранзимите влизат в клетката и предизвикват апоптоза в нея.

Друг метод, използван от левкоцита, за да принуди целевата клетка да влезе в апоптоза, е бомбардирането й със супероксид, произведен извън левкоцита чрез специална трансмембранна дихателна верига на плазмената мембрана. Тази верига окислява вътреклетъчния NADPH, от който електроните се прехвърлят към флавин и след това към специален цитохром b, който може да бъде окислен от кислород, за да освободи супероксид извън левкоцита. Супероксидът и други ROS, образувани от него, окисляват фосфатидилсерина на плазмената мембрана на целевата клетка, като по този начин засилват апоптотичния сигнал, изпратен към клетката от този фосфолипид.

В допълнение, левкоцитите включват тумор некрозис фактор. TNF се свързва със своя рецептор от външната страна на плазмената мембрана на целевата клетка, което активира няколко паралелни пътя за задействане на апоптоза. В един от тях се получава образуването на активна каспаза-8 от про-каспаза-8. Каспаза-8 е протеаза, която разцепва цитозолния Bid протеин с образуването на неговата активна форма tBid (скъсен Bid). tBid променя конформацията на друг протеин, Bax, причинявайки образуването на протеин-пропусклив канал във външната мембрана на митохондриите, което води до излизането им от междумембранното пространство в цитозола.

Разнообразието от пътища на ROS-зависима апоптоза е илюстрирано на фиг. 1. Истинската картина по всяка вероятност е още по-сложна, тъй като освен TNF има и други извънклетъчни индуктори на апоптоза (цитокини), всеки действащ чрез собствен рецептор. Освен това има антиапоптотични системи, които се противопоставят на проапоптотичните системи. Сред тях са протеини от типа Bcl-2, които инхибират проапоптотичната активност на Bax; вече споменатите инхибитори на каспаза (IAP); протеин NFkB (ядрен фактор kB), индуциран от TNF. NFkB включва група от гени, сред които са тези, кодиращи супероксид дисмутаза и други антиоксидантни и антиапоптотични протеини.

Всички тези трудности отразяват очевидното обстоятелство, че за клетката "решението за самоубийство" е крайна мярка, когато са изчерпани всички други възможности за предотвратяване на нейните погрешни действия.

Като се вземе предвид горното, можем да си представим следния сценарий на събития, предназначени да предпазят тялото от ROS, генерирани от митохондриите. Образувани в митохондриите, ROS предизвикват отваряне на порите и, като следствие, освобождаването на цитохром С в цитозола, което незабавно активира допълнителни антиоксидантни механизми, а след това и митоптоза. Ако само малка част от вътреклетъчната популация на митохондриите преминава в митоптоза, концентрациите на цитохром С и други митохондриални проапоптотични протеини в цитозола не достигат стойностите, необходими за активиране на апоптозата. Ако все повече и повече митохондрии станат суперпроизводители на ROS и „отворени kingstones“, тези концентрации се увеличават и започва апоптоза на клетката, съдържаща много дефектни митохондрии. В резултат на това тъканта се изчиства от клетки, чиито митохондрии произвеждат твърде много ROS.

По този начин можем да говорим за митохондриална дисфункция като нов патобиохимичен механизъм на широк спектър от невродегенеративни разстройства. Понастоящем се разграничават два вида митохондриална дисфункция - първична, в резултат на вроден генетичен дефект, и вторична, възникваща под влияние на различни фактори: хипоксия, исхемия, оксидативен и нитрозативен стрес и експресия на провъзпалителни цитокини. В съвременната медицина все по-важно място заема учението за полисистемните нарушения на клетъчния енергиен метаболизъм, т. нар. митохондриална патология или митохондриална дисфункция.

Митохондриалните дисфункции са хетерогенна група от патологии, причинени от генетични, биохимични и структурни и функционални дефекти на митохондриите с нарушено клетъчно и тъканно дишане. Класификацията на митохондриалната дисфункция има своя собствена история. Една от първите беше схема, базирана на биохимични дефекти в метаболизма. Систематизацията по клинични синдроми също не беше достатъчно дълбока, сред тях преди това бяха разграничени:

• 1) синдроми с установена митохондриална природа;
• 2) синдроми с вероятно митохондриална природа;
• 3) синдромите са следствие от митохондриална патология.

Първото споменаване на заболяване, свързано с дефект в митохондриите, се отнася до 1962 г.: R. Luft et al. описва случай на заболяване, при което има нарушение на конюгирането на дишането и фосфорилирането в митохондриите на скелетните мускули при пациент с нетиреоиден хиперметаболизъм. През следващите години са описани клиничните, биохимичните и морфологичните аспекти на митохондриалните енцефаломиопатии. Използването на модифицирано оцветяване по Гомори изигра важна роля в развитието на тази посока, с помощта на която беше възможно да се открият влакна с променени митохондрии в скелетните мускули - така наречените накъсано-червени влакна (RRF).

По-късно, с откриването на митохондриалния геном и мутациите на mDNA или ядрената ДНК, беше възможно да се приложи генетичният принцип на класификация за първична, вродена митохондриална дисфункция - първо в опростена форма, след това в по-сложна. Ключовата област на митохондриалната патология са наследствените синдроми, които се основават на мутации в гените, отговорни за митохондриалните протеини (синдроми на Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, Pearson, Barth и др.). Митохондриалните дисфункции се проявяват с широк спектър от клинични симптоми. Тези мутации могат да включват tRNA, rRNA или структурни гени и могат да бъдат експресирани биохимично като дефекти в цялата верига за транспорт на електрони или като дефекти в отделни ензими.

През 90-те години на миналия век идентифицирането на много митохондриални дефекти, които причиняват клинично много различни заболявания, озадачава клиницистите по отношение на диагнозата на хетерогенни и сложни синдроми, характеризиращи се със следните характеристики:

• - скелетни мускули: ниска толерантност към физическо натоварване, хипотония, проксимална миопатия, включително лицеви и фарингеални мускули, офталмопареза, птоза;
• - сърце: сърдечни аритмии, хипертрофична миокардиопатия;
• - ЦНС: атрофия на зрителния нерв, ретинопатия пигментоза, миоклонус, деменция, инсулт-подобни епизоди, психични разстройства;
• - периферна нервна система: аксонална невропатия, нарушена двигателна активност на стомашно-чревния тракт;
• -- ендокринна система: диабет, хипопаратиреоидизъм, нарушена екзокринна функция на панкреаса, нисък ръст.

Тъй като първичната митохондриална дисфункция се проявява при човек с редица различни симптоми, клиницистите са се опитали да комбинират някои групи от най-често срещаните комбинации от симптоми в синдроми:

• MELAS - Митохондриална миопатия, енцефалопатия, лактатна ацидоза и епизоди, подобни на инсулт (митохондриална миопатия, енцефалопатия, лактатна ацидоза, инсулт-подобни епизоди).
• CPEO / PEO - Външна офталмоплегия, синдром на офталмоплегия плюс (офталмоплегия, свързана с увреждане на окуломоторните мускули, офталмоплегия плюс синдром).
• KSS - Kearns - Sayre Syndrome - ретинопатия, проксимална мускулна слабост, сърдечна аритмия и атаксия (ретинопатия, проксимална мускулна слабост, аритмия, атаксия).
• · MERRF -- Миоклонична епилепсия, свързана с накъсани червени влакна.
• LHON - Наследствена оптична невропатия на Leber (вродена невропатия на зрителния нерв).
• · Синдром на Leig -- инфантилна подостра некротизираща енцефалопатия (детска подостра некротизираща енцефалопатия).
• · NAPR -- Невропатия, атаксия и пигментна ретинопатия (невропатия, атаксия и пигментна ретинопатия).

Митохондриалните заболявания са група от наследствени патологии, произтичащи от нарушения на клетъчната енергия, характеризиращи се с полиморфизъм на клиничните прояви, изразяващи се в преобладаваща лезия на централната нервна система и мускулната система, както и на други органи и системи на тялото.

Алтернативна дефиниция на митохондриалната патология казва, че това е голяма група патологични състояния, причинени от генетични, структурни и биохимични дефекти в митохондриите, нарушено тъканно дишане и в резултат на това недостатъчен енергиен метаболизъм.

Както посочва A. Munich, „митохондриалните заболявания могат да причинят всеки симптом, във всяка тъкан, на всяка възраст, с всякакъв вид наследство“.

Митохондриалните дихателни вериги са основният краен път на аеробния метаболизъм. Следователно, митохондриалната патология често се нарича "заболявания на митохондриалната дихателна верига" (MRDC); Това е сравнително нов клас заболявания.

Исторически аспекти на митохондриалната патология

R. Luft et al. (1962) установяват връзка между мускулната слабост и нарушенията в процесите на окислително фосфорилиране в мускулната тъкан. S. Nass и M. Nass (1963) откриват съществуването на собствен генетичен апарат на митохондриите (открити са няколко копия на пръстеновидната хромозома). През 1960-1970г. се появи концепцията за митохондриални заболявания, тоест патология, етиологично медиирана от митохондриална дисфункция. През 1980-те години получени точни молекулярно-генетични доказателства за митохондриалната природа на редица заболявания (болест на Лебер, синдром на Пиърсън).

Етиопатогенетични аспекти на митохондриалната патология

В зависимост от наличието на основния метаболитен дефект е обичайно да се разглеждат четири основни групи митохондриални заболявания: 1) нарушения на пируватния метаболизъм; 2) дефекти в метаболизма на мастните киселини; 3) нарушения на цикъла на Кребс; 4) дефекти в транспорта на електрони и окислителното фосфорилиране (OXPHOS).

Причините за митохондриалната патология са мутации в гени, кодиращи протеини, участващи в енергийния метаболизъм в клетките (включително субединици на комплекса пируват дехидрогеназа, ензими на цикъла на Кребс, компоненти на веригата за транспортиране на електрони, структурни протеини на веригата за транспортиране на електрони (ETC), митохондриална вътрешна мембранни транспортери, регулатори на митохондриалния нуклеотиден пул, както и фактори, взаимодействащи с митохондриалната ДНК (mtDNA).

Митохондриалните нарушения са свързани с голям брой заболявания, които не са първични митохондриални цитопатии. Въпреки това при тези заболявания митохондриалните дисфункции имат значителен принос за патогенезата и клиничните прояви на заболяванията. Описаните заболявания могат да бъдат метаболитни, дегенеративни, възпалителни, вродени/придобити малформации и неоплазми.

Митохондрията е органел, който присъства в почти всяка клетка, с изключение на зрелите червени кръвни клетки. Ето защо митохондриалните заболявания могат да засегнат всякакви системи и органи на човешкото тяло. В тази връзка е по-правилно тези състояния да се наричат ​​"митохондриални цитопатии".

Основните характеристики на митохондриалните цитопатии включват изразен полиморфизъм на клиничните симптоми, мултисистемен характер на лезията, вариабилност на курса, прогресия и неадекватен отговор към използваната терапия.

Дихателната верига е локализирана върху вътрешната мембрана на митохондриите и включва пет мултиензимни комплекса, всеки от които от своя страна се състои от няколко десетки субединици. Митохондриалната ДНК кодира само 13 от протеиновите субединици на дихателната верига, 2 протеинови субединици mtRNA и 22 митохондриални трансферни РНК (tRNAs). Ядреният геном кодира над 90% от митохондриалните протеини.

Крайният резултат от окислителното фосфорилиране, протичащо в 1-γ комплекси, е производството на енергия (АТФ). Аденозин трифосфатът е основният източник на енергия за клетките.

Митохондриалната ДНК взаимодейства тясно с ядрената ДНК (нДНК). Във всеки от 5-те респираторни комплекса повечето от субединиците са кодирани от nDNA, а не от mtDNA. Комплекс I се състои от 41 субединици, от които 7 са кодирани от mtDNA, а останалите от nDNA. Комплекс II има само 4 субединици; повечето от тях са кодирани от ядрена ДНК. Комплекс III е представен от десет субединици; mtDNA кодираща - 1, nDNA - 9. Комплекс IV има 13 субединици, от които 3 са кодирани от mtDNA, а 10 от nDNA. Комплекс V включва 12 субединици, mtDNA кодираща - 2, nDNA - 10.

Нарушенията на клетъчната енергия водят до полисистемни заболявания. На първо място страдат най-енергийно зависимите органи и тъкани: нервната система (енцефалопатия, полиневропатия), мускулната система (миопатии), сърцето (кардиомиопатии), бъбреците, черния дроб, ендокринната система и други органи и системи. Доскоро всички тези заболявания се определяха под множество маски на други нозологични форми на патология. Към днешна дата са идентифицирани повече от 200 заболявания, причинени от мутации в митохондриалната ДНК.

Митохондриалните заболявания могат да бъдат причинени от патология както на митохондриалния, така и на ядрения геном. Както е посочено от P. F. Chinnery et al. (2004) и S. DiMauro (2004), мутации на mtDNA са открити в 1 случай на 8 000 популации, а разпространението на митохондриалните заболявания е около 11,5 случая на 100 000 население.

Всяка клетка съдържа от няколкостотин до няколко хиляди органели - митохондрии, съдържащи от 2 до 10 кръгови молекули митохондриална ДНК, способни на репликация, транскрипция и транслация и независимо от ядрената ДНК.

Генетични аспекти на митохондриалната патология

Митохондриалната генетика се различава от класическата менделска генетика в три важни аспекта: 1) майчино наследство (цялата цитоплазма, заедно с органелите в нея, се получава от потомството заедно с яйцеклетката); 2) хетероплазмия - едновременното съществуване в клетката на нормални (диви) и мутантни типове ДНК; 3) митотична сегрегация (и двата вида mtDNA в процеса на клетъчно делене могат да бъдат разпределени на случаен принцип между дъщерните клетки).

Митохондриалната ДНК натрупва мутации повече от 10 пъти по-бързо от ядрения геном, тъй като в нея липсват защитни хистони и околната среда е изключително богата на реактивни кислородни видове, които са страничен продукт от метаболитните процеси, протичащи в митохондриите. Делът на мутантната mtDNA трябва да надвишава критично прагово ниво, преди клетките да започнат да проявяват биохимични аномалии на митохондриалните дихателни вериги (прагов ефект). Процентното ниво на мутантната mtDNA може да варира между индивидите в семействата, както и в органи и тъкани. Това е едно от обясненията за вариабилността на клиничната картина при пациенти с митохондриални дисфункции. Същите мутации могат да причинят различни клинични синдроми (например мутация A3243G - енцефалопатия с пароксизми, подобни на инсулт - синдром MELAS, както и хронична прогресивна външна офталмоплегия, захарен диабет). Мутациите в различни гени могат да причинят същия синдром. Класическият пример за такава ситуация е синдромът MELAS.

Разновидности на митохондриалната патология

Ако изброим основните митохондриални заболявания, те ще включват следното: митохондриална неврогастроинтестинална енцефалопатия (MNGIE), синдром на множествена митохондриална делеция на ДНК, липидна миопатия с нормални нива на карнитин, дефицит на карнитин палмитоил трансфераза, митохондриален захарен диабет, болест на Alpers-Hutten Синдром на Kearns-Sayre, болест на Leber (LHON), синдром на Wolfram, синдром на MEMSA, синдром на Pearson, синдром на SANDO, синдром на MIRAS, синдром на MELAS, синдром на MERRF, синдром на SCAE, синдром на NARP, синдром на Barth, синдром на LeCPEO, синдром на LeCPe и др.

Най-честите клинични синдроми на митохондриалната патология в детска възраст са: синдром MELAS (митохондриална енцефаломиопатия, лактатна ацидоза и инсулт-подобни пароксизми), MERRF синдром (миоклонус епилепсия с накъсани червени влакна), синдром на Kearns-Sayre (характеризиран от ptomopleitis, optomopleitis, op. пигментоза, атаксия, нарушена сърдечна проводимост), NARP синдром (невропатия, атаксия, пигментен ретинит), синдром на Лий (субакутна некротизираща енцефаломиелопатия), болест на Лебер (наследствена оптична невропатия).

Съществува голям набор от заболявания, причинени не от мутации в митохондриалната ДНК, а от мутации в ядрената ДНК, която кодира митохондриалната функция. Те включват следните видове патология: болест на Барт (миопатия, кардиомиопатия, преходна неутро- и тромбоцитопения), митохондриална стомашно-чревна енцефалопатия (автозомно-рецесивно мултисистемно заболяване): птоза, офталмоплегия, периферна невропатия, стомашно-чревна дисфункция, водеща до леопакатия. Възрастта на началото на последното заболяване е силно променлива, като варира от неонаталния период до 43 години.

Диагностика на митохондриална патология

Клиничните критерии за диагностициране на митохондриални заболявания са сравнително много: 1) миопатичен симптомокомплекс (непоносимост към упражнения, мускулна слабост, понижен мускулен тонус); 2) гърчове (миоклонични или мултифокални); 3) церебеларен синдром (атаксия, преднамерен тремор); 4) увреждане на окуломоторните нерви (птоза, външна офталмоплегия); 5) полиневропатия; 6) инсулт-подобни пароксизми; 7) мигреноподобни главоболия; 8) краниофациална дисморфия; 9) дисметаболитни прояви (повръщане, епизоди на летаргия, кома); 10) респираторни нарушения (апнея, хипервентилация, тахипнея); 11) увреждане на сърцето, черния дроб, бъбреците; 12) прогресивно протичане на заболяването.

При диагностицирането на митохондриалните заболявания се използват следните клинични критерии: 1) признаци на увреждане на съединителната тъкан (синдром на хипермобилност, хипереластичност на кожата, нарушения на стойката и др.); 2) невродегенеративни прояви, левкопатия по време на ядрено-магнитен резонанс (MRI) на мозъка; 3) повтарящи се епизоди на нарушено съзнание или необясними епизоди на повръщане при новородени; 4) необяснима атаксия; 5) умствена изостаналост без конкретни причини; 6) обременена фамилна анамнеза; 7) внезапно влошаване на състоянието на детето (гърчове, повръщане, дихателни нарушения, летаргия, слабост, нарушения на мускулния тонус - по-често мускулна хипотония, кома, летаргия; увреждане на черния дроб и бъбреците, което не се поддава на конвенционална терапия).

Лабораторните (биохимични) изследвания са насочени основно към идентифициране на лактатна ацидоза и/или пируватна ацидоза при пациенти. Трябва да се помни, че нормалните нива на млечна киселина не изключват наличието на митохондриално заболяване. Други биохимични параметри, изследвани в случаи на съмнение за митохондриална патология, включват кетонни тела в кръвта и урината, плазмени ацилкарнитини и органични киселини и аминокиселини в кръвта и урината.

M.V. Miles et al. (2008) предложиха да се оцени съдържанието на мускулен коензим Q10 при деца с дефект в ензимите на митохондриалната дихателна верига.

Цитоморфоденситометричните изследвания позволяват да се оцени активността на митохондриите на лимфоцитите (намаляване на броя, увеличаване на обема, намаляване на активността).

От инструменталните изследвания (в допълнение към методите за невроизобразяване) се използва биопсия на скелетната мускулатура със специфични хистохимични реакции за идентифициране на феномена на "накъсани червени влакна" (накъсани червени влакна - RRF) в получената биопсия. Синдромите с "разкъсани червени влакна" са следните: MELAS, MERRF, KSS, PEO (прогресираща външна офталмоплегия) и синдром на Pearson. Синдроми без RRF: болест на Leigh, NARP, LHON (наследствена оптична невропатия на Leber).

Методите за генетично изследване се свеждат до определяне на най-честите мутации и секвениране на митохондриална ДНК.

Лечение на митохондриална патология

Терапията за митохондриални заболявания, за съжаление, не е разработена. От гледна точка на медицината, основана на доказателства, се смята, че няма ефективно лечение за тази представителна група заболявания. Въпреки това в различни страни по света се използват фармакологични средства и биологично активни вещества за нормализиране на метаболизма и осигуряване на адекватна енергия за митохондриите.

При синдрома MELAS лечението трябва да е насочено към лечение на гърчове, ендокринни нарушения и елиминиране на последствията от инсулт.

P. Kaufmann et al. (2006) показват, че тъй като нивата на лактат често корелират с тежестта на неврологичните прояви, е разумно да се използва дихлороацетат за намаляване на нивата на лактат. У нас за подобна цел се използва диметилоксобутилфосфонил диметилат (Dimephosphone).

В изследванията на японски автори Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007), интравенозно приложение на L-аргинин (NO прекурсор) е използвано с добър ефект за стимулиране на вазодилатацията в острия период на инсулт, както и перорално приложение за намаляване на тежестта на последващите епизоди.

Сред лекарствата, използвани при лечението на митохондриална патология, са следните: витамин B 1 (тиамин) - 400 mg / ден, витамин B 2 (рибофлавин) - 100 mg / ден, витамин C (аскорбинова киселина) - до 1 g / ден, витамин Е (токоферол) - 400 IU / ден, никотинамид (ниацин) - до 500 mg / ден, коензим Q 10 - от 90 до 200 mg / ден, L-карнитин - от 10 mg до 1-2 g / ден, янтарна киселина - от 25 mg до 1,5 g / ден, димефосфон 15% - 1,0 ml на 5 kg телесно тегло. Използват се също цитохром С (интравенозно), реамберин (интравенозно) и цитофлавин (интравенозно и орално).

Други средства за фармакотерапия са кортикостероиди, минералокортикоиди (с развитие на надбъбречна недостатъчност), антиконвулсанти - при конвулсии/епилепсия (с изключение на валпроева киселина и нейните производни, ограничаващи употребата на барбитурати). Според нашите наблюдения най-ефективната антиконвулсивна терапия е използването на леветирацетам (Keppra), топирамат (Topamax) или техни комбинации.

Невродиетология в митохондриалната патология

Основният принцип на диетата при митохондриална патология е ограничаването на хранителните вещества, които имат отрицателен ефект върху метаболитните механизми - до образуването на метаболитен блок (храненето едновременно се обогатява с други компоненти на нормално или повишено ниво). Тази терапевтична стратегия е наречена "заобикаляне на блока". Важно изключение в това отношение е групата на митохондриалните нарушения, свързани с метаболизма на пирувата (недостатъчност на пируватдехидрогеназния комплекс със съпътстващи въглехидрати/гликоген/аминокиселини нарушения). Въпреки това, кетогенната диета и други видове диети с високо съдържание на мазнини се препоръчват.

Веществата, които са хранителни кофактори, са широко използвани (коензим Q 10, L-карнитин, ацетил-L-карнитин, витамин B 2, аскорбинова киселина, витамин Е, витамин B 1, никотинамид, витамин B 6, витамин B 12, биотин, фолиева киселина киселина, витамин К, α-липоева киселина, янтарна киселина, Se). Препоръчва се избягване на индивидуални хранителни фактори, които предизвикват обостряне на митохондриалното заболяване (гладуване, консумация на мазнини, протеини, захароза, нишесте, алкохол, кофеин, мононатриев глутамат; количествени хранителни разстройства и недостатъчен прием на енергия от храна). При необходимост се осигурява клинично хранене (ентерално, парентерално, гастростомия).

Изключително важни са навременната диагностика на митохондриалните заболявания, търсенето на клинични и параклинични критерии за тези заболявания в предварителния, прегенетичен етап. Това е необходимо за избор на адекватна метаболитна терапия и предотвратяване на влошаване или инвалидизация при пациенти с тези редки заболявания.

C. S. Chi (2015) подчертава, че потвърждаването или изключването на митохондриалната патология остава фундаментално в педиатричната практика, особено когато клиничните признаци на заболяването не са специфични, което изисква последващ подход за оценка на симптомите и биохимичните параметри.

литература

1. Мартикайнен М. Х., Чинери П. Ф.Митохондриална болест: мимици и хамелеони // Практ. Neurol. 2015. том. 15(6):424-435.
2. Сарнат Х. Б., Менкес Дж. Х.Митохондриални енцефаломиопатии. гл. 2. В: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7-мо изд. Филаделфия-Балтимор. Липинкот Уилямс и Уилкинс. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B.Случай на тежък хиперметаболизъм от нетироиден произход с дефект в поддържането на митохондриалния респираторен контрол: корелирано клинично, биохимично и морфологично изследване // J. Clin. Инвестирам. 1962 Vol. 41: 1776-1804.
4. Нас М. М., Нас С.Интрамитохондриални влакна с ДНК характеристики. I. Реакции на фиксиране и оцветяване с електрон // J. Cell. биол. 1963. том. 19:593-611.
5. Нас С., Нас М. М.Интрамитохондриални влакна с ДНК характеристики. II. Ензимни и други хидролитични обработки // J. Cell. биол. 1963. том. 19:613-629.
6. Сухоруков В.С.Есета по митохондриална патология. М.: Медпрактика-М, 2011. 288 с.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DMРиск от развитие на нарушение на делеция на митохондриална ДНК // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
8. Ди Мауро С.Митохондриални заболявания // Биохим. Биофиз. acta. 2004. 1658 (1-2): 80-88.
9. Сицилиано Г., Волпи Л., Пиаца С., Ричи Г., Манкузо М., Мури Л.Функционална диагностика при митохондриални заболявания // Biosci. представител 2007 Vol. 27(1-3): 53-67.
10. Miles M.V., Miles L., Tang P.H., Horn P.S., Steele P.E., DeGrauw A.J., Wong B.L., Bove K.E.Систематична оценка на съдържанието на мускулен коензим Q10 при деца с ензимни дефицити на митохондриална дихателна верига // Митохондрия. 2008. том. 8(2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De Vivo DCДихлорацетатът причинява токсична невропатия при MELAS: рандомизирано, контролирано клинично проучване // Неврология. 2006. том. 66(3): 324-330.
12. Федерални насоки за употреба на лекарства (формулярна система). Проблем. XVI. М.: Ехо, 2015. 540.
13. Кога Ю., Ишибаши М., Уеки И., Яцуга С., Фукияма Р., Акита Ю., Мацуиши Т.Ефекти на L-аргинин върху острата фаза на инсулти при трима пациенти с MELAS // Неврология. 2002 Vol. 58(5): 827-828.
14. Кога Ю., Акита Ю., Нишиока Дж., Яцуга С., Повалко Н., Танабе Ю., Фуджимото С., Мацуиши Т. L-аргинин подобрява симптомите на инсултни епизоди при MELAS // Неврология. 2005 Vol. 64(4): 710-712.
15. Кога Ю., Акита Ю., Джунко Н., Яцуга С., Повалко Н., Фукияма Р., Ишии М., Мацуиши Т.Ендотелна дисфункция в MELAS, подобрена чрез добавка на L-аргинин // Неврология. 2006. том. 66(11): 1766-1769.
16. Кога Ю., Акита Ю., Нишиока Дж., Яцуга С., Повалко Н., Катаяма К., Мацуиши Т. MELAS и L-аргинин терапия // Митохондрия. 2007 Vol. 7(1-2): 133-139.
17. Рай П. К., Ръсел О. М., Лайтоулърс Р. Н., Търнбул Д. М.Потенциални съединения за лечение на митохондриално заболяване // Br. Мед. Бик. 2015. 20 ноември. pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P.S.Терапевтични стратегии за митохондриални нарушения // Pediatr. Neurol. 2015. том. 52(3): 302-313.
19. Студеникин В. М., Горюнова А. В., Грибакин С. Г., Журкова Н. В., Звонкова Н. Г., Ладодо К. С., Пак Л. А., Рославцева Е. А., Степакина Е. И., Студеникина Н. И., Турсунхужаева С. Ш., И. Шевалков.Митохондриални енцефалопатии. Глава 37. В книгата: Невродиетология на детството (колективна монография) / Изд. Студеникина В. М. М.: Династия, 2012. С. 415-424.
20. Чи C.S.Диагностичен подход при кърмачета и деца с митохондриални заболявания // Педиатр. неонатол. 2015. том. 56(1): 7-18.

В. М. Студеникин* , 1 ,доктор на медицинските науки, професор, академик на Руската академия на естествените науки
О. В. Глоба**,Кандидат на медицинските науки

* ГОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогов Министерство на здравеопазването на Руската федерация,Москва
** ГОУ ВПО ПМГМУ им. I. M. Sechenov Министерство на здравеопазването на Руската федерация,Москва

Митохондриалните заболявания са хетерогенна група от наследствени заболявания, които се причиняват от структурни, генетични или биохимични дефекти в митохондриите, водещи до нарушаване на енергийните функции в клетките на еукариотните организми. При хората митохондриалните заболявания засягат предимно мускулната и нервната система.

МКБ-9	277.87
MeSH	D028361
Болести DB	28840

Главна информация

Митохондриалните заболявания като отделен вид патология са идентифицирани в края на 20 век след откриването на мутации в гените, отговорни за синтеза на митохондриалните протеини.

Мутациите в митохондриалната ДНК, открити през 60-те години на миналия век, и болестите, причинени от тези мутации, са по-изучавани от заболяванията, причинени от нарушения в ядрено-митохондриалните взаимодействия (мутации на ядрената ДНК).

Към днешна дата поне 50 заболявания, известни на медицината, са свързани с митохондриални нарушения. Разпространението на тези заболявания е 1:5000.

Видове

Митохондриите са уникални клетъчни структури, които имат собствена ДНК.

Според много изследователи митохондриите са потомци на архебактерии, превърнали се в ендосимбионти (микроорганизми, които живеят в тялото на „собственика“ и му носят полза). В резултат на въвеждане в еукариотните клетки те постепенно губят или прехвърлят в ядрото на еукариотния гостоприемник голяма част от генома и това се взема предвид в класификацията. Отчита се и участието на дефектен протеин в биохимичните реакции на окислително фосфорилиране, което прави възможно съхраняването на енергия под формата на АТФ в митохондриите.

Няма единна общоприета класификация.

Обобщената съвременна класификация на митохондриалните заболявания разграничава:

• Болести, причинени от мутации в митохондриалната ДНК. Дефектите могат да бъдат причинени от точкови мутации в протеини, tRNAs или rRNAs (обикновено наследени от майката) или структурни пренареждания - спорадични (неправилни) дупликации и делеции. Това са първични митохондриални заболявания, които включват изразени наследствени синдроми - синдром на Kearns-Sayre, синдром на Leber, синдром на Pearson, синдром на NAPR, синдром на MERRF и др.
• Болести, причинени от дефекти в ядрената ДНК. Ядрените мутации могат да нарушат функциите на митохондриите – окислително фосфорилиране, работа на веригата за транспорт на електрони, използване или транспорт на субстрати. Също така, мутациите в ядрената ДНК причиняват дефекти в ензимите, които са необходими за осигуряване на цикличен биохимичен процес - цикъла на Кребс, който е ключова стъпка в дишането на всички клетки, използващи кислород, и пресечен център на метаболитните пътища в тялото. Тази група включва стомашно-чревни митохондриални заболявания, синдром на Луфт, атаксия на Фридрих, синдром на Алперс, заболявания на съединителната тъкан, диабет и др.
• Болести, които възникват в резултат на нарушения в ядрената ДНК и вторични промени в митохондриалната ДНК, причинени от тези нарушения. Вторичните дефекти са тъканно-специфични делеции или дублиране на митохондриална ДНК и намаляване на броя на копията на митохондриална ДНК или тяхното отсъствие в тъканите. Тази група включва чернодробна недостатъчност, синдром на De Toni-Debre-Fanconi и др.

Причини за развитие

Митохондриалните заболявания се причиняват от дефекти в органелите, разположени в клетъчната цитоплазма – митохондриите. Основната функция на тези органели е производството на енергия от продуктите на клетъчния метаболизъм, влизащи в цитоплазмата, което се осъществява поради участието на около 80 ензима. Освободената енергия се съхранява под формата на АТФ молекули и след това се превръща в механична или биоелектрическа енергия и т.н.

Причините за митохондриалните заболявания са нарушение на производството и натрупването на енергия поради дефект в един от ензимите. На първо място, при хроничен енергиен дефицит страдат най-енергийно зависимите органи и тъкани – централната нервна система, сърдечният мускул и скелетната мускулатура, черният дроб, бъбреците и жлезите с вътрешна секреция. Хроничният енергиен дефицит причинява патологични изменения в тези органи и провокира развитието на митохондриални заболявания.

Етиологията на митохондриалните заболявания има своите специфики - повечето мутации възникват в гените на митохондриите, тъй като в тези органели протичат интензивни окислително-редукционни процеси и се образуват увреждащи ДНК свободни радикали. В митохондриалната ДНК механизмите за възстановяване на щетите са несъвършени, тъй като тя не е защитена от хистонови протеини. В резултат на това дефектните гени се натрупват 10-20 пъти по-бързо, отколкото в ядрената ДНК.

Мутиралите гени се предават по време на деленето на митохондриите, така че дори в една клетка има органели с различни варианти на генома (хетероплазма). Когато митохондриален ген е мутирал при хора, се наблюдава смес от мутантна и нормална ДНК във всяко съотношение, следователно, дори при наличието на същата мутация, митохондриалните заболявания при хората се изразяват в различна степен. Наличието на 10% дефектни митохондрии не оказва патологичен ефект.

Мутацията може да не се прояви дълго време, тъй като нормалните митохондрии компенсират в началния етап недостатъчността на функцията на дефектните митохондрии. С течение на времето се натрупват дефектни органели и се появяват патологични признаци на заболяването. При ранна проява ходът на заболяването е по-тежък, прогнозата може да бъде отрицателна.

Митохондриалните гени се предават само от майката, тъй като цитоплазмата, съдържаща тези органели, присъства в яйцето и практически липсва в сперматозоидите.

Митохондриалните заболявания, които се причиняват от дефекти в ядрената ДНК, се предават по автозомно рецесивни, автозомно доминантни или Х-свързани модели на наследяване.

Патогенеза

Митохондриалният геном се различава от генетичния код на ядрото и по-близо наподобява този на бактериите. При хората митохондриалният геном е представен от копия на малка кръгла ДНК молекула (броят им варира от 1 до 8). Всяка митохондриална хромозома кодира:

• 13 протеина, които са отговорни за синтеза на АТФ;
• рРНК и тРНК, които участват в протеиновия синтез в митохондриите.

Около 70 митохондриални протеинови гена са кодирани от гени на ядрената ДНК, поради което се осъществява централизираната регулация на митохондриалните функции.

Патогенезата на митохондриалните заболявания е свързана с процеси, протичащи в митохондриите:

• С транспортирането на субстрати (пируват на органичната кето киселина, която е краен продукт от метаболизма на глюкозата и мастни киселини). Възниква под влиянието на карнитин палмитоил трансфераза и карнитин.
• С окислението на субстратите, което протича под въздействието на три ензима (пируват дехидрогеназа, липоат ацетилтрансфераза и липоамид дехидрогеназа). В резултат на процеса на окисление се образува ацетил-КоА, който участва в цикъла на Кребс.
• С цикъла на трикарбоксилната киселина (цикълът на Кребс), който не само заема централно място в енергийния метаболизъм, но също така доставя междинни съединения за синтеза на аминокиселини, въглехидрати и други съединения. Половината от стъпките в цикъла са окислителни процеси, които освобождават енергия. Тази енергия се натрупва под формата на редуцирани коензими (молекули от небелтъчна природа).
• с окислително фосфорилиране. В резултат на пълното разлагане на пирувата в цикъла на Кребс се образуват коензимите NAD и FAD, които участват в преноса на електрони към респираторната електрон транспортна верига (ETC). ETC се контролира от митохондриалния и ядрения геном и осъществява електронен транспорт с помощта на четири мултиензимни комплекса. Петият мултиензимен комплекс (АТФ синтаза) катализира синтеза на АТФ.

Патологията може да възникне както при мутации в гените на ядрената ДНК, така и при мутации в митохондриалните гени.

Симптоми

Митохондриалните заболявания се характеризират със значително разнообразие от симптоми, тъй като в патологичния процес участват различни органи и системи.

Нервната и мускулната система са най-енергийно зависими, така че те страдат на първо място от енергиен дефицит.

Симптомите на увреждане на мускулната система включват:

• намаляване или загуба на способността за извършване на двигателни функции поради мускулна слабост (миопатичен синдром);
• хипотония;
• болка и болезнени мускулни спазми (крампи).

Митохондриалните заболявания при деца се проявяват с главоболие, повръщане и мускулна слабост след физическо натоварване.

Увреждането на нервната система се проявява в:

• забавено психомоторно развитие;
• загуба на придобити по-рано умения;
• наличието на гърчове;
• наличието на периодична поява на апнея и;
• повтаряща се кома и промяна в киселинно-алкалния баланс на тялото (ацидоза);
• нарушения на походката.

Подрастващите имат главоболие, периферни невропатии (изтръпване, загуба на чувствителност, парализа и др.), епизоди, подобни на инсулт, патологични неволеви движения, световъртеж.

Митохондриалните заболявания също се характеризират с увреждане на сетивните органи, което се проявява в:

• атрофия на зрителните нерви;
• птоза и външна офталмоплегия;
• катаракта, помътняване на роговицата, пигментна дегенерация на ретината;
• дефект на зрителното поле, който се наблюдава при юноши;
• загуба на слуха или сензорна глухота.

Признаците на митохондриални заболявания също са лезии на вътрешните органи:

• кардиомиопатия и сърдечен блок;
• патологично увеличение на черния дроб, нарушения на неговите функции, чернодробна недостатъчност;
• лезии на проксималните бъбречни тубули, придружени от повишена екскреция на глюкоза, аминокиселини и фосфати;
• повръщане, дисфункция на панкреаса, диария, цьолиакия.

Има и макроцитна анемия, при която средният размер на червените кръвни клетки се увеличава, и панцитопения, която се характеризира с намаляване на броя на всички видове кръвни клетки.

Поражението на ендокринната система е придружено от:

• забавяне на растежа и нарушение на сексуалното развитие;
• хипогликемия и диабет;
• хипоталамо-хипофизен синдром с дефицит на GH;
• дисфункция на щитовидната жлеза;
• хипотиреоидизъм, нарушен метаболизъм на фосфор и калций и.

Диагностика

Диагнозата на митохондриалните заболявания се основава на:

• Изследване на анамнеза. Тъй като всички симптоми на митохондриално заболяване са неспецифични, диагнозата се предполага чрез комбинация от три или повече симптома.
• Физически преглед, който включва тестове за издръжливост и сила.
• Неврологичен преглед, включващ изследване на зрението, рефлексите, речта и когнитивните способности.
• Специализирани проби, които включват най-информативния тест - мускулна биопсия, както и фосфорна магнитно-резонансна спектроскопия и други неинвазивни методи.
• CT и MRI, които могат да открият признаци на мозъчно увреждане.
• ДНК диагностика, която ви позволява да идентифицирате митохондриални заболявания. По-рано неописани мутации се откриват чрез директно секвениране на mtDNA.

Лечение

Активно се разработват ефективни лечения за митохондриални заболявания. Обръща се внимание на:

• Повишаване ефективността на енергийния метаболизъм с помощта на тиамин, рибофлавин, никотинамид, коензим Q10 (показва добри резултати при MELAS синдром), витамин С, цитохром С и др.
• Предотвратяване на увреждане на митохондриалните мембрани от свободни радикали, за което се използват а-липоева киселина и витамин Е (антиоксиданти), както и мембранни протектори (цитиколин, метионин и др.).

Лечението включва също креатин монохидрат като алтернативен източник на енергия, намаляване на млечната киселина и упражнения.

Намерихте бъг? Изберете го и щракнете Ctrl+Enter

печатна версия