Ревматические заболевания, сопутствующие опухолям. Паранеопластические синдромы в ревматологической практике Паранеопластический синдром в ревматологии

Для цитирования: Светлова М.С. Ревматические паранеопластические синдромы // РМЖ. 2014. №7. С. 496

Паранеопластический артрит относится к паранеопластическим реакциям - неонкологическим заболеваниям и синдромам, возникающим в организме под влиянием опухолевого роста. Причем этот рост происходит не вследствие прямого локального действия неоплазмы или ее метастазов на органы и ткани либо побочного действия химиотерапии и сопутствующих инфекций, а в результате влияния на метаболизм, иммунную, эндокринную и другие системы организма.

В целом тот или иной паранеопластический синдром диагностируют у 7-10% больных со злокачественными новообразованиями. Связь злокачественных новообразований с паранеопластической реакцией подтверждается быстрой регрессией или полным исчезновением последней после радикального удаления опухоли и появлением вновь тех же ревматических симптомов при рецидиве неоплазмы или метастазировании .

Паранеопластические ревматические реакции возникают преимущественно при низкодифференцированных злокачественных новообразованиях эпителиального происхождения (рак различной локализации) и опухолевом поражении иммунной системы (тимомы, лимфомы). Ревматические паранеопластические синдромы (РПНС) часто сочетаются с другими органными и системными паранеопластическими проявлениями. Наиболее часто РПНС сопровождают бронхогенный рак легкого, рак молочной железы, нефрокарциному, рак яичников, предстательной железы, матки, реже - рак пищевода, поджелудочной железы, яичек, надпочечников .

У разных больных один и тот же РПНС может быть признаком опухоли различной локализации и неодинакового морфологического строения и, наоборот, при опухолях одной и той же локализации и сходного морфологического строения могут быть сходные ревматические проявления. Более того, у одного и того же больного последовательно возникающие на протяжении жизни (метахронные) опухоли разной локализации способны вызывать различные РПНС. Для рецидивирующих и метастазирующих опухолей характерна однотипность ревматических симптомов и исходной опухоли .

Неопластический процесс может стать причиной как острой, так и хронической воспалительной реакции с патологическим изменением соединительной ткани и сосудов в различных органах и системах. Спектр РПНС самый разнообразный - от локальной (в виде артралгии, артрита) до системной воспалительной реакции. В одних случаях они развиваются одновременно с неопластической трансформацией, в других - на фоне уже имеющегося опухолевого процесса, иногда предшествуют возникновению его местных симптомов за несколько месяцев и даже лет .

В патогенезе паранеопластических реакций могут принимать участие:

• иммунные реакции;
• прямое токсическое действие опухолевых субстанций;
• обменные нарушения, вызываемые опухолью: гиперкальциемия, гиперурикемия, потребление растущей опухолью компонентов, необходимых для нормального функционирования и структурной целостности здоровых тканей;
• эктопическая продукция гормонов и гормоноподобных субстанций, например адренокортикотропного или антидиуретического гормона, рилизинг-фактора, гормона роста, паратгормона, инсулиноподобного фактора роста, эритропоэтина;
• активация латентной вирусной инфекции, роль которой не исключается в развитии ревматических воспалительных реакций у больных со злокачественными новообразованиями .

Считается, что в основе большинства РПНС лежат гиперергические иммуновоспалительные реакции реагинового, иммунокомплексного либо аутоиммунного типа на метастазирующие злокачественные клетки или поступающие в кровоток «чужеродные» опухолевые антигены, возможно, перекрестно реагирующие с антигенами нормальных тканей. Кроме того, в развитии паранеопластического иммунного воспаления может иметь значение образование в нормальных тканях неоантигенов под влиянием циркулирующих продуктов обмена неоплазмы . Полагают, что характер РПНС определяется как антигенными свойствами опухоли, так и индивидуальными иммунными реакциями больного, в частности генетически детерминированным или приобретенным дисбалансом основных звеньев иммунной системы. Участие иммунных реакций в развитии РПНС подтверждается их наличием не только при висцеральном раке, но и при новообразованиях иммунной системы, в частности при тимоме, лимфолейкозе, волосатоклеточном (Т-клеточном) лейкозе, лимфоме, лимфосаркоме, лимфогранулематозе и парапротеинемических гемобластозах.

Обсуждается также роль общности этиологических факторов и генетической предрасположенности в развитии ревматических заболеваний и неопластического процесса, по меньшей мере опухолевых заболеваний иммунной системы, в пользу чего свидетельствуют данные о трансформации синдрома Шегрена в В-клеточную лимфому .

Определенную роль в развитии РПНС, вероятно, играет непосредственное действие биологически активных веществ, выделяемых опухолевыми клетками. Полагают, что иммунологические сдвиги в организме могут быть на самой ранней стадии злокачественной трансформации тканей, когда новообразование ввиду незначительного размера при исследовании еще не определяется. Описаны злокачественные образования у больных, в течение многих лет страдавших хроническими ревматическими воспалительными заболеваниями, например, ревматоидным артритом или системными заболеваниями соединительной ткани. Считается, что эти случаи могли быть связаны с длительной предшествующей иммуносупрессивной терапией, развившимися в результате ревматического воспаления фиброзом и эпителиальной перестройкой органов, а также генетической предрасположенностью к заболеваниям обоих типов.

Кроме того, вероятно, имеет значение увеличение продолжительности жизни больных хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями в условиях современной адекватной терапии: больные доживают до «ракового возраста», а злокачественная опухоль возникает как вторая болезнь. Однако наблюдаются случаи, когда симптомы ревматического заболевания, длительно существовавшего до развития злокачественной опухоли, исчезали после радикального ее удаления .

Клинические проявления РПНС весьма разнообразны. Поражение суставов у онкологических больных иногда проявляется лишь упорной артралгией, которая в ряде случаев сочетается с тендинитом, оссалгией и миалгией. В других случаях возникает манифестный артрит, механизм развития которого и клиническая картина у разных больных могут быть неодинаковыми.

Чаще возникает артрит, обусловленный иммунным синовитом. При этом клиническая картина суставного синдрома может напоминать таковую при ревматоидном артрите, реактивном артрите. В первом случае развивается симметричный полиартрит мелких суставов кистей и стоп, во втором - асимметричный олиго- или моноартрит крупных суставов преимущественно нижних конечностей. У некоторых больных наблюдаются ревматоидные узелки и ревматоидный фактор в сыворотке крови, а при затяжном течении артрита - эрозивные изменения суставных поверхностей эпифизов. Изредка РПНС протекает с поражением позвоночника по типу анкилозирующего спондилоартрита. Воспалительные изменения суставов, в т. ч. возникающие раньше манифестации злокачественного новообразования, сопровождаются общей интоксикацией, увеличением СОЭ, повышением острофазовых показателей .

При некоторых злокачественных новообразованиях наряду с паранеопластическим артритом может развиться синдром Мари-Бамбергера (гипертрофическая остеоартропатия). Основное проявление данного синдрома - своеобразная деформация пальцев обеих рук по типу барабанных палочек вследствие утолщения концевых фаланг. Наблюдаются также изменения ногтей в виде часовых стекол: они становятся тусклыми, приобретают форму полусферы. Сочетание обоих признаков носит название «пальцев Гиппократа».

Наряду с пальцами Гиппократа появляется периостит концевых отделов длинных трубчатых костей (чаще предплечий и голеней), а также костей стоп и кистей. В местах периостальных изменений могут наблюдаться выраженная оссалгия или артралгия и локальная пальпаторная болезненность, а при рентгенологическом исследовании - двойной кортикальный слой (симптом «трамвайных рельсов»).

В большинстве случаев причиной паранеопластического синдрома Мари - Бамбергера является рак легких, реже - другие интраторакальные опухоли, в частности доброкачественные новообразования легких: мезотелиома плевры, тератома, липома средостения. Изредка синдром встречается при раке ЖКТ, лимфоме и лимфогранулематозе с метастазами в лимфатические узлы средостения. Иногда гипертрофическая остеоартропатия бывает единственным проявлением РПНС. При этом помимо основного синдрома наблюдаются симптомы общей интоксикации, нарастающее исхудание, значительное увеличение СОЭ .

У некоторых больных паранеопластический артрит сочетается с апоневрозитом - узелковым утолщением ладонного апоневроза и болезненной сгибательной контрактурой пальцев, напоминающей таковую при системной склеродермии. Сходство с системной склеродермией придает также наличие типичного для данного заболевания синдрома Рейно.

Рак верхушки легкого (опухоль Панкоста), реже злокачественные опухоли другой локализации могут приводить к развитию синдрома «плечо - кисть» (рефлекторная симпатическая дистрофия или альгонейродистрофия), который характеризуется острым односторонним плече-лопаточным периартритом в сочетании с вазомоторными и трофическими изменениями кисти на стороне поражения.

Помимо паранеопластического артрита иммунного генеза у больных со злокачественными новообразованиями возможно развитие моно- или олигоартрита вследствие метастатического поражения синовиальной оболочки опухолевыми клетками либо вторичной подагры на фоне гиперурикемии в результате быстрого распада опухоли под влиянием цитостатиков.

У некоторых больных с онкологическими заболеваниями наряду с поражением суставов наблюдаются экстраартикулярные паранеопластические ревматические проявления: лихорадка неправильного типа, не поддающаяся терапии антибиотиками и глюкокортикоидами, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, выпотной серозит (плеврит, перикардит), миопатия, периферическая нейропатия, энцефалопатия, узловатая эритема, рецидивирующая крапивница, геморрагическая сыпь, панникулит, синдром Стивенса-Джонса, поражение слизистых оболочек, выраженное увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, повышение в крови уровня циркулирующих иммунных комплексов, наличие антинуклеарных антител, LE-клеток, ревматоидного фактора, анемия, лейкопения и тромбоцитопения .

Диагностика паранеопластического артрита и других РПНС нередко трудна. Вместе с тем определенные признаки, выявляемые у больных с ревматическими симптомами и синдромами, должны вызвать у врача-онколога настороженность. К числу таких признаков относятся:

• возникновение ревматической патологии у лиц старше 50 лет, т. е. в более позднем возрасте, чем это характерно для большинства ревматических заболеваний, либо, напротив, появление в молодом возрасте признаков болезни Хортона, ревматической полимиалгии, свойственных пожилым и старикам;
• отсутствие полового деморфизма, типичного для многих ревматических заболеваний;
• острое или подострое течение артрита;
• несоответствие тяжести артрита общему тяжелому состоянию больного и высоким показателям активности воспалительного процесса;
• лихорадка, устойчивая к лечению антибактериальными и противовоспалительными препаратами;
• отсутствие отдельных клинических и лабораторных признаков, типичных для того или иного ревматического заболевания;
• упорное течение артрита, нередко опережающее клиническую манифестацию злокачественного образования;
• появление новых, не свойственных данному ревматическому заболеванию симптомов, обусловленных локальным ростом опухоли или развитием ее метастазов .

При расспросе пациента важно обратить внимание на возможную анорексию, отвращение к мясной пище, прогрессирующее похудание, упорную боль в животе, костях, мелену, рвоту кровью или «кофейной гущей», приступообразный мучительный кашель, кровохарканье, кровянистые выделения из влагалища, гематурию, указание в анамнезе на онкологическое заболевание, лучевую и химиотерапию, проводимые по этому поводу.

Существенную роль в постановке диагноза играют полноценное объективное обследование, а также результаты инструментальных и лабораторных тестов.

Необходимо учитывать, что у онкологических больных иногда возникают поражения внутренних органов неревматического генеза: бронхоспастический синдром, неинфекционный эндокардит клапанов сердца, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, рецидивирующий мигрирующий тромбофлебит, нефротический синдром, тромбоцитопеническая пурпура. В некоторых случаях, чаще при опухоли легкого и почки, наблюдаются признаки эктопической гормональной активности опухолей, в частности акромегалия, гинекомастия, галакторея, синдром Иценко-Кушинга. Может быть также паранеопластический дерматоз, возникновение которого у лиц старше 40 лет в большинстве случаев указывает на наличие злокачественного новообразования. К числу таких дерматозов относятся:

• черный акантоз;
• кольцевидная эритема Гаммела;
• акрокератоз Базе;
• гипертрихоз пушковых волос;
• приобретенный ихтиоз;
• кольцевидная эритема Дарье.

Метастатическое поражение костного мозга, особенно на фоне раковой интоксикации, может приводить к гипопластической анемии, нередко в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией .

Таким образом, РПНС - это актуальная проблема, требующая со стороны врача внимания к пациенту, знания клиники, возможностей диагностики ревматических паранеопластических проявлений.

Литература

1. Дедкова Е.М., Рабен А.С. Паранеопластические заболевания. М.: Медицина, 1977.
2. Деревянкин Ю.С., Терещенко Ю.А. Паранеопластические синдромы. Красноярск, 2003.
3. Дворецкий Л.И. Паранеопластические синдромы // Consilium medicum. 2003. Т. 3. № 3. С. 67-78.
4. Chambers S., Isenberg D. Malignancy and Rheumatic Disease. A Real Association? // The Journal of Rheumatology. 2005. № 10. P. 56¬¬64.
5. Valeriano J. Malignancy and Rheumatic Disease // Cancer Control Journal. 2000. № 3. P. 88-96.
6. Hamidou M., Derenne S., Audrain1 M., Berthelot J., Boumalassa A. Prevalence of rheumatic manifestations and antineutrophil cytoplasmic antibodies in haematological malignancies. A prospective study // Rheumatology. 2000. № 39. P. 417-420.
7. Abu-Shakra M., Buskila D., Ehrenfeld M., Conrad K. Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies // Annals of the Rheumatic Diseases. 2001. № 6. P. 433-441.
8. Йегер Е.Е. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицина, 1986.
9. Marmur R., Kagen L. Cancer-associated neuromusculoskeletal syndromes. Recognizing the rheumatic-neoplastic connection // Postgraduate medicine. 2002. № 4. P. 66-78.
10. Клиническая ревматология (руководство для практикующих врачей) / под ред. чл.-корр. РАМН проф. В.И. Мазурова. СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2001.
11. Лазовскис И.Р. Справочник клинических симптомов и синдромов. М.: Медицина, 1981.
12. Черенков В.Г. Клиническая онкология. Руководство для студентов и врачей. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999.

Паранеопластический синдром представляет собой клиническую картину заболевания, при котором у пациента наблюдаются системные проявления злокачественной болезни, протекающей без метастазов. Данный синдром обусловлен действием определенных веществ, синтезируемых опухолевым образованием.

Паранеопластические синдромы называются еще паранеоплазиями, они представляют весьма разнородную группу болезней, которые развиваются в организме под влиянием онкологических изменений, но не являются следствием действия конкретного злокачественного образования на определенные органы и ткани. Данные нарушения появляются в результате его условного влияния на обменные процессы и иные функции организма.

Паранеопластический синдром и патологическая анатомия тесно связаны между собой.

Критерии

Различают следующие критерии:

1. Параллельное развитие и одновременное существование онкологического заболевания и неонкологического.
2. Исчезновение симптомов доброкачественного нарушения после применения радикальных хирургических манипуляций по удалению злокачественного новообразования, либо эффективного лучевого лечения и химиотерапии.
3. Возобновление паранеопластического синдрома при появлении метастазов опухоли, либо при рецидиве данного заболевания.
4. Корреляция обоих процессов.

Первые научные описания связи неонкологических заболеваний и злокачественных новообразований появились более века назад, а исследователями, впервые описавшими их, являются французский врач-терапевт Труссо и дерматолог из Австрии Гебра. Однако современное учение о подобных медицинских явлениях является одним из самых молодых в области онкологической науки и литературы. В нем остается еще очень много неразрешенных вопросов, которые касаются не только механизма паранеоплазии, но и того, какие именно заболевания можно отнести к категории паранеопластических. Тем не менее в современной медицине очень важное значение имеет знание практикующими врачами-онкологами возможностей сочетания между собой тех или иных болезней, которые, так или иначе, могут быть связаны с наличием в организме злокачественной опухоли.

Данные исследования и практика важны не только по этой причине. Известно, что паранеопластические синдромы имеют свойство развиваться на любой из стадий онкологического процесса, но чаще всего на более поздних. Данные заболевания могут быть замаскированы под видом доброкачественных поражений, под которыми скрываются наиболее ранние формы онкологических болезней. Более того, иногда имеют место случаи проявления таких синдромов, которые являются самыми первыми признаками злокачественных опухолей. Из этого вытекает их особая диагностическая ценность. Сам термин «паранеопластическое заболевание» в современной литературе считается не совсем точным, поскольку такие недуги не сопутствуют злокачественным новообразованиям, а вызваны ими.

Конкретных и четких данных о том, насколько часто возникает паранеопластический синдром в онкологии, нет, тем не менее, если судить по данным медицинских исследований, такая частота может варьироваться от 15 до 70 % и выше при прогрессировании опухолевого процесса. Сейчас онкологической медицине известно более 70 разновидностей злокачественных опухолей, и этот список с каждым годом увеличивается, а информации о паранеоплазиях становится все больше и больше.

В эндокринной системе

К паранеоплазиям эндокринного происхождения относятся такие заболевания, как гиперкортицизм, часто сопутствующий онкологическим болезням, развивающимся в легких человека, а также опухолевым процессам в поджелудочной железе, органах брюшной полости, пищеварения. Страдают этими недугами преимущественно пациенты мужского пола. В таких случаях развитие паранеопластических нарушений можно расценить следующим образом: клетки некоторых опухолей обладают высокой гормонопродуцивной активностью, а переизбыток или, напротив, дефицит определенного гормона становится причиной развития эндокринологических нарушений. Такую же структуру имеет и механизм гипогликемии, который в большинстве случаев сопровождает онкологические процессы.

Данные синдромы в эндокринологии часто наблюдаются при развитии рака легких и бронхов, некоторые формы которого, например, межклеточная, обладают высокой способностью гормонопродукции эктопического характера.

Встречаются также паранеопластические офтальмологические синдромы.

Заболевания органов кровеносной системы

Такого рода поражения встречаются довольно редко. К ним можно отнести некоторые формы анемии, при которых злокачественные опухоли, которые часто сопровождаются пролиферацией лимфатической ткани, при помощи аутоиммунного механизма провоцируют гибель большого количества эритроцитов. Одной из форм паранеопластического синдрома в онкологии подобной категории является полицитемия, встречающаяся крайне редко. Она может сопутствовать опухолевым процессам в почках. Данное заболевание также может возникать вследствие слишком высокой выработки эритропоэтина.

Наиболее часто встречающимся явлением среди паранеопластических синдромов в детской онкологии системы кроветворения является нарушение свертываемости крови. Например, множественные тромбозы иммигрирующего характера. Считается, что примерно 5-10 % всех случаев тромбоза вен представляют собой подобные паранеопластические заболевания. Особенно в случаях, когда они возникают в месте необычной локализации, например в затылочных венах либо на руках.

Паранеопластический синдром в неврологии

Данные заболевания чаще всего встречаются при онкологических поражениях легких, преимущественно у мужчин, и проявляют себя в виде нервно-мышечных расстройств. К таковым относятся, например, периферические невриты. Несколько реже наблюдаются поражения ЦНС в виде определенной дегенерации нейронов, а также белого вещества.

Помимо периферического неврита, паранеопластические очень редко диагностируются при жизни пациентов, и истинный их характер определяется уже при проведении вскрытия.

Паранеопластические болезни мышечной системы

Данные болезни, за исключением нейромиопатии, проявляются в виде миопатий, миозитов и миастений, которые приводят к атрофии мышц. Простигмин перестает увеличивать мышечную массу. Мышечные боли при этом практически отсутствуют, отмечается также остановка сухожильных рефлексов. Паранеопластическая миопатия встречается на практике намного чаще, чем принято думать.

Характерным паранеопластическим синдромом в системе мышц является также миастения, которая поражает преимущественно мышцы таза, а также туловища человека. Может наблюдаться полимиозит, который, как правило, сопровождается разнообразными повреждениями кожного покрова.

Рассмотрим паранеопластический синдром в ревматологии.

Поражения суставов

Такие нарушения в организме человека проявляются намного чаще других в виде гипертрофической остеоартропатии, когда происходит преимущественное поражение пальцев рук. Для этого паранеопластического синдрома характерно сильное утолщение пальцев, и наблюдается он у людей, страдающих онкологическими заболеваниями бронхогенного характера, а также опухолями плевры. Это нарушение в большинстве случаев может сопровождаться гинекомастией.

Поражения лимфатической системы

Подобные нарушения в системе лимфоузлов выявляются, как правило, при гистологических исследованиях материалов биопсии либо аутопсии. Они проявляют себя в виде развития туберкулоидных структур, не имеющих признаков казеозного некроза в лимфатических узлах при какой-либо разновидности рака внутренних органов. Данная гистологическая структура может быть характерна для такого заболевания, как саркоидоз, которая называется еще болезнью Бенье - Бека - Шауманна. Часто встречается паранеопластический синдром при раке легкого. Такие нарушения в лимфатической система организма ранее считались случайными сочетаниями двух несвязанных между собой заболеваний - онкологии и саркоидоза. Обнаруживались нарушения в работе лимфоузлов, как правило, при проведении исследований с целью выявления наличия метастазирующих образований при раке легких, шейки матки и т. д. На сегодняшний день такие нарушения принято считать паранеопластическим заболеванием.

При поражениях кожи

Кожные паранеопластические синдромы весьма разнообразны, поскольку кожа является органом, где их проявления локализуются наиболее часто. Одним из самых распространенных и изученных заболеваний подобного характера считается acanthosis nigricans - специфический хронический дерматоз, клиническая картина которого характеризуется наличием папилломатозных утолщений, а также уплотнений кожи с наличием гиперпигментации и гиперкератоза, локализующихся преимущественно в области подкрыльцовых впадин и на затылке. У львиной доли пациентов с этим заболеванием диагностируется онкология поджелудочной железы или желудка, иногда легких. У женщин данные недуги могут быть признаком развития рака яичников и молочных желез.

Очень важно отметить, что у основной массы заболевших acanthosis nigricans наблюдается клиническая картина развития некоторых опухолевых процессов, но первоначально такие пациенты обращаются именно к дерматологам. Таким образом, диагностирование данным специалистом типичного хронического дерматоза у взрослого человека диктует острую необходимость внимательного обследования на предмет онкологических заболеваний. Если результаты такой диагностики дали отрицательные результаты, подобные пациенты должны еще длительный период находиться на диспансерном наблюдении в онкологическом учреждении.

Следующим по частоте возникновения является паранеопластический синдром, проявляющийся в виде такого кожного заболевания, как дерматомиозит. У пациентов, у которых была диагностирована данная болезнь, относящаяся к группе коллагенозов, опухолевые процессы обнаруживаются в 6-8 раз чаще, чем у остальных людей. Онкологические заболевания, которые могут вызвать данное заболевание, - саркома и рак различных внутренних органов, лимфома, лейкоз.

При остальных известных медицине кожных недугах, описанных в науке как паранеопластические, частота их сочетания с онкологическими образованиями значительно ниже, чем в случаях с дерматомиозитом и acanthosis nigricans.

Неклассифицируемые формы

Подобные нарушения весьма разнообразны. Они, как правило, не проявляются в виде поражений внутренних органов человека. Симптомами паранеопластического синдрома в данном случае могут быть:

• разнообразные лихорадки необычного генеза, особенно у пациентов с метастазами;
• снижение массы тела при наличии отрицательного азотного баланса, который обусловлен продуктами распада злокачественного образования;
• боли в случаях, когда между опухолью и окружающими ее нервными окончаниями нет непосредственной связи;
• некоторые психические расстройства и т. д.

Патогенез

Этот аспект, как и механизм отдаленного действия злокачественного образования, изучен недостаточно хорошо для того, чтобы делать выводы. Считается, что подобные симптомы, если рассматривать их связь с онкологическими недугами, являются заболеваниями вторичного характера, и для того, чтобы они начали развиваться, необходимо изменение внутреннего фона организма. При возникновении данных предпосылок, по всей видимости, участвуют самые разнообразные факторы, например, кахексия, гормонопродуцирующая опухолевая ткань, аутоиммунизация организма, расстройства трофического характера и многие другие.

Тем не менее, существуют особые генетически обусловленные комплексы симптомов, одним из проявлений которых и является онкологическое новообразование. Примером здесь могут послужить разнообразные которые известны по именам авторов, описавших их. Например, синдром Пейтца-Турена-Егерса, который проявляется в виде гиперпигментации кожи пальцев, а также вокруг естественных отверстий на теле, а также генерализованным полипозом кишечника.

Основная классификация

Несмотря на то что единой и четкой классификации данных синдромов не существует, некоторые исследователи в области медицины все же систематизировали их основные проявления. К ним относятся:

• Обменно-эндокринные заболевания (гиперкальциемия, карциноидный синдром, гипертрофическая остеоартропатия, гиперурекимия, криофибриногенемия, синдром Иценко - Кушинга, Acantosis nigricans, повышенная экскреция АДГ, карциноидный синдром и т. д.).
• Эндотелиальные заболевания (тромбоэндокардит и мигрирующий тромбоз, а также флебит). Аллергические и аутоиммунные нарушения вторичного характера (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит Хашимото, дерматомиозит, нефротический синдром, ревматоидный артрит, геморрагический васкулит, тромбоцитопеническая пурпура, склеродермия, анафилактический шок, крапивница, гемолитическая анемия).
• Поражения ЦНС, а также нейромускулярные заболевания (деменция, психоз, синдром Итона - Ламберта и другие).
• Прочие (целиакия, и т. д.).

Некоторые заболевания ревматологического характера могут быть связаны с повышением риска развития онкологических патологий. Однако паранеопластические процессы часто проявляют себя в виде ревматологических заболеваний. Таким образом, при диагностике состояния здоровья таких пациентов специалистам следует придерживаться принципов повышенной настороженности в связи с возможной онкологической природой этих нарушений.

Диагностика

Для того чтобы качественно и адекватно диагностировать природу происхождения того или иного паранеопластического заболевания, существует определенный перечень специфических лабораторных исследований крови пациента, которые помогут установить причину возникновении подобных нарушений и причислить их к ряду вызванных онкологическими изменениями в организме человека.

Этими исследованиями являются специальные диагностические онкомаркеры:

• для молочной железы: СА-15-3, М20, М22, РЭА, MUCI;
• для матки, а также шейки: М22, М20, РЭА;
• яички у мужчин: РЭА, ХГЧ, АФП;
• яичники у женщин: СА 125, АФП, СА 724, ХГЧ, М22, РЭА, М20;
• для мочевого пузыря: H/F, CYFRA 21-1;
• для предстательной железы: простатическая фосфатаза, PSA общ., PSA своб.;
• для щитовидной железы: кальцитонин, тиреоглобулин, РЭА;
• для легких и бронхов: НСЕ, НЭА,CYFRA 21-1, М22,СА 72-4, М20;
• для желудка и пищевода: СА 72-4, СА 19-9, РЭА;
• для печени: АФП, СА 19-9, РЭА.

Существует популярный метод диагностики - иммуноблот. Антитела при паранеопластических синдромах (антинейрональные) - иммуноглобулины, они активны против нейронов опухолевой ткани и белковых антигенов в цитоплазме. К этой группе можно отнести антитела Yo-1 (PCA1), Hu (ANNA-1), CV2, Ri (ANNA-2), Ма2, амфифизин.

В неврологии и онкологии анализом часто пользуются, он незаменим при диагностике паранеопластических неврологических заболеваний, помогает установить наличие паранеопластического энцефаломиелита, сенсорной нейропатии, прогрессирующей дегенерации мозжечка, паранеопластической миоклонии и атаксии, синдрома мышечной скованности. Биоматериалом выступает сыворотка крови, которую берут из вены. В норме результат должен быть отрицательным.

При паранеопластическом синдроме ПДФ повышена. Также тромбоэмболические осложнения часто приводят к смерти онкологических больных. Наличие хронического тромбогеморрагического синдрома в лаборатории диагностируют на основании повышенной концентрации фибриногена (в 2-2,5 раза больше нормы), ПДФ (в 4-4,5 раза выше стандартных показателей), также отмечается усиленная агрегационная способность тромбоцитов.

Для правильной диагностики паранеопластических и онкологических процессов в организме человека необходимо первоначально исключить наличие аутоиммунных сбоев, которые могут протекать с патологиями нервной системы.

К аутоиммунным маркерам относятся:

• СРБ (кач.), РФ (кач.);
• СРБ (кол.);
• АТ к односпир. ДНК;
• АСЛО;
• анти-ENA
• LE-клетки;
• Anti-MCV (цитруллин);
• АТ к нативной ДНК и другие.

Как еще определяют паранеопластические синдромы в клинике внутренних болезней?

Дополнительные диагностические критерии

Симптомы подтвержденного характера:

• Классические неврологические синдромы с наличием онкологического образования, которое было диагностировано не позднее 5 лет после развития данной симптоматики.
• Неклассические синдромы, которые могут исчезать, либо выраженность их значительно снижается после противоонкологической терапии, однако в данном случае должно быть выявлено, что неврологический дефицит не склонен к самостоятельной ремиссии.
• Неклассические синдромы со злокачественными опухолевыми процессами и с обнаружением антител к нейронам.
• Неврологические синдромы недифференцированного характера без злокачественных опухолей.

Вероятность возникновения

Вероятные случаи развития такого рода синдромов:

1. Классические заболевания, имеющие высокие риски наличия злокачественной опухоли без образования антител к нейронам. Паранеопластический синдром при раке возникает довольно часто.
2. Без выявления онкологических процессов, но с наличием подобных антител.
3. Паранеопластические нарушения неклассического характера с наличием онкологической опухоли, диагностированной не позже двух лет после обнаружения неврологической симптоматики, без наличия антител к нейронам.

Почти у 75 % пациентов, у которых были выявлены синдромы паранеопластической направленности, диагностируются первые признаки злокачественных процессов в организме. У 80 % таких людей выявляются положительные результаты при проведении скринингов на наличие онкологических заболеваний. Основная масса новообразований подобного характера выявляются путем проведения радиологического исследования органов, располагающихся в области грудной клетки, а также в брюшной полости и малом тазу при использовании методов компьютерной томографии и ПЭТ.

Лечение паранеопластического синдрома

Терапия заключается в первую очередь в лечении исходной раковой опухоли. Иногда требуется назначение дополнительных медикаментов, подавляющих иммунные процессы, которые спровоцировали синдром.

Лекарства применяются в сочетании с химиотерапией. Актуальны на сегодняшний день следующие препараты:

• группа кортикостероидов ("Преднизолон");
• иммуносупрессорные средства типа "Циклофосфамида", "Азатиоприна";
• стимуляторы нейромышечной проводимости типа "Пиридостигмина";
• противосудорожные средства типа "Карбамазепина".

Мы рассмотрели основные виды паранеопластических синдромов.

● Нет ни одного мало-мальски значительного патофизиологического явления в организме при котором не болели бы суставы Дитерихс М. М.

Ревматология «overlap» онкология «Общие» вирусы ВИРУСЫ Гепатит В (НВV) и С (НСV) РЕВМАТОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ СВ: узелковый полиартериит и Рак печени др. , криоглобулинемия В - клеточная лимфома Вирус Эпштейна-Барр (ННV Системные заболевания Лимфома Беркита -4) (СКВ, ССД, СШ) Лимфогрануломатоз Рак носоглотки Цитомегаловирус СКВ, ССД, СШ (?) Вирус герпеса 8 -го типа Модель изучения вирус- Саркома Капоши (HHV -8) Индуцированного иммунитета Лимфопролиферативная патология Парвовирус В 19 Артриты Онкогематологические заболевания Ретровирус 5 (HRV-5) СКВ, СШ и др. Лейкозы, лимфомы, сакромы Т-лимфотропный вирус СШ, полимиозит, альвеолит, РА Т - клеточная лимфома типа 1 (HTLV-1) (?)

Ревматология «overlap» онкология Общие факторы ЛЕКЦИЯ ПРОБЛЕМА АССОЦИАЦИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (патогенетические и клинические аспекты) Н. Г. Гусева ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва ● инфекционные (вирусные и др.) ● химические ● иммунологические ● генетические и другие факторы НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2004

Ревматология «overlap» онкология Химические факторы ● Канцерогены (производственные, бытовые, экологические) ● «Ревматогенные» агенты в пластической хирургии и косметологии ● Лекарственная СКВ (прокаинамид, изониазид, гидралазин, этанерцепт, инфликсимаб, сульфасалазин) ● Индуцированная ССД (блеомицин, топотекан) ● Острый полиартрит (тамоксифен - ингибитор эстрадиола)

«Постхимиотерапевтический ревматизм" Развитие симптомов через 2 -16 месяцев после химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, флюорацил и др.). ● ● ● миалгии артралгии периартикулярные изменения теносиновиты реже - склеродермо- и люпус-подобные заболевания.

Трастузумаб (герцептин) рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела Нарушения со стороны костномышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, мышечная скованность, миалгия; часто – артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Ревматология «overlap» онкология Иммунологические факторы Аутоантигены ● ● онкопротеины тумор-супрессорные пролиферативные другие антигены. !!! Активация аутоиммунных механизмов у больных злокачественными заболеваниями является основой развития ревматических паранеопластических синдромов и болезней.

Определение Паранеопластический синдром (ПНС) - клинико-лабораторные нарушения, возникающие при злокачественных опухолях и обусловленные неспецифическими реакциями со стороны различных органов и систем или эктопической продукцией опухолью биологически активных веществ.

Хронологически ПНС может ● предшествовать появлению локальных симптомов злокачественной опухоли (иногда на несколько лет) ● возникать одновременно с ними ● развиваться уже после установления опухолевого процесса (за 1 -2 года) или появляется при рецидиве неоплазмы N. B. ! ПНС не находятся в прямой зависимости от объема опухоли и количества метастазов

При каких опухолях ● Именно ревматические ПНС – при низкодифференцированных новообразованиях эпителиального происхождения ● ● ● ● Бронхогенный рак легкого Рак молочной железы Яичники Матка Предстательная железа Желудок Толстая кишка Нефрокарцинома

Классификация ПНС (Лорие Ю. И. и соавт. , 1972 г.) ● Обменно-эндокринные нарушения ГОА, гиперкальциемия, гиперурикемия, аcantosis nigricans, карциноидный синдром, гиперфибриногенемия, криофибриногенемия, синдром Иценко - Кушинга, гипогликемия, повышенная экскреция АДГ ● Сосудистые/эндотелиальные расстройства мигрирующий тромбофлебит, тромбоэндокардит

Классификация ПНС (Лорие Ю. И. и соавт. , 1972 г.) ● Вторичные аутоиммунные и аллергические синдромы дерматомиозит склеродермия СКВ РА аутоиммунный тиреоидит Хашимото гемолитическая анемия тромбоцитопеническая пурпура геморрагический васкулит нефротический синдром крапивница анафилактический шок

Классификация ПНС (Лорие Ю. И. и соавт. , 1972 г.) ● Поражение центральной нервной системы и нейромускулярные нарушения Психоз, деменция, синдром Итона - Ламберта, острая демиелинизация коры головного или спинного мозга, периферическая сенсорная или сенсорно-моторная нейропатия ● Прочие выпотной перикардит, целиакия

Патогенетические механизмы ПНС Гормональные Выработка опухолевыми клетками биоактивных вещества и гормонов Ослабление чувствительности тканей-мишеней к гормональному воздействию Расстройство эндокринной регуляции. Иммунная Сходство антигенов опухоли и здоровых тканей вызывает реакцию гуморального и клеточного иммунитета, способствуя развитию аутоиммунных сдвигов. Биохимические Опухолевая ткань - «ловушка» для метаболитов (азота, глюкозы, липидов, витаминов и др.). Изменяет биохимический обмен в организме, истощая ресурсы здоровых тканей и их функциональную активность. Генетические Известно более 200 наследственных синдромов, предрасполагающих к развитию неопластических процессов.

Паранеопластический суставной (ПНС) и близкие синдромы ● Опухоль-ассоциированный артрит (ревматоидоподобный, анкилозирующий Сп. А) ● Пальмарный фасциит, контрактуры ● Мигрирующий тендовагинит ● Гиперурикемия и подагрический артрит ● Гиперкальциемическая артропатия ● Гипертрофическая остеоартропатия ● Стеатонекротический полиартрит ● Синдром плечо-кисть, альгодистрофия (рефлекторная симпатическая дистрофия) ● Панникулит, ревматическая полимиалгия

Особенности паранеопластического суставного синдрома Вариабельны Чаще асимметричное поражение 1 – 3 суставов Не характерна выраженная деформация суставов Преобладание экссудативные изменения в мелких и крупных (коленные) суставах ● Артриты в сочетании с тендинитом, миалгиями, оссалгиями ● Возможно сочетание нескольких ПНС с различными клинико-лабораторными проявлениями, что усложняет диагностику и своевременное распознавание опухоли. ● Несоответствие тяжести состояния воспалительным изменениям со стороны суставов ● ●

Особенности боли при паранеопластическом суставном синдроме ● Преобладание интенсивности боли над другими проявлениями суставного синдрома ● Боль плохо купируется ● Постоянная, усиливающаяся при движении ● В отдельных случаях возможна скованность (менее 30 минут) ● Стойкая артралгия, резистентная к стандартной терапии ● Оссалгии, миалгии (полимиалгии)

Особенности ПНС: ответ на терапию ● Резистентны к лечению ГК, НПВП ● Могут ослабляться или исчезать на фоне лечения опухоли (хирургическое удаление, химиотерапия) – 78, 5% ● Появляться вновь при рецидиве или метастазировании.

Лабораторные изменения ● ● Резкое повышение СОЭ, анемия, РФ у 15% ANCA, ANA (26%) Aнтифосфолипидные АТ

Гипертрофическая остеоартропатия 22– 30% - рак легкого: мезотелиома - 50– 60%, бронхогенный рак - 10– 20%

Гипертрофическая остеоартропатия ● Рентгенологически периостальные наложения вокруг диафизов. ● ГОА опухолевого генеза развивается относительно быстро с резко выраженным болевым синдромом. ● Может отмечаться изолированное утолщение ногтевых фаланг в виде «барабанных палочек» , ● Обусловленно развитием соединительнотканных элементов, отеком мягких тканей и надкостницы ● Для пациентов с изолированным синдромом «барабанных палочек» не характерно поражение межфаланговых суставов.

Ревматоидоподобный артрит Ассоциирован с лимфопролиферативными процессами (лимфома, миеломная болезнь, лейкоз), раком легкого, ЖКТ, предстательной железы.

Ревматоидоподобный артрит ● ● ● асимметричный моно-, олиго- или полиартрит; невыраженность воспалительной реакции суставов; отсутствие деформации; уплотнение периартикулярных тканей; отсутствие ревматоидных узелков и РФ в крови; отсутствие патологических изменений на рентгенограммах костей и суставов; ● рефрактерность к противовоспалительной терапии; ● эффективность противоопухолевого лечения, что сопровождается положительной динамикой суставного синдрома.

Клинический пример Паранеопластический суставной синдром при лимфоме Ходжкина ● Пациент Ш. , мл. сержант, призван 05. 2014 ● Июнь 2015 г. – отек обеих стоп и н/3 голеней, затруднения при движении в голеностопных суставах, Т 37, 8 С. Госпитализирован с диагнозом пневмония. ● Обследование диф. д-з с дебютом РА, Сп. А ● Антибактериальная терапия, НПВП – сохранение отека, субфебрилитета, назначение ГК – полного ответа нет ● Повторная госпитализация 09. 2015 – лимфаденопатия шейных л/у. Биопсия. Гистологическое исследование шейного лимфоузла от 21. 09. 15 г. : лимфогранулематоз, нодулярный склероз ● Заключительный диагноз: Лимфома Ходжкина, вариант нодулярного склероза.

Спондилоартропатии ● У лиц пожилого возраста, независимо от пола ● Характерно асимметричное поражение тазобедренных суставов. ● При карциноме пищевода и болезни Ходжкина может развиваться ризомелическая форма анкилозирующего спондилоартрита. .

Лейкозы и паранеопластический суставной синдром ● У 4% взрослых первыми проявлениями лейкоза являются суставной синдром ● Проявляется симметричным или мигрирующим полиартритом, оссалгией, болью в спине по типу радикулопатии. ● Суставные проявления являются результатом лейкемической инфильтрации синовиальной оболочки, геморрагий в сустав или периартикулярные ткани.

Клинический пример: острый лимфолейкоз и Сп. А ● Мужчина, 18 лет ● На протяжении 4 месяцев – жалобы на боли в нижней части спины и левом коленном суставе ● Боли сохранялись в течение всего дня и ночью, без утренней скованности. Отдых не приносил облегчения. Со временем боль стала невыносимой ● Наследственность по Сп. А не отягощена ● Эффекта от НПВП (15 мг в сутки) не было ONCOLOGY LETTERS 11: 1143 -1145, 2016

Клинический пример: острый лимфолейкоз и Сп. А ● МРТ – умеренно выраженный двусторонниий эрозивный сакроилиит ● Эффекта от НПВП не отмечал ● Объективно Т 38 С, спленомегалия ● АNA, ANCA, РФ, HLA-B 27 – отриц. ONCOLOGY LETTERS 11: 1143 -1145, 2016

Паранеопластический серонегативный полиартрит ● Доминирующее поражение периартикулярных тканей ● Формированием контрактур ● Нарастающее ограничение движений ● Преимущественно у женщин молодого и среднего возраста Лимфопролиферативные заболевания Рак яичников

Синдром пальмарного фасциита и артрита Palmar fasciitis and polyarthritis syndrome - Systematic literature review of 100 cases B. Мanger, G. Schett/Seminarsin. Arthritis and. Rheumatism ] (2014)

Синдром пальмарного фасциита и полиартрита / ● Преимущественно кисти или генерализованный характер. ● Поражение кистей варьирует от диффузного отека до развития типичных контрактур Дюпюитрена. ● При этом наблюдаются поражения плечевых, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов, утренняя скованность. Синдром фасциита -панникулита ● Отек, индурация кожи и подлежащих тканей, включая глубокие слои подкожной клетчатки и фасции, иногда сопровождающийся эозинофилией. Чаще у женщин

Стеатонекротический полиартрит ● Чаще у мужчин пожилого возраста. ● Псевдоподагрический характер суставного синдрома ● Бурный моно- или олигоартрит в сочетании с негнойными подкожными узелками, возникающими при рецидивах лихорадки. ● Рентгенограммы костей и суставов: микрокисты, обусловленные некрозом костномозгового жира.

Рецидивирующий серонегативный симметричный синовит с отеком кисти (RS 3 PE) ● Внезапное начало ● Мужчины пожилого возраста ● РФ «-» ● Нередко лихорадка, потеря веса ● Отсутствие эффекта от приема ГК

Гиперкальциемическая артропатия ● раке молочных желез, легких и почек. ● мышечные боли и слабость, оссалгии, анорексия, аритмия, полиурия, быстрая утомляемость, сонливость. ● у 20% больных гиперкальциемия протекает бессимптомно.

Проблема безопасности базисных и биологических препаратов ● В целом, больным РА и активными злокачественными новообразованиями лечение БПВП и ГИБП отменяется пока они получают химиотерапию и радиотерапию. ● Решение о лечении принимается совместно с онкологом и больным. ● При возникновении злокачественного новообразования у больного РА, следует отменить все БПВП, за исключением аминохинолиновых препаратов, солей золота и сульфасалазина. ● При текущих злокачественных новообразованиях не рекомедуется применять ГИБП www. rheumatolog. ru

Алгоритм действий ● Тщательный онкопоиск, в том числе целенаправленный с учетом соответствия формы суставного синдрома определенной онкологической нозологии, онкомаркеры ● Отсутствие подтвержденной онкопатологии – динамическое наблюдение, повторный онкопоиск Cancer

Inflammation is crucial for cancer development - Воспаление имеет решающее значение для развития рака Паранеопластический синдром – взгляд ревматолога Доц. А. Е. Буглова Кафедра кардиологии и ревматологии Бел. МАПО 26 - 27. 05. 2016 года – lll Евразийский конгресс ревматологов

Паранеопластический синдром развивается при наличии злокачественного новообразования, но не связан с прямым воздействием опухолевых клеток на другие ткани, не обусловлен действием метастазов, наличием сопутствующей инфекции, дефицита питания, лечением самого заболевания. Ревматические заболевания, ассоциированные со злокачественными заболеваниями,- это самостоятельные нозологические формы аутоиммунного воспалительного характера, которые обычно возникают при отсутствии новообразований. Однако при этих ревматических заболеваниях остается либо высокий риск развития злокачественных заболеваний, либо имеет место первичное злокачественное заболевание, которое на данном этапе обнаружить не представляется возможным. К этой категории болезней можно отнести такие системные заболевания соединительной ткани, как дерматомиозит и болезнь Шегрена.
Паранеопластический синдром может быть обусловлен несколькими механизмами. Опухоль может вызывать нарушение функции различных тканей путем эктопической экспрессии гормональных факторов. Например, гиперкальциемия при опухолях развивается в результате эктопической экспрессии ПТГ-связанных белков, которые несколько отличаются от самого ПТГ, однако их физиологическая активность не отличается от действия самого ПТГ. Этим обусловлена повышенная костная резорбция. Вместе с тем паратиреоидные белки могут способствовать росту самой опухоли и развитию остеолитических метастазов. Чаще всего этот механизм присущ железистой карциноме легких и почек.
Другой механизм формирования паранеопластического синдрома может быть связан с опухолевыми антигенами, на появление которых иммунная система человека реагирует образованием аутоантител, в том числе антител к двуспиральной ДНК и антинуклеарных антител. В настоящее время известно более 400 типов таких антигенов. В большинстве случаев клиническое значение этих аутоантител не установлено, однако при некоторых паранеопластических состояниях (паранеопластическая неврологическая дегенерация) их роль определена.
Паранеопластический синдром включает в себя прежде всего миопатию и ар- тропатию, а также различные неспецифические клинические симптомы. Критериев для определения ревматического паранеопластического синдрома не существует, однако определенная симптоматика может свидетельствовать о наличии неопластического процесса. Сведения о распространенности паранеопластического синдрома у больных со злокачественными заболеваниями, а особенно при определенных типах опухолей, отсутствуют. Однако известно, что приблизительно 15 % пациентов, находившихся в стационаре по поводу злокачественного заболевания, имели паранеопластический синдром. Примерно у 1/3 пациентов паранеопластический синдром был обусловлен гормональной дисфункцией, в остальных случаях наблюдались гематологические, ревматические и неврологические нарушения. Считается, что те или иные проявления паранеопластического синдрома у онкологических пациентов могут развиться в течение болезни в 50-75 % случаев. Характеристика ревматического паранеопластического синдрома представлена в табл. 14.1.
Дерматомиозит и полимиозит. Дерматомиозит, реже полимиозит, могут ассоциироваться с широким кругом солидных опухолей, сарком, карцином и лимфом. В одном скандинавском исследовании, проведенном в 2001 г., в которое

Клиническая характеристика
Ассоциация с новообразованием
Лабораторная
диагностика
Другие методы диагностики

Дерматомиозит и полимиозит
Миастенический синдром (Итона -Ламберта)
Гипертрофическая остеоарт- ропатия
Параканкроз- ный полиартрит
Амилоидоз
Волчаночнопо- добный синдром
Симпатическая
дистрофия:

1. типа (синдром плечо-кисть);
2. типа (полиартрит, пальмар- ный фасциит)

Неуклонно прогрессирующая проксимальная мышечная слабость; кожная сыпь при дерматомиозите
Мышечная слабость (наиболее выражена в тазовом поясе и бедрах); диплопия, дизартрия, птоз
Гипертрофия пальцев кистей и стоп; периостит с оссал- гиями; артралгии или явный артрит с выпотом
Асимметричный артрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей
Периферическая нейропатия: кожная пурпура, подкожные узелки,склеродермоподобная инфильтрация кожи, артропатия, синдром кар- пального канала, кардиомиопатия
Синдром Рейно; плеврит; пневмонит; перикардит; неэрозивный полиартрит

1. тип: боль в верхних конечностях, трофические изменения кожи;
2. тип: то же; агрессивный полиартрит и пальмарный фасциит

Одинаково часто встречается при различных опухолях
Мелкоклеточный рак легких
Аденокарцинома легких, мезоте- лиома, метастазы легких
Рак молочных желез у женщин; у мужчин преимущественной локализации опухоли не выявлено
Множественная миелома. макро- глобулинемия Вальденстрема, лимфомы и карцинома
Аденокарцинома яичников, лимфома, тимома, миелома, рак легких, толстой кишки, молочной железы,яичек

1. тип:головной мозг, легкие, матка, молочная железа, пищевод
2. тип: рак яичников, мелкоклеточный рак легких, аденокарцинома поджелудочной железы, хронический миелолей- коз, злокачественная неходж- кинская лимфома

Повышение кре- атинфосфокина- зы (КФК)
Повышение щелочной фосфа- тазы. СОЭ
Отсутствие РФ и АНА в сыворотке крови
Антитела к ДНК
Электромио
графия;
биопсия мышцы
Электромио
графия
Рентгенография длинных трубчатых костей; сцинтиграфия скелета
Отсутствие специфических рентгенологических изменений
Биопсия мягких тканей
Рентгенография верхних конечностей (остеопения);
сцинтиграфия
скелета

было включено более 900 пациентов с дермато- или полимиозитом, было показано, что частота выявления злокачественного заболевания в этой группе больных составила 32 %. Таким образом, относительный риск развития опухоли при дерматомиозите и полимиозите составил 2,9 и 1,75 соответственно по сравнению с общей популяцией. Более тесная связь между злокачественным заболеванием и дерматомиозитом оказалась у мужчин старше 50 лет: более чем у 70 % больных мужчин была диагностирована неоплазма. Известно также, что вторичный паранеопластический дермато- или полимиозит чаще развивается у детей. Взаимоотношения между этими двумя заболеваниями до конца не выяснены, а данные литературы противоречивы. Так, опухоль может предшествовать началу дерматомиозита, конкурировать с ним или развиться на его фоне.
Миастенический синдром (Итона -Ламберта). Указанный синдром относится к аутоиммунным формам патологии, основным его проявлением является мышечная слабость. Чаще всего миастенический синдром развивается у больных раком легких, особенно при мелкоклеточном раке. Е. Ламберт [и др.] (1956, 1965) обнаружили и описали этот синдром у 6 % пациентов с мелкоклеточным раком легких и менее чем у 1 % пациентов с другими опухолями легких.
Гипертрофическая остеоартропатия. Выделяют первичную и вторичную гипертрофическую остеоартропатию. Первичная форма не ассоциируется ни с какими системными заболеваниями. Среди вторичных причин гипертрофической остеоартропатии злокачественным опухолям принадлежит ведущее место. Наиболее часто этот синдром развивается при различных опухолях легких, особенно при аденокарциноме (в 12 % случаев), а также при болезнях легких, осложнившихся дыхательной недостаточностью. В перечень заболеваний, сопровождающихся гипертрофической артропатией, входят мезотелиома, метастазы почек, лимфогранулематоз, тимома, лейомиома пищевода, остеогенная саркома, фибросаркома, недифференцированная назофарингеальная опухоль. Гипертрофическая артропатия практически не встречается при мелкоклеточном раке легких. Клинически этот синдром проявляется утолщением концевых фаланг пальцев кистей и стоп за счет локальной пролиферации кожи и костной ткани, что приводит к формированию так называемых «барабанных палочек», периоститу трубчатых костей, олиго- или полисиновитам.
Согласно одной из гипотез, развитие пролиферативных процессов в дистальных отделах конечностей связано с перемещением туда мегакариоцитов, способных секретировать ростовые факторы, которые в норме инактивируются в легких. Чаще артропатия сопровождается выраженным болевым синдромом, чем деформацией пальцев. Этот синдром определяется только у взрослых. Вероятность паранеопластического процесса возрастает при быстром прогрессировании гипертрофической остеоартропатии. Простая рентгенография кистей и стоп позволяет подтвердить диагноз при наличии периостита в области дистальных фаланг, остеофитоза и иногда акроостеолизиса. Успешное лечение злокачественного заболевания приводит к ремиссии гипертрофической остеоартропатии.
Параканкрозный полиартрит. Развитие несимметричного артрита преимущественно суставов нижних конечностей у лиц старше 65 лет следует всегда рассматривать в качестве возможного паранеопластического симптома. Если у мужчин не описана преимущественная локализация опухоли при возникновении параканкрозного полиартрита, то у женщин в 80 % случаев диагностируется рак
молочной железы. Клиническая картина параканкрозного полиартрита может соответствовать клинике серонегативного ревматоидного артрита.
Амилоидоз. Считается, что примерно 15 % случаев амилоидоза приходится на злокачественные болезни, среди которых преобладают лимфопролиферативные заболевания (миеломная болезнь, лимфомы) и карциномы. Так, амилоидоз развивается у 6-15 % больных миеломной болезнью и макроглобулинемией Вальденстрема, у 4 % больных лимфогранулематозом и у 1 % - другими неход- жкинскими лимфомами. Следующие виды карцином ассоциированы с амилои- дозом: гипернефрома, рак мочевого пузыря, почек, цервикального канала и билиарного тракта. Спектр клинических проявлений амилоидоза на фоне новообразований включает периферическую нейропатию и мононейропатию, похудание и рестриктивную кардиомиопатию. При осмотре кожного покрова и слизистых оболочек может быть обнаружена пурпура, подкожные узелки, склеродермоподобная инфильтрация участков кожи, макроглоссия. Артропатия при амилоидозе имеет следующие признаки: поражаются преимущественно крупные суставы (плечевые, коленные, лучезапястные), отмечается болезненность и ту- гоподвижность суставов. Иногда инфильтрация около сустава может быть достаточно выраженной. Также для амилоидоза характерно развитие синдрома карпального канала.
Артропатия Жаку. Артропатия Жаку - это быстропрогрессирующая, неэрозивная артропатия, приводящая к развитию ограниченных деформаций преимущественно мелких суставов верхних конечностей и сопровождающаяся болевым синдромом различной степени выраженности. В настоящее время имеются описания случаев развития артропатии Жаку при раке легких, однако чаще всего она встречается при системной красной волчанке.
Паранеопластический волчаночноподобный синдром. Синдром может развиваться при таких злокачественных заболеваниях, как ходжкинская лимфо- ма (лимфогранулематоз), миеломная болезнь, при новообразованиях легких, толстой кишки, молочной железы, яичников, яичек. Синдром включает в себя полисерозиты (плеврит, перикардит, пневмонит), неэрозивный полиартрит и антинуклеарные антитела. Быстрое развитие серозитов и синдрома Рейно ассоциируется с аденокарциномой яичников.
Паранеопластический склеродермоподобный синдром. В настоящее время нет единства мнений о том, что склеродерму следует относить к паранео- пластическому синдрому. В литературе имеются описания случаев сочетания склеродермы и таких опухолей, как аденокарцинома и карцинома. Несмотря на то, что злокачественное заболевание проявлялось кожными симптомами, в половине случаев выявлялись признаки системного склероза.
Выделяют также два синдрома, при которых у пациентов присутствуют признаки поражения кожи, подобные склеродерме. Это POEMS-синдром и синдром Вернера. POEMS-синдром представляет собой редко встречающуюся форму плазмоцитарной дискразии в сочетании с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональной гаммапатией и склеродермой. Синдром Вернера относят к аутосомным рецессивным заболеваниям, проявляющимся ювенильной катарактой, склеродермоподобным поражением кожи, ускоренным старением и высокой встречаемостью новообразований соединительной ткани.
Некротизирующий васкулит. Развитие некротизирующего васкулита происходит на фоне гемобластозов (лейкозов) и лимфом. Чаще всего поражаются
сосуды мелкого или среднего калибра. Соответственно преимущественной локализации поражения сосудов развиваются либо кожная пурпура, либо кожный язвенно-некротический процесс с множественными невритами, абдоминальным синдромом, как при узелковом полиартериите. Иногда неоплазма проявляет себя дигитальной гангреной, возможными причинами которой могут быть крио- глобулинемия, отложения иммунных комплексов в стенке сосудов, гиперкоагуляция, эмболизация сосудов.
Узловатая эритема. Узловатая эритема как один из вариантов кожного вас- кулита чаще всего является проявлением ходжкинских и неходжкинских лим- фом, а также некоторых гемобластозов. Карцинома поджелудочной железы может сопровождаться панникулитом кожи (инфильтрацией вокруг жировых клеток), который по клиническим признакам схож с узловатой эритемой. Дифференциальная диагностика проводится только на основании гистологического исследования.

Паранеопластический синдром – совокупность клинических признаков и лабораторных показателей онкопатологии, которые не связаны с метастазированием и ростом первичной опухоли. Проявления синдрома обусловлены нарушениями, происходящими в органах-мишенях . Патология развивается в ответ на выброс в кровь биологически активных веществ раковыми клетками. При этом поражаются органы эндокринной и иммунной систем, кожа, сердце и сосуды, нервные волокна, мышечная ткань, почки, ЖКТ.

Специфические антитела появляются в крови, когда в организме развивается злокачественная опухоль. Они вступают в перекрестную реакцию с нормальными тканями и повреждают их, что также приводит к развитию паранеоплазии. Формируется противоопухолевый иммунитет, который мало влияет на течение уже развившейся опухоли, но становится основной причиной развития данного синдрома.

Паранеопластический синдром проявляется нарушениями со стороны различных органов и систем и носит вторичный характер. Он встречается преимущественно у пожилых лиц, становится неспецифическим маркером новообразования и частым спутником лимфомы, рака легких, яичников, молочной железы. Паранеоплазии нередко мешают распознать истинную опухоль, маскируя ее проявления. У некоторых больных клинические признаки паранеопластического синдрома предшествуют симптомам злокачественного новообразования. Иногда они опережают на годы проявления онкозаболевания. Особенно это заметно при кожных проявлениях, неврологических расстройствах, полимиозите, лихорадке.

Паранеопластический синдром возникает не у всех больных раком. Только 15% пациентов страдают данной патологией. В более редких случаях паранеопластический синдром развивается при некоторых доброкачественных опухолях и неопухолевых заболеваниях: ревматизме, легочной патологии, болезнях сердца, эндокринопатиях.

Впервые о данном недуге заговорили в конце 19 века, и только в середине 20 века термин «паранеоплазия» был официально утвержден. Многообразие системных проявлений и вовлечение в процесс практически всех жизненно важных органов – признаки, создающие определенные трудности в диагностике паранеопластических реакций.

Классификация

Этиопатогенетическая классификация:

• Эндокринные паранеоплазии подразделяют на два основных вида: гиперкортицизм при раке легкого и гипертиреоидизм при раке органов ЖКТ. Гормонопродуцирующие опухолевые клетки выделяют биосоединения в избыточном или недостаточном количестве, что приводит к развитию эндокринного симптомокомплекса. Чаще всего эндокринные паранеоплазии встречаются при раке бронхов с эктопической гормонопродукцией.
• Паранеопластический синдром при поражении кроветворной системы - редкое явление. Часто встречающиеся формы патологии: анемии, полицитемия, тромбозы вен. Паранеоплазии основаны на гиперплазии лимфоидной ткани с пролиферацией, естественном разрушении красных кровяных телец, вторичном эритроцитозе, нарушении работы системы гемостаза.
• Неврологические паранеоплазии встречаются при раке легкого у мужчин и проявляются периферическими невритами или поражением ЦНС.
• Паранеопластические поражения мышц протекают в виде миопатии, миастении, миозита и часто приводят сначала к их гипотрофии, а затем и к полной атрофии.
• Суставные паранеоплазии : гипертрофическая остеоартропатия с поражением пальцев рук наблюдается при раке бронхов и опухолях плевры.
• Паранеопластический дерматологический синдром - самая частое проявление рака органов брюшной полости и малого таза. У больных развивается хронический дерматоз и папилломатоз. Их кожа на определенных участках тела утолщается и гиперпигментируется. Дерматомиозит часто сочетается со злокачественными заболеваниями кожи. Этот коллагеноз протекает на фоне рака или саркомы различных органов, лейкоза, лимфомы. Описаны случаи черного акантоза кожи, мигрирующей эритемы, приобретенного ихтиоза, гангренозной пиодермии, опоясывающего герпеса, висцерального полипоза, пойкилодермии всего тела.
• Желудочно-кишечные проявления рака – белок-теряющая энтеропатия, анорексия и кахексия.
• К неклассифицируемым паранеопластическим синдромам относятся : лихорадка неизвестной этиологии, уменьшение массы тела, болевой синдром, психические нарушения.

различные паранеоплазии

Краткая классификация паранеоплазий по морфологическому принципу:

1. Обменные нарушения – повышение концентрации кальция или фибриногена в крови.
2. Эндокринные расстройства - доброкачественное увеличение молочных желез у мужчин.
3. Сосудистые нарушения - образование пристеночных тромбов в полостях сердца, миграция тромбов по венам.
4. Аутоиммунно-аллергические расстройства – васкулиты, дерматомиозиты, миокардиты, нефрозонефриты.
5. Неврологические нарушения - мозжечковая дегенерация, поражение периферических нервов.
6. Более редкие формы - анемия, избыточное оволосение, жир в кале.

Этиология

Этиология большинства паранеопластических синдромов остается неизвестной. Этиологические факторы развития паранеоплазий:

• Выделение в кровь биологически активных веществ раковыми клетками.
• Образование антител в ответ на онкоантигены.
• Генетически обусловленная восприимчивость к развитию аутоиммунных процессов.

Причины развития основных видов паранеопластического синдрома:

1. Неврологические паранеоплазии развиваются в результате атаки противораковых антител или Т - лимфоцитовов и нормальных нейронов.
2. Неспецифические синдромы в виде лихорадки обусловлены продукцией пирогенов и дисфункцией печени; нарушение вкуса связано с дефицитом определенных микроэлементов в организме; кахексия - с выбросом в кровь биологических соединений.
3. Ревматологический синдром обусловлен продукцией антинуклеарных антител и экспрессией антигенов.
4. Нефрологический синдром – отложение ЦИК в нефронах почек с нарушением процесса фильтрации и реабсорбции.
5. Желудочно-кишечный синдром – образование веществ, влияющих на моторную и секреторную функции пищеварительного тракта.
6. Гемосиндром - гиперпродукция гемопоэтина, нарушение его расщепления и выведения, склонность к кровотечениям из-за различных нарушений свертываемости крови.
7. Дерматологический синдром обусловлен гиперэозинофилией и иммуносупрессией, которые имеются у каждого онкобольного.

Патогенез

Существует два основных механизма развития паранеопластического синдрома. Первый связан с секрецией гормонов раковыми клетками, а второй - с образованием онкоантигенов.

Патогенетические звенья паранеоплазии при железистой карциноме легкого или почки:

• эктопическое выделение паратиреоидного гормона или протеинов, связанных с ним,
• гипокальциемия,
• быстрое разрушение костей,
• усиленный опухолевый рост,
• распространение метастазов.

Онкогенный путь развития синдрома обусловлен избыточной выработкой аутоантител. Клиническая роль большинства антигенов в настоящее время остается неизвестной.

В группу риска входят:

1. лица старше 40 лет,
2. больные, у которых системные клинические признаки устойчивы к проводимому лечению,
3. пациенты, у которых лабораторные показатели не соответствуют клиническому диагнозу,
4. лица с быстропрогрессирующей висцеральной патологией,
5. пациенты с осложненным семейным анамнезом по развитию онкопроцесса,
6. больные, у которых выраженность клинических симптомов уменьшается по мере нарастания опухолевой интоксикации.

Факторы, способствующие развитию паранеопластических синдромов:

• изменение внутренней среды организма,
• кахексия,
• наличие гормонопродуцирующей опухолевой ткани,
• аутоиммунизация,
• трофические расстройства,
• генетическая предрасположенность.

Симптоматика

Клинические признаки заболевания развиваются за короткое время: на протяжении нескольких недель или месяцев. Симптоматика патологии зависит от вида паранеопластического синдрома и пораженного органа. К общим симптомам патологии относятся: потеря аппетита, истощение, лихорадка, недомогание.

1. Основными симптомами паранеоплазии являются миопатия и артропатия . У больных постепенно нарастает миастения, появляются кожные высыпания, опущение века, двоение в глазах. При гипертрофической форме увеличиваются и болят пальцы рук и ног, возникают артралгии и миалгии, суставы конечностей становятся асимметричными.
2. Неврологический паранеопластический синдром проявляется типичной неврологической симптоматикой вплоть до развития деменции. При поражении мозжечка у больных нарушается походка и процесс глотания, возникает головокружение, тошнота, атаксия, дизартрия. Синдром может протекать в виде энцефалита, неврозов, деменции, энцефаломиелопатии, ганглионита, фуникулярного миелоза.
3. Эндокринные паранеоплазии проявляются явлениями гормонального дисбаланса и метаболических расстройств. При раке легкого у больных развивается патология, клинически напоминающая синдром Иценко-Кушинга. Гиперкортицизм сопровождается нарушением основного обмена, развитием иммунодефицита, появлением экхимозов, миастении, половых расстройств. У больных развивается гипергликемия, гипертония, атипичное ожирение, гирсутизм, лицо становится лунообразным. Они жалуются на мышечную слабость и отечность. В крови и моче повышается концентрация кортикостероидов. Гиперсекреция антидиуретического гормона и паратиреоидного гормонов проявляется гипонатриемией и гиперкальциемией соответственно. У больных появляется слабость, вялость и прочие признаки астении, диспепсические явления и психические расстройства, приводящие к помрачению сознания и коме.
4. Признаками гематологического синдрома являются: нормохромная анемия, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, агранулоцитоз, тромбоцитоз, ДВС-синдром, лейкемоидная реакция, эозинофилия.
5. Основными проявлениями кожного синдрома являются: зуд, избыточное ороговение кожи, выпадение волос или их чрезмерный рост, пигментная и сосочковая дистрофия. Кожа поражается преимущественно на шее, в подмышках, на бедрах. Больные жалуются на интенсивное ночное потовыделение и пигментные изменения эпидермиса.
6. Ревматологический синдром протекает по типу полиартрита, остеоартропатии, деформации ногтевых пластин, полимиалгии. Он наблюдается у больных с миеломной болезнью, раком крови и кишечника. Рак органов средостения и малого таза сопровождаются развитием аутоиммунных заболеваний соединительной ткани: волчанки, амилоидоза, склеродермии.
7. Желудочно-кишечные синдромы проявляются тошнотой, рвотой, водянистой диареей, обезвоживанием и астенизацией организма, помрачением сознания.

Появление неспецифических синдромов у больных расценивается специалистами-онкологами как неблагоприятный прогностический фактор. У пациентов повышается температура тела, нарушается вкус, развивается анорексия, возникает отвращение к привычной пище и запахам.

Видео: пример паранеопластической нейромиотонии

Диагностика

Диагностикой и лечением паранеоплазий занимаются онкологи, дерматологи, иммунологи и прочие узкие специалисты. Они выслушивают жалобы больных, собирают анамнез жизни и болезни, осматривают и назначают ряд дополнительных диагностических процедур.

Лабораторная диагностика заключается в проведении:

• гемограммы,
• анализа крови на онкомаркеры,
• общего анализа мочи,
• анализа ликвора.

Инструментальная диагностика позволяет обнаружить место расположения исходной опухоли. Для этого используют сцинтиграфию и различные виды томографии: компьютерную, позитрон-эмиссионную, магнитно-резонансную. Биопсия и эндоскопия – наиболее информативные методы диагностики при локализации образования в полых органах.

Лечение

Лечение паранеопластического синдрома направлено на устранение первопричины патологии – удаление исходной раковой опухоли. Специфической терапии паранеоплазий на сегодняшний день не разработано. Все усилия медиков направлены на устранение опухолевого процесса.

Консервативная терапия заключается в назначении медикаментов, подавляющих иммунные процессы, которые способствуют развитию паранеоплазии. Лечение иммунных расстройств проводится с помощью иммуносупрессии – путем введения больному иммуноглобулинов, кортикостероидов, других иммунодепрессантов или плазмафереза. Наиболее распространенные и эффективные иммуносупрессоры – «Циклоспорин», «Метатрексат», «Талидомид».

Дополнительно назначают следующие группы препаратов:

1. Глюкокортикостероиды – «Преднизолон», «Бетаметазон»,
2. Стимуляторы нейромышечной проводимости – «Калимин», «Местинон»,
3. Противосудорожные средства – «Финлепсин», «Амизепин», «Конвулекс»,
4. Витаминотерапию.

Физиотерапевтические процедуры, которые назначают больным врачи-онкологи: ультрафиолетовое облучение, диадинамотерапия, электросон, электростимуляция мышц, ультразвуковое воздействие, электрофоретическое введение лекарств в организм, гидротерапия, магнит, бальнеотерапия.

Народное лечение паранеопластического синдрома без традиционной терапии не является эффективным. Они лишь дополняют друг друга и применяются исключительно после посещения врача. Народное лечение заключается в регулярном приеме настойки прополиса с медом; смеси из алоэ, меда, коньяка и барсучьего жира; отвара из вишневых листьев. Фитотерапия паранеоплазии - использование настоев и отваров из шалфея, тысячелистника, аниса, подорожника, девясила, солодки, ромашки.

Паранеопластический синдром в онкологии – осложнение рака, которое нередко приводит к необратимой органной недостаточности и часто заканчивается смертью. Своевременное и качественное лечение исходного ракового процесса делает прогноз заболевания относительно благоприятным.

Видео: о паранеопластических синдромах и ревматологии