В условиях голодания часть белков мышечной ткани распадается до аминокислот, которые далее включаются в процесс катаболизма. Аминокислоты, которые при катаболизме превращаются в пируват или метаболиты цитратного цикла, могут рассматриваться как потенциальные предшественники глюкозы и гликогена и носят название гликогенных. Например, окса-лоацетат, образующийся из аспарагиновой кислоты, является промежуточным продуктом как цитратногр цикла, так и глюконеогенеза.

Из всех аминокислот, поступающих в печень, примерно 30% приходится на долю аланина. Это объясняется тем, что при расщеплении мышечных белков образуются аминокислоты, многие из которых превращаются сразу в пируват или сначала в оксалоацетат, а затем в пируват. Последний превращается в аланин, приобретая аминогруппу от других аминокислот. Аланин из мышц переносится кровью в печень, где снова преобразуется в пируват, который частично окисляется и частично включается в глюкозонеогенез. Следовательно, существует следующая последовательность событий (глюкозо-аланиновый цикл): глюкоза в мышцах > пируват в мышцах > аланин в мышцах > аланин в печени > глюкоза в печени > глюкоза в мышцах. Весь цикл не приводит к увеличению количества глюкозы в мышцах, но он решает проблемы транспорта аминного азота из мышц в печень и предотвращает лактоацидоз.

Глюкозо-аланиновый цикл

Синтез глюкозы из глицерола

Глицерол могут использовать только те ткани, в которых имеется ферментглицеролкиназа, например печень, почки. Этот АТФ-зависимый фермент катализирует превращение глицерола в б-глицерофосфат (глицерол-3-фосфат).При включении глицерол-3-фосфата в глюконеогенез происходит его дегидрирование NAD-зависимой дегидрогеназой с образованием дигидроксиацетон-фосфата, который далее превращается в глюкозу.

Глюконеогенез – синтез глюкозы из неуглеводных продуктов. Такими продуктами или метаболитами являются в первую очередь молочная и пировиноградная кислоты, гликогенные аминокислоты, глицерол и ряд других соединений. Иными словами, предшественниками глюкозы в глюконеогенезе может быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот.

У позвоночных наиболее интенсивно глюконеогенез протекает в клетках печени и почек (в корковом веществе). Большинство стадий глюконеогенеза представляет собой обращение реакции гликолиза. Только 3 реакции гликолиза (гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная) необратимы, поэтому в процесс глюконеогенеза на 3 этапах используются другие ферменты.

Синтез фосфоенолпирувата осуществляется в несколько этапов: 1) Превращение пирувата в оксалоацетат. Пируват карбоксилируется пируваткарбоксилазой при участии АТФ: Пируваткарбоксилаза, которая катализирует эту реакцию, является аллостерическим митохондриальным ферментом. В качестве аллостерического активатора данного фермента необходим ацетил-КоА.

Фосфоенолпируват, образовавшийся из пирувата, в результате ряда обратимых реакций гликолиза превращается во фруктозо- 1,6-бисфосфат. Далее следует фосфофруктокиназная реакция, которая необратима. Глюконеогенез идет в обход этой реакции. Превращение фруктозо-1,6-бис-фосфата во фруктозо-6-фосфат катализируется специфической фосфатазой:

Регуляция глюконеогенеза. Роль аллостерического активатора пируваткарбоксилазы выполняет ацетил-КоА. В отсутствие ацетил-КоА фермент почти полностью лишен активности. Когда в клетке накапливается митохондриальный ацетил-КоА, биосинтез глюкозы из пирувата усиливается. Известно, что ацетил- КоА одновременно является отрицательным модулятором пируватдегидрогеназного комплекса. Накопление ацетил-КоА замедляет окислительное декарбоксилирование пирувата, что также способствует активации глюконеогенеза.

Другой важный момент в регуляции глюконеогенеза – реакция, катализируемая фруктозо-1,6-бисфосфатазой – ферментом, который ингибируется АМФ. Противоположное действие АМФ оказывает на фосфофрукто киназу, т. е. для этого фермента он является аллостерическим активатором. При низкой концентрации АМФ и высоком уровне АТФ происходит стимуляция глюконеогенеза. Напротив, когда величина отношения АТФ/АМФ мала, в клетке наблюдается расщепление глюкозы. Глюконеогенез и гликолиз регулируются реципрокно, так что, если активность одного из путей относительно понижается, то активность другого пути повышается.

Фруктозо-2,6-бисфосфат это метаболит, образующийся из фруктозо-6-фосфата и выполняющий только регуляторные функции. Образование фруктозо-2,6-бисфосфата путем фосфорилирования фруктозо-6-фосфата катализирует бифункциональный фермент (БИФ), который катализирует также и обратную реакцию. В реакции фосфорилирования фруктозо-6-фосфата с использованием АТФ БИФ проявляет киназную активность, а при дефосфорилировании образованного фруктозо-2,6-бисфосфата фосфатазную. Это обстоятельство и определило название фермента бифункциональный.

Киназная активность БИФ проявляется, когда фермент находится в дефосфорилированной форме (БИФ-ОН). Дефосфорилированная форма БИФ характерна для периода, когда инсулин/глюкагоновый индекс высокий. В этот период количество фруктозо-2,6-бисфосфата увеличивается. При низком инсулин/глюкагоновом индексе, характерном для периода длительного голодания, происходит фосфорилирование БИФ, и он функционирует как фосфатаза. Результатом является снижение количества фруктозо-2,6- бисфосфата

Глюконеогенез может регулироваться и непрямым путем. Фермент гликолиза пируваткиназа существует в 2 формах – L и М. Форма L (от англ. liver – печень) преобладает в тканях, способных к глюконеогенезу. Эта форма ингибируется избытком АТФ и некоторыми аминокислотами, в частности аланином. М-форма (от англ. muscle – мышцы) такой регуляции не подвержена. В условиях достаточного обеспечения клетки энергией происходит ингибирование L-формы пируваткиназы. Как следствие ингибирования замедляется гликолиз и создаются условия, благоприятствующие глюконеогенезу.

Лактат, образовавшийся в интенсивно работающих мышцах или в клетках с преобладающим анаэробным способом катаболизма глюкозы, поступает в кровь, а затем в печень. В печени отношение NАDН/NАD+ ниже, чем в сокращающейся мышце, поэтому лактатдегидрогеназная реакция протекает в обратном направлении, т.е. в сторону образования пирувата из лактата. Далее пируват включается в глюконеогенез, а образовавшаяся глюкоза поступает в кровь и поглощается скелетными мышцами. Эта последовательность событий называется глюкозо-лактатным циклом, или циклом Кори

Ацетил-КоА + НАДН + Н+ + СO2 Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии мультиферментной системы, получившую название пируватдегидрогеназный комплекс Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования" title="Пируват + НАД+ + HS-KoA –> Ацетил-КоА + НАДН + Н+ + СO2 Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии мультиферментной системы, получившую название пируватдегидрогеназный комплекс Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования" class="link_thumb"> 22 Пируват + НАД+ + HS-KoA –> Ацетил-КоА + НАДН + Н+ + СO2 Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии мультиферментной системы, получившую название пируватдегидрогеназный комплекс Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования ацетил-КоА подвергается дальнейшему окислению с образованием СО2 и Н2О. Полное окисление ацетил-КоА происходит в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Этот процесс, так же как окислительное декарбоксилирование пирувата, происходит в митохондриях клеток Ацетил-КоА + НАДН + Н+ + СO2 Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии мультиферментной системы, получившую название пируватдегидрогеназный комплекс Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования"> Ацетил-КоА + НАДН + Н+ + СO2 Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии мультиферментной системы, получившую название пируватдегидрогеназный комплекс Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования ацетил-КоА подвергается дальнейшему окислению с образованием СО2 и Н2О. Полное окисление ацетил-КоА происходит в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Этот процесс, так же как окислительное декарбоксилирование пирувата, происходит в митохондриях клеток"> Ацетил-КоА + НАДН + Н+ + СO2 Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии мультиферментной системы, получившую название пируватдегидрогеназный комплекс Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования" title="Пируват + НАД+ + HS-KoA –> Ацетил-КоА + НАДН + Н+ + СO2 Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии мультиферментной системы, получившую название пируватдегидрогеназный комплекс Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования"> title="Пируват + НАД+ + HS-KoA –> Ацетил-КоА + НАДН + Н+ + СO2 Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии мультиферментной системы, получившую название пируватдегидрогеназный комплекс Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования">

Е1 - пируватдегидрогеназа; Е2 - дигидролипоилацетилтрансфсраза; Е3 - дигидролипоилдегидрогеназа Коферменты: ТПФ, амид липоевой кислоты, коэнзим А, ФАД, НАД стадии процесса

Цикл Кребса – общий конечный путь окисления ацетильных групп (в виде ацетил-КоА), в которые превращается в процессе катаболизма большая часть органических молекул, играющих роль клеточного топлива: углеводов, жирных кислот и аминокислот. Цикл происходит в матриксе митохондрий и состоит из восьми последовательных реакций

В результате второй реакции образовавшаяся лимонная кислота подвергается дегидратированию с образованием цис- аконитовой кислоты, которая, присоединяя молекулу воды, переходит в изолимонную кислоту (изоцитрат). Катализирует эти обратимые реакции гидратации–дегидратации фермент аконитатгидратаза (аконитаза).

Третья реакция лимитирует скорость цикла Кребса. Изолимонная кислота дегидрируется в присутствии НАД- зависимой изоцитратдегидрогеназы: НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа является аллостерическим ферментом, которому в качестве специфического активатора необходим АДФ. Кроме того, фермент для проявления своей активности нуждается в ионах Mg2+ или Мn2+

Во время четвертой реакции происходит окислительное декарбоксилирование α-кетоглутаровой кислоты с образованием высокоэнергетического соединения сукцинил-КоА. Механизм этой реакции сходен с таковым реакции окислительного декарбоксилирования пирувата до ацетил-КоА. α-Кетоглутаратдегидрогеназный комплекс напоминает по своей структуре пируватдегидрогеназный комплекс. Как в одном, так и в другом случае в реакции принимают участие 5 коферментов: ТПФ, амид липоевой кислоты, HS-KoA, ФАД и НАД+:

Пятая реакция катализируется ферментом сукцинил-КоА- синтетазой. В ходе этой реакции сукцинил-КоА при участии ГТФ и неорганического фосфата превращается в янтарную кислоту (сукцинат). Одновременно происходит образование высокоэргической фосфатной связи ГТФ за счет высокоэргической тиоэфирной связи сукцинил-КоА: АТФ Субстратное фофорилирование

В результате шестой реакции сукцинат дегидрируется в фумаровую кислоту. Окисление сукцината катализируется сукцинатдегидрогеназой, в молекуле которой с белком прочно (ковалентно) связан кофермент ФАД. В свою очередь сукцинатдегидрогеназа прочно связана с внутренней митохондриальной мембраной:

Седьмая реакция осуществляется под влиянием фермента фумаратгидратазы (фумаразы). Фумаровая кислота гидратируется, продуктом реакции является яблочная кислота (малат). Следует отметить, что фумаратгидратаза обладает стереоспецифичностью: в ходе реакции образуется L-яблочная кислота:

Одна молекула НАДН (3 молекулы АТФ) образуется при окислительном декарбоксилировании пирувата в ацетил-КоА. При расщеплении одной молекулы глюкозы образуется 2 молекулы пирувата, а при окислении их до 2 молекул ацетил-КоА и последующих 2 оборотов цикла трикарбоновых кислот синтезируется 30 молекул АТФ (следовательно, окисление молекулы пирувата до СО2 и Н2О дает 15 молекул АТФ). К этому количеству надо добавить 2 молекулы АТФ, образующиеся при аэробном гликолизе, и 6 молекул АТФ, синтезирующихся за счет окисления 2 молекул внемитохондриального НАДН, которые образуются при окислении 2 молекул глицеральдегид-3-фосфата в дегидрогеназной реакции гликолиза. Следовательно, при расщеплении в тканях одной молекулы глюкозы синтезируется 38 молекул АТФ. Несомненно, что в энергетическом отношении полное расщепление глюкозы является более эффективным процессом, чем анаэробный гликолиз.

Молекулы внемитохондриального НАДН не способны проникать через мембрану внутрь митохондрий. Однако отдаваемые ими электроны могут включаться в митохондриальную цепь биологического окисления с помощью так называемого глицеролфосфатного челночного механизма При этом в результате полного окисления одной молекулы глюкозы может образоваться 36 молекул АТФ С помощью данного челночного механизма лишь в скелетных мышцах и мозге осуществляется перенос восстановленных эквивалентов от цитозольного НАДН + Н+ в митохондрии.

В клетках печени, почек и сердца действует более сложная малат-аспартатная челночная система. Действие такого челночного механизма становится возможным благодаря присутствию малатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы как в цитозоле, так и в митохондриях. Если функционирует малат-аспартатный механизм, то в результате полного окисления одной молекулы глюкозы может образоваться не 36, а 38 молекул АТФ

Открытие пути прямого окисления углеводов, или, как его называют, пентозофосфатного цикла, принадлежит О. Варбургу, Ф. Липману, Ф. Дикенсу и В.А. Энгельгарду У млекопитающих активность пентозофосфатного цикла относительно высока в печени, надпочечниках, эмбриональной ткани и молочной железе в период лактации. Значение этого пути в обмене веществ велико. Он поставляет восстановленный НАДФН, необходимый для биосинтеза жирных кислот, холестерина и т.д. За счет пентозофосфатного цикла примерно на 50% покрывается потребность организма в НАДФН Образовавшийся НАДФН используется в цитозоле на восстановительные синтезы и не участвует в окислительном фосфорилировании, протекающем в митохондриях. Пентозофосфатный цикл поставляет пентозофосфаты для синтеза нуклеиновых кислот и многих коферментов.

Пентозофосфатный цикл начинается с окисления глюкозо-6- фосфата и последующего окислительного декарбоксилирования продукта (в результате от гексозофосфата отщепляется первый атом углерода). Это первая, так называемая окислительная, стадия пентозофосфатного цикла.

Первая реакция – дегидрирование глюкозо-6-фосфата при участии фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и кофермента НАДФ+. Образовавшийся в ходе реакции 6-фосфоглюконо-δ-лактон – соединение нестабильное и с большой скоростью гидролизуется либо спонтанно, либо с помощью фермента 6-фосфоглюконолактоназы с образованием 6-фосфоглюконовой кислоты (6-фосфоглюконат) и НАДФН:

Во второй – окислительной – реакции, катализируемой 6-фосфоглюконатдегидрогеназой (декарбоксилирующей), 6- фосфоглюконат дегидрируется и декарбоксилируется. В результате образуется фосфорилированная кетопентоза – D-рибулозо-5-фосфат и еще 1 молекула НАДФН:

Под действием соответствующей эпимеразы из рибулозо-5- фосфата может образоваться другая фосфопентоза – ксилулозо-5- фосфат. Кроме того, рибулозо-5-фосфат под влиянием особой изомеразы легко превращается в рибозо-5-фосфат. Между этими формами пентозофосфатов устанавливается состояние подвижного равновесия:

Неокислительный этап (стадия) пентозофосфатного цикла. Реакции этого этапа не связаны с использованием кислорода и протекают в анаэробных условиях. При этом образуются вещества, характерные для первой стадии гликолиза (фруктозо- 6-фосфат, фруктозо-1,6-бисфосфат, фосфотриозы), а другие – специфические для пентозофосфатного пути (седогептулозо-7- фосфат, пентозо-5-фосфаты, эритрозо-4-фосфат).

Основными реакциями неокислительной стадии пентозофосфатного цикла являются транскетолазная и трансальдолазная. Эти реакции катализируют превращение изомерных пентозо-5-фосфатов. Коферментом в транскетолазной реакции служит ТПФ, играющий роль промежуточного переносчика гликольальдегидной группы от ксилулозо-5-фосфата к рибозо-5-фосфату. В результате образуется семиуглеродный моносахарид седогептулозо-7-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат:

Синдром Вернике-Косакова (нервно-псих. заболевание) связан со значительным снижением (в 10 раз) способности транскетолазы связывать кофермент ТПФ. Дефект гена глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы в эритроцитах сопровождается гемолитической анемией. Причина – недостаток НАДФН и, как следствие, недостаток восстановленного глутатиона (GSH), что приводит к росту образования активных форм кислорода и гемолизу эритроцитов

Из крови в клетки тканей глюкоза поступает по механизму облегчённой диффузии с участием белков-переносчиков. Исключение составляют клетки мышц и жировой ткани, где облегчённая диффузия регулируется инсулином (гормон поджелудочной железы). В отсутствие инсулина плазматическая мембрана этих клеток непроницаема для глюкозы, так как она не содержит белки-переносчики (транспортёры) глюкозы.

Глюкозные транспортёры (ГЛЮТ) обнаружены во всех тканях.

Типы ГЛЮТ	Локализация в органах
	Преимущественно в мозге, плаценте, почках, толстом кишечнике
	Преимущественно в печени, почках, β-клетках островков Лангерханса, энтероцитах
	Во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки
	В мышцах (скелетной, сердечной), жировой ткани
(инсулинзависимый)	Содержится в отсутствие инсулина почти полностью в цитоплазме
	В тонком кишечнике. Возможно, является переносчиком фруктозы.

Описанные 5 типов ГЛЮТ имеют сходные первичную структуру и доменную организацию.

ГЛЮТ-1 обеспечивает стабильный поток глюкозы в мозг;

ГЛЮТ-2 обнаружен в клетках органов, выделяющих глюкозу в кровь. Именно при участии ГЛЮТ-2 глюкоза переходит в кровь из энтероцитов и печени. ГЛЮТ-2 участвует в транспорте глюкозы в β-клетки поджелудочной железы;

ГЛЮТ-3 обладает большим, чем ГЛЮТ-1, сродством к глюкозе. Он также обеспечивает постоянный приток глюкозы к клеткам нервной и других тканей;

ГЛЮТ-4 - главный переносчик глюкозы в клетки мышц и жировой ткани;

ГЛЮТ-5 встречается, главным образом, в клетках тонкого кишечника. Его функции известны недостаточно.

Все типы ГЛЮТ могут находиться как в плазматической мембране, так и в мембранных везикулах в цитоплазме. Однако только ГЛЮТ-4, локализованный в везикулах цитоплазмы, встраивается в плазматическую мембрану клеток мышечной и жировой ткани при участии гормона поджелудочной железы инсулина. В связи с тем, что поступление глюкозы в мышцы и жировую ткань зависит от инсулина, эти ткани называются инсулинзависимыми.

Влияние инсулина на перемещение транспортёров глюкозы из цитоплазмы в плазматическую мембрану.

1 - связывание инсулина с рецептором; 2 - участок инсулинового рецептора, обращённый внутрь клетки, стимулирует перемещение транспортёров глюкозы; 3, 4 - транспортёры в составе содержащих их везикул перемещаются к плазматической мембране клетки, включаются в её состав и переносят глюкозу в клетку.

Известны различные нарушения в работе транспортёров глюкозы. Наследственный дефект этих белков может лежать в основе инсулинонезависимого сахарного диабета. Нарушения функции ГЛЮТ-4 возможны на следующих этапах:

передача сигнала инсулина о перемещении этого транспортёра к мембране;

перемещение транспортёра в цитоплазме;

включение в состав мембраны;

отшнуровывание от мембраны и т.д.

Глюконеогенез - синтез глюкозы из неуглеводных продуктов. Такими продуктами или метаболитами являются в первую очередь молочная и пировиноградная кислоты, так называемые гликогенные аминокислоты и ряд других соединении. Иными словами, предшественниками глюкозы в глюконеогенезе могут быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот. У позвоночных наиболее интенсивно глюконеогенез протекает в клетках печени и почек (корковое вещество).

Большинство стадий глюконеогенеза представляет собой обращение реакций гликолиза. Только три реакции гликолиза (гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная) необратимы, поэтому в процессе глюконеогенеза на трех этапах используются другие ферменты. Рассмотрим путь синтеза глюкозы из пирувата.

Образование фосфоенолпирувата из пирувата. Синтез фосфоенолпирувата осуществляется в несколько этапов. Первоначально пируват под влиянием пируваткарбоксилазы и при участии СО 2 и АТФ карбоксилируется (В реакцию вступает так называемая активная форма СО 2 , в образовании которой, помимо АТФ, участвует биотин. ) с образованием оксалоацетата:

Затем оксалоацетат в результате декарбоксилирования и фосфорилирования под влиянием фермента фосфоенолпируваткарбоксикиназы (Название фермента дано по обратной реакции ) превращается в фосфоенолпируват. Донором фосфатного остатка в реакции служит гуанозинтрифосфат (ГТФ):

В дальнейшем было установлено, что в процессе образования фосфоенолпирувата участвуют как ферменты цитоплазмы, так и митохондрий.

Первый этап локализуется в митохондриях (рис. 88). Пируват-карбоксилаза, которая катализирует эту реакцию, является аллостерическим митохондриальным ферментом. В качестве аллостерического активатора данного фермента необходим ацетил-КоА. Мембрана митохондрий непроницаема для образовавшегося оксалоацетата. Последний здесь же в митохондриях восстанавливается в малат:

Реакция протекает при участии митохондриальной НАД-зависимой малатдегидрогеназы. В митохондриях отношение НАДН 2 /НАД относительно велико, в связи с чем внутримитохондриальный оксалоацетат легко восстанавливается в малат, который легко выходит из митохондрии, проходя митохондриальную мембрану. В цитоплазме отношение НАДН 2 /НАД очень мало и малат вновь окисляется в оксалоацетат при участии цитоплазматической НАД-зависимой малатдегидрогеназы:

Дальнейшее превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват происходит в цитоплазме клетки. На рис. 89 изображен изложенный выше процесс образования фосфоенолпирувата из пирувата.

Превращение фруктозо-1,6-дифосфата во фруктозо-6-фосфат. Фосфоенолпируват, образовавшийся из пирувата, в результате ряда обратимых реакций гликолиза превращается во фруктозо-1,6-дифосфат. Далее следует фосфофруктокиназная реакция, которая необратима. Глюконеогенез идет в обход этой эндергонической реакции. Превращение фруктозо-1,6-дифосфата во фруктозо-6-фосфат катализируется специфической фосфатазой:

Следует заметить, что фруктозобисфосфатаза ингибируется АМФ и активируется АТФ, т. е. данные нуклеотиды оказывают на фруктозобисфосфатазу действие, противоположное их действию на фосфофруктокиназу (см. с. 329). Когда концентрация АМФ мала, а концентрация АТФ велика, то стимулируется глюконеогенез. Напротив, когда величина отношения АТФ/АМФ низка, в клетке происходит расщепление глюкозы.

Образование глюкозы из глюкозо-6-фосфата. В последующей обратимой стадии биосинтеза глюкозы фруктозо-6-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат. Последний может дефосфорилироваться (т. е. реакция идет в обход гексокиназной реакции) под влиянием фермента глюкозо-6-фосфатазы:

На рис. 89 представлены «обходные» реакции при биосинтезе глюкозы из пирувата и лактата. Интересно отметить, что между гликолизом, интенсивно протекающим в мышечной ткани при ее активной деятельности, и глюконеогенезом, особенно характерным для печеночной ткани, существует тесная взаимосвязь. При максимальной активности мышц в результате усиления гликолиза образуется избыток молочной кислоты, диффундирующей в кровь. Значительная часть избытка лактата в печени превращается в глюкозу (глюконеогенез). Образовавшаяся в печени глюкоза затем может быть использована как энергетический субстрат, необходимый для деятельности мышечной ткани. Взаимосвязь между процессами гликолиза в мышечной ткани и глюконеогенезом в печени представлена на схеме.

Аэробный метаболизм пирувата

Клетки, плохо снабжаемые кислородом, могут частично или полностью существовать за счет энергии гликолиза. Однако большинство тканей энергию получает в основном за счет аэробных процессов (например, окисления пирувата). При гликолизе пировиноградная кислота восстанавливается и превращается в молочную кислоту - конечный продукт анаэробного обмена; в случае же аэробного превращения пировиноградная кислота подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА, который затем может окисляться до воды и СО 2 .

Окисление пирувата до ацетил-КоА (окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты)

Окисление пирувата до ацетил-КоА, катализируемое пируватдегидрогеназной системой, протекает в несколько стадий (рис. 90). В нем принимают участие три фермента (пируватдегидрогеназа, липоатацетилтрансфераза, липоамиддегидрогеназа) и пять коферментов (НАД, ФАД, тиаминдифосфат, амид липоевой кислоты и коэнзим А). Суммарно реакцию можно написать следующим образом:

Пируват + НАД + HS-KoA --> Ацетил-КоА + НАДН 2 + СО 2

Реакция сопровождается значительным уменьшением стандартной свободной энергии и практически необратима.

Первая стадия окислительного декарбоксилирования пирувата катализируется ферментом пируватдегидрогеназой (E 1); коферментом в этой реакции служит ТДФ. Отщепляется СО 2 , и из пирувата образуется гидроксиэтильное производное ТДФ:

Во второй стадии процесса оксиэтильная группа комплекса E 1 - ТДФ-СНОН-СН 3 переносится на амид липоевой кислоты, который в свою очередь связан с ферментом липоатацетилтрансферазой (Е 2). Образуется ацетил, связанный с восстановленной формой амида липоевой кислоты, и освобождается ТДФ-Е 1 .

Ацетил-липоат (связанный с ферментным комплексом) затем взаимодействует с коэнзимом А (третья стадия). Реакция катализируется ферментом липоат-ацетилтрансферазой (Е 2). Образуется ацетил-КоА, который отделяется от ферментного комплекса.

Мы перейдем теперь к синтезу глюкозы из неуглеводных предшественников, процессу, называемому глюконеогенезом. Этот метаболический путь имеет очень важное значение, поскольку некоторые ткани, и в частности мозг, в высшей степени зависят от глюкозы как первичного топлива.

Рис. 15.4. Схематическое изображение доменной структуры глута-тион-редуктазы. Каждая субъединица этого димерного фермента состоит из NADP+ -домена, FAD-домена и пограничного домена. Глутатион связан с FAD-доменом одной субъединицы и пограничным доменом другой субъединицы

Дневная потребность мозга взрослого человека в глюкозе составляет примерно 120 г, т. е. на долю мозга приходится большая часть общей потребности организма в глюкозе (160 г). В жидкостях тела присутствует около 20 г глюкозы, и примерно 190 г глюкозы может быть легко получено из гликогена, ее резервной формы Таким образом, «прямых» резервов глюкозы вполне достаточно для удовлетворения потребности в ней в течение одного дня. При более длительном голодании для обеспечения жизнеспособности организма глюкоза должна образовываться из неуглеводных источников. Важную роль играет глюконеогенез также в периоды интенсивной физической нагрузки.

Основными неуглеводными предшественниками глюкозы служат лактат, аминокислоты и глицерол. Лактат образуется в работающей скелетной мышце, когда скорость гликолиза превосходит скорость превращений в цикле трикарбоновых кислот и в дыхательной цепи (разд. 12.10). Аминокислоты происходят из белков, поступающих с пищей, а при голодании образуются в результате распада белков скелетных мышц

Рис. 15.5. Путь тлюконеогенеза. Отличительные реакции этого пути показаны красными стрелками. Остальные реакции - общие с реакциями гликолиза. Ферменты тлюконеогенеза локализованы в цитозоле, кроме пируват-карбоксилазы (в митохондриях) и глюкозо-6-фосфатазы (связана с эндоплазматическим ретикулумом). Указаны этапы («пункты входа»), на которых в глюконеогенез включаются лактат, глицерол и аминокислоты.

(разд. 23.8). В результате гидролиза триацилглицеролов (разд. 17.4) в жировых клетках образуются глицерол и жирные кислоты. Глицерол служит предшественником глюкозы, тогда как жирные кислоты не могут превращаться в организме животных в глюкозу по причинам, которые будут обсуждаться позднее (разд. 17.14). По пути глюконеогенеза происходит превращение пирувата в глюкозу. Включение метаболитов в этот путь происходит в основном на уровне пирувата, оксалоацетата и дигидроксиацетонфосфата (рис. 15.5). Главным местом глюконеогенеза служит печень. Этот процесс протекает также в коре почек, но общее количество глюкозы, образующейся в почках, составляет лишь 1/10 такового и печени, что объясняется меньшей массой почечной ткани. Очень незначительный глюконеогенез имеет место в мозгу, а также в скелетной и сердечной мышцах. Скорее всего глюконеогенез в печени и почках обеспечивает такое содержание глюкозы в крови, при котором мозг и мышцы могут извлекать из крови достаточные количества глюкозы для удовлетворения своих метаболических потребностей.