Matrica jashtëqelizore (ECM) është një substancë shumëkomponente në të cilën janë zhytur të gjitha qelizat e trupit tonë. Në dekadën e fundit, interesi për matricën jashtëqelizore është rritur ndjeshëm. Kjo është për shkak të vendosjes së rolit të saj në plakje, diferencimin e qelizave, terapinë e suksesshme të kancerit dhe trajtimin e disa sëmundjeve trashëgimore. Ne kemi përgatitur një seri artikujsh në të cilët do të flasim për organizimin e matricës jashtëqelizore, sëmundjet që lidhen me patologjitë e saj, rolin e ECM në plakje dhe qasjet për korrigjimin e ndryshimeve të lidhura me moshën.
Në artikullin e parë të serisë, ne flasim për përbërësit dhe funksionet e matricës jashtëqelizore, kuptojmë se çfarë përfitimesh praktike mund të sjellë studimi i saj dhe gjithashtu theksojmë shkurtimisht zbulimet më të rëndësishme në këtë fushë të bëra gjatë vitit të kaluar.
Figura 1. Organizimi i ECM në shembullin e lëkurës. Fibroblastet krijojnë ECM, metaloproteinazat e shkatërrojnë atë. Qelizat e epidermës lidhen me ECM me anë të integrinave.
Komponentët VKM
Ekzistojnë dy nënklasa të proteinave që përmbajnë karbohidrate - proteoglikane dhe glikoproteina. Të dyja nënklasat janë pjesë e VKM, por ka dallime domethënëse midis tyre.
Glikoproteinat përfshijnë proteina të tilla të rëndësishme strukturore si kolagjeni dhe elastina. Për shkak të proteinës strukturore më të zakonshme në trup - kolagjenit- VKM fiton forcë, dhe për shkak të elastin- fleksibilitet dhe elasticitet.
Integrinat marrin sinjale kimike dhe fizike nga matrica jashtëqelizore dhe i çojnë ato në qelizë. Sinjali nga integrinat transmetohet në bërthamë përmes proteinave citoskeletore dhe proteinave sinjalizuese - kjo është mënyra se si ECM kontrollon shprehjen e gjeneve dhe rregullon proliferimin e qelizave. Nëpërmjet ndërmjetësimit të proteinave citoskeletore, ECM gjithashtu kontrollon formën dhe lëvizjet e qelizave.
Acidi hialuronik (HA) sintetizohen nga proteinat e ndërtuara në membranë dhe më pas "shtrydhen" përmes saj në hapësirën ndërqelizore. Për sa i përket përbërjes, HA është e ngjashme me pjesën karbohidrate të proteoglikanit dhe është një polimer i mbetjeve të acidit D-glukuronik dhe D-N-acetilglukozaminës. HA ndihmon integrinat të bartin sinjale në qelizë, rregullon përgjigjen qelizore ndaj këtyre sinjaleve dhe, si fibronektina, lejon qelizat të ngjiten në sipërfaqe të ndryshme. Në mënyrë figurative, Kodi Civil kryen detyrat e "ofruesit të internetit" dhe "biletës për transportin publik".
Pse është e rëndësishme të studiohet matrica jashtëqelizore?
Matrica jashtëqelizore është e pranishme në të gjitha indet e trupit, kështu që keqfunksionimet në funksionimin e saj çojnë në zhvillimin e sëmundjeve të indit lidhës, plakjes së parakohshme dhe vdekjes së qelizave. Nxitja më e dukshme për studimin e ECM është nevoja për të trajtuar sëmundjet që lidhen me çrregullimet e strukturës së indit lidhës. Ka shumë sëmundje të tilla, ato mund të jenë të rënda dhe të përkeqësojnë ndjeshëm cilësinë e jetës së pacientëve. Ketu jane disa shembuj.
Mutacionet në gjene, përgjegjëse për sintezën e proteinave strukturore ECM, çojnë në patologji të lindura. Meqenëse indi lidhor është baza e të gjitha sistemeve të trupit, çdo organ mund të vuajë nga çrregullime gjenetike. Shkelje të tilla çojnë në:
- në nivelin e eshtrave - deri në osteogjenezën e papërsosur,
- në nivelin e lëkurës - në sindromën Ehlers-Danlos, në të cilën lëkura bëhet shumë elastike,
- në nivelin e indit muskulor - deri në distrofinë muskulore kongjenitale (CMD).
Nga të gjitha llojet e çrregullimeve gjenetike të ECM, miodistrofia kongjenitale është më e studiuara. Kjo sëmundje zhvillohet për shkak të disa mutacioneve që prishin funksionin e muskujve. Si rezultat i një mutacioni në gjen ITGA7, duke koduar integrinat e qelizave të muskujve, lidhja e qelizave me ECM është ndërprerë. Kjo është katastrofike për indet e muskujve: humbja e lidhjeve me ECM shkakton apoptozën - vdekjen e programuar të qelizave.
Shkatërrimi i parakohshëm i ECMështë një tjetër problem serioz. Një matricë e shëndetshme jashtëqelizore përditësohet dhe ristrukturohet vazhdimisht. Familja e metaloproteinazave, proteina që shkatërrojnë ECM, është përgjegjëse për këtë.
Metalloproteinazat janë enzima, qendra katalitike e të cilave përfshin jonet metalike, kryesisht zinkun. Prandaj emri me parashtesën "metal-". Përveç qendrës katalitike, e cila është përgjegjëse për shkatërrimin e ECM, metaloproteinazat kanë një prodomain rregullator që mbron enzimën nga aktivizimi i parakohshëm dhe pozitivet false.
Se si saktësisht metalloproteinazat shkatërrojnë kolagjenin dhe "zhvarrosin" qelizat nga fibrat e matricës jashtëqelizore përshkruhet në artikull " Kush pret pyllin e kolagjenit» . Tani është e rëndësishme për ne të kuptojmë se nëse metaloproteinazat "dalin jashtë kontrollit", atëherë ato fillojnë të fshijnë fjalë për fjalë gjithçka në rrugën e tyre. Shkatërrimi i pakontrolluar i ECM çon në fibrozë dhe mund të shkaktojë kancer - siç është kanceri i prostatës.
Një tjetër patologji e shkaktuar nga shqetësimet në proceset e shkatërrimit dhe formimit të ECM është sëmundja e Crohn (inflamacion kronik i zorrëve). Ndërsa zhvillohet, ndodh fistulizimi dhe fibrostenoza intestinale (Fig. 3).
Figura 3. Fistulizimi dhe fibrostenoza e zorrëve ndodhin në sëmundjen e Crohn. Për shkak të shkatërrimit të tepërt të ECM-së, në murin e zorrëve krijohen vrima dhe për shkak të sintezës së tepërt të kolagjenit, lumeni i zorrëve ngushtohet.
Figura e përshtatur
Fistulizimi është formimi i vrimave në murin e zorrëve. Ky proces shoqërohet me aktivitetin e pakontrolluar të metaloproteinazave që shkatërrojnë kolagjenin e mukozës së zorrëve. Meqenëse integriteti i mukozës është prishur, qelizat imune nga enët e gjakut depërtojnë në murin e zorrëve - kështu zhvillohet inflamacioni dhe pas një kohe shfaqet një vrimë në murin e zorrëve.
Fibrostenoza është një ngushtim i zorrëve. Në përgjigje të dëmtimit, fibroblastet prodhojnë intensivisht kolagjen. Më pas aktivizohet lizil oksidaza- një enzimë jashtëqelizore që përmban bakër që katalizon formimin e ndërlidhjeve komplekse në kolagjen dhe elastinë. Liziol oksidaza është e nevojshme për formimin e fibrave të pjekura të kolagjenit, por kur ajo është e tepërt fillojnë problemet. Kjo enzimë krijon një rrjet të fortë kolagjeni që “vulos” muret e dëmtuara të zorrëve, por për shkak të ngurtësisë së tepërt të “vulave” të kolagjenit, fibroza vetëm sa intensifikohet. Rezultati është inflamacioni dhe (ndonjëherë) obstruksioni i zorrëve. Fistulizimi rrit fibrostenozën: shkatërrimi i pakontrolluar i kolagjenit stimulon sintezën e tij po aq të pakontrolluar.
Sinteza e tepërt e ECM shpesh thotë se një person ka kancer dhe ky kancer ka një prognozë të keqe. Përveç kësaj, vetë ECM mund të nxisë rritjen e tumorit dhe përhapjen e metastazave - kjo është vërtetuar për tumoret e trurit. Është veçanërisht zhgënjyese që trajtimet ekzistuese - për shembull, terapia me rrezatim - janë në gjendje të bëjnë që ECM të dërgojë një sinjal tek qelizat që mund të çojë në një përsëritje të një tumori të trurit.
Përbërja e ECM e trurit është unike: përmban shumë acid hialuronik dhe, në të njëjtën kohë, shumë më pak kolagjen, fibronektinë dhe përbërës të tjerë karakteristikë të ECM të të gjitha indeve të tjera. Pavarësisht rëndësisë së HA për funksionimin normal të indeve, në disa raste ai ndihmon në bartjen e sinjaleve në qelizat tumorale që i bëjnë ato më agresive. Ne do të flasim se si saktësisht HA "ngacmon" qelizat e kancerit në seksionin " Çfarë kemi mësuar për matricën jashtëqelizore vitin e fundit?»
Terapia me rrezatim stimulon punën e proteinave të membranës HAS2, të cilat janë përgjegjëse për sintezën e HA. Si rezultat, ata sintetizojnë më shumë acid hialuronik dhe sa më shumë HA, aq më agresive bëhen qelizat e tumorit. Rezulton se terapia me rrezatim mund të stimulojë metastazën e tumorit. Kështu, për shkak të veçorive të ECM, terapia me rrezatim ndihmon vetëm përkohësisht: tumori shpesh kthehet, duke u bërë edhe më i rrezikshëm. Kjo është pjesërisht arsyeja pse disa lloje të tumoreve të trurit janë kaq të vështira për t'u trajtuar.
Problemet e ECM janë një shkak i rëndësishëm i plakjes
Shenjat e para të plakjes që bien menjëherë në sy janë dobësia, kockat e brishta, shfaqja e rrudhave dhe njollat e moshës. Shumë nga këto probleme shoqërohen me ndryshime të pakthyeshme në matricën jashtëqelizore.
Një nga arsyet plakjen e lëkurës- përçarje e fibroblasteve (qeliza që sintetizojnë komponentët e matricës jashtëqelizore). Në të njëjtën kohë, mirëqenia e fibroblasteve varet nga gjendja e matricës jashtëqelizore - fitohet një rreth vicioz.
Figura 4. Fotomikrografi e filamenteve të kolagjenit në lëkurë. a - Kolagjeni "i tërë" në lëkurën e re. b - Kolagjeni i fragmentuar në lëkurën e plakur. Shigjetat tregojnë te fijet e vjetra, "të grisura" të kolagjenit në copa.
Në mënyrë që fibroblastet të ndihen mirë, ato duhet të ngjiten pas fijeve të paprekura të kolagjenit. Por me kalimin e kohës, këto fije copëzohen dhe fibroblastet nuk kanë asgjë për të lidhur për të krijuar një kolagjen të ri, të plotë (Fig. 4). Nëse do të mund të mësonim të thyejmë këtë rreth vicioz, atëherë mund të mos kemi më kurrë nevojë për shërbimet kundër plakjes së kozmetologëve dhe kirurgëve plastikë.
Plakja e kockave më së shpeshti shoqërohet me ndërprerje të osteoblasteve. Këto qeliza krijojnë ECM kockore duke sintetizuar kolagjenin dhe glikoproteinat specifike që përfshihen në fazën e parë të mineralizimit të kolagjenit. Në fazën e dytë, kolagjeni shndërrohet në një matricë të fortë jashtëqelizore - bazën e kockës.
Me kalimin e viteve, osteoblastet e vjetra vdesin dhe ato të reja ndahen gjithnjë e më keq. Bëhet gjithnjë e më e vështirë për qelizat e mbijetuara të plakjes që të përballen me krijimin e matricës jashtëqelizore. Për shkak të kësaj, kockat tek njerëzit e moshuar bëhen shumë të brishta dhe nuk shërohen mirë pas frakturave.
Nëse mund t'i detyrojmë osteoblastet të ndahen, ose të paktën të kuptojmë se si t'i ndihmojmë ata të mineralizojnë indin lidhor në mënyrë më efikase, njerëzit e moshuar do të ishin në gjendje të shërohen më shpejt nga frakturat. Një punë e tillë tashmë është duke u zhvilluar!
Në një nga këto studime, studiuesit morën një xhel kolagjeni, shtuan dy proteina jo-kolagjenike përgjegjëse për mineralizimin e kolagjenit (osteokalcina dhe osteopontina) në të dhe krijuan një matricë artificiale jashtëqelizore bazuar në to. Studiuesit "ofruan" këtë ECM artificiale për osteoblastet që rrjedhin nga qelizat burimore të palcës së eshtrave. Si rezultat, ndarja e osteoblasteve u bë më aktive dhe këto osteoblaste filluan të prodhojnë më shumë përbërës të matricës jashtëqelizore - megjithatë, deri më tani vetëm në kushte laboratorike. Do të nevojiten shumë më tepër kërkime përpara se një ECM artificial të vendoset në zyrën e traumatologut dhe të ndihmojë në rindërtimin e eshtrave të pacientëve të vërtetë.
Çfarë kemi mësuar për matricën jashtëqelizore vitin e fundit?
Qindra grupe kërkimore në mbarë botën po punojnë për studimin e ECM dhe çdo ditë ka shumë botime mbi këtë temë. Le të hedhim një vështrim në disa punë të fundit për të marrë një ide mbi fushat kryesore të kërkimit aktual. Ja çfarë mësuam për komponentët VCM në 2018.
Metalloproteinazat
Kur metaloproteinazat zbërthejnë para kohe elastinën dhe kolagjenin e mushkërive, shfaqet një sëmundje e indit lidhor të mushkërive, emfizema. Shkencëtarët kanë kërkuar prej kohësh të dinë se cili komponent gjenetik është përgjegjës për aktivitetin e tepërt të metaloproteinazave në këtë sëmundje.
Studiuesit nga Shoqëria Gjermane Max Planck kanë lidhur aktivitetin e tepruar të metaloproteinazave në mushkëri me një ulje të aktivitetit të gjenit. Myh10. Nëse ky gjen ishte “fikur” në mushkëritë e miut, matrica e tyre jashtëqelizore formohej gabimisht, septet ndëralveolare u shkatërruan, me zmadhimin e alveolave, sipërfaqja e tyre totale zvogëlohej, që do të thotë se shkëmbimi i gazit duhej të kishte pësuar. Kjo do të thotë, ngjarjet u zhvilluan sipas një skenari tipik të emfizemës pulmonare njerëzore. Për më tepër, autorët e punës zbuluan një rënie në shprehjen e gjenit MYH10 në mushkëritë e njerëzve me emfizemë.
Është e mundur që në të ardhmen të mësojmë të kontrollojmë proceset që ndodhin në matricë duke përdorur modifikimin e gjenomit dhe terapinë e gjeneve.
Glikoproteinat dhe metaloproteinazat
Një shembull i mrekullueshëm i fshehtësisë së metaloproteinazave është formimi i aneurizmave. Kështu, në rast të aneurizmit të aortës abdominale, metaloproteinazat matricë shkatërrojnë komponentët nga të cilët është ndërtuar ECM e kësaj ene të madhe. Së shpejti kjo zonë bëhet e përflakur për shkak të aktivitetit të qelizave imune - makrofagëve. Mekanizmat që shkaktojnë metaloproteinazën për të shkatërruar aortën kanë mbetur prej kohësh të panjohur.
Studiuesit amerikanë arritën të zbulojnë se makrofagët sintetizojnë netrinë-1është një proteinë që aktivizon qelizat e muskujve të lëmuar të enëve të gjakut. Nën ndikimin e netrin-1, qelizat e muskujve të lëmuar aktivizojnë metaloproteinazat e lira që shkatërrojnë indin lidhës të enës.
Ndoshta një ditë do të mësojmë se si të përdorim qelizat imune për të drejtuar shkatërrimin e matricës jashtëqelizore.
Integrinat dhe fibronektinat
Studiuesit e Afrikës së Jugut kanë zbuluar se sinteza dhe degradimi i fibronektinës ndikohet nga proteina ndërqelizore e goditjes termike Hsp90. Kjo proteinë vepron në fibronektinë nëpërmjet receptorit LRP1. Nëse ky receptor bllokohet, sasia e fibronektinës që grumbullohet në matricën jashtëqelizore zvogëlohet. Dhe kjo është shumë e mirë - për shkak të akumulimit të tepërt të fibronektinës, zhvillohen shumë patologji ECM.
Është e mundur që nëse gjejmë receptorë të ngjashëm në qelizat e indeve të ndryshme dhe mësojmë se si të veprojmë në to, do të jemi në gjendje të parandalojmë sëmundjet që lidhen me akumulimin e ECM - për shembull, fibrozën pulmonare.
Acidi hialuronik
Si një përbërës i matricës jashtëqelizore, acidi hialuronik është i përfshirë në transmetimin e sinjalit nga ECM në qelizë dhe madje mund të kthejë një qelizë të shëndetshme në një qelizë malinje. Acidi hialuronik vepron në qeliza përmes receptorit CD44.
Ishte e mundur të zbulohej se intensiteti i sinjalit që shkakton procesin malinj në qelizë dhe përcakton se sa e rrezikshme do të jetë qeliza e kancerit që rezulton varet nga përqendrimi i acidit hialuronik dhe nga pesha e tij molekulare.
Acidi hialuronik kontrollon qelizat e kancerit duke u lidhur me proteinën transmembranore CD44 integrin. Aktivizimi i receptorit CD44 shtyp apoptozën, për shkak të së cilës qeliza bëhet "e pavdekshme", domethënë kanceroze. Sa më shumë acid hialuronik, aq më shumë receptorë CD44 aktivizohen dhe, në përputhje me rrethanat, aq më të rrezikshme dhe agresive do të jenë qelizat e kancerit.
Nëse mësojmë të menaxhojmë hialuronidazat- enzimat që janë përgjegjëse për modifikimin dhe degradimin e acidit hialuronik - do të mund të parandalojmë zhvillimin e kancerit dhe shfaqjen e metastazave.
Si të krijoni një VKM
Kur të përmirësojmë teknologjinë për krijimin e ECM artificiale, do të jemi në gjendje të prodhojmë inde të plota dhe t'i përdorim ato në mjekësinë rigjeneruese. Puna në këtë drejtim ka vazhduar për një kohë të gjatë dhe vitin e kaluar arritëm të bëjmë disa hapa të rëndësishëm drejt teknologjisë së ECM artificiale.
Studiuesit kanë mësuar tashmë se si të krijojnë modele funksionale 3D të ECM (Fig. 5). Ndryshe nga modelet tradicionale 2D, të cilat, në fakt, ishin një kulturë qelizore në një pjatë Petri, modelet 3D ju lejojnë të krijoni një "model" vëllimor pune të indit që na nevojitet.
Figura 5a. Përparësitë e një modeli 3D "volumetrik" të indit lidhës ndaj një modeli standard "të sheshtë" 2D. model 2D. Qelizat e rritura në një substrat plastik dydimensional sillen në mënyrë të panatyrshme: ato rriten në një shtresë, gjë që prish ndërveprimin ndërqelizor.
Figura e përshtatur
Figura 5b. Përparësitë e një modeli 3D "volumetrik" të indit lidhës ndaj një modeli standard "të sheshtë" 2D. model 3D. "Modeli i gjallë" sillet pothuajse njësoj si një ind funksional: qelizat rriten dhe rregullohen ashtu siç "pëlqejnë", kështu që ato ruajnë aftësinë për ndërveprim ndërqelizor të plotë.
Figura e përshtatur
Modelet 3D mund të modifikohen dhe modifikohen. Tashmë janë krijuar hidrogelet e para - polimere sintetike biokompatibile të aftë për të mbajtur ujin. Me ardhjen e hidrogeleve, ekzistonte edhe një mundësi teorike për të shtypur organet e brendshme.
Përpara se organet e para 3D të printuara në laborator të arrijnë në spital, shkencëtarët kanë ende shumë probleme për të zgjidhur. Për shembull, studiuesit nuk kanë arritur ende të kuptojnë se si të "sjellin" enët e gjakut në organet artificiale. Kuptimi i biologjisë së ECM gjithashtu mund të ndihmojë në këtë - në fund të fundit, ne tashmë e dimë se matrica jashtëqelizore kontrollon, ndër të tjera, rritjen e enëve të gjakut.
konkluzioni
Matrica jashtëqelizore është një temë e madhe që është shumë e vështirë të mbulohet në një artikull. Një gjë është e qartë: nëse mund të kuptojmë se si funksionon ECM dhe ndikon në qelizat, mjekësia do të bëjë një hap të madh përpara.
. 8 ;Ndoshta shkaku kryesor i plakjes së njeriut qëndron në plakjen e matricës jashtëqelizore. Kryesorja nuk është e vetmja, por ajo që jep kontributin më të madh për faktin se njerëzit nuk mund ta zgjasin jetën për më shumë se 120 vjet. Përkundër faktit se ne nuk dimë të rinovojmë matricën, tani ndoshta e dimë se çfarë është plakja. Që do të thotë se me shumë gjasa do të fitojmë. Por për këtë është e nevojshme të përqendrohen siç duhet përpjekjet shkencore. Në fund të fundit, për 100 vjet që nga zbulimi i plakjes së matricës jashtëqelizore, ne kemi kërkuar shkakun e plakjes në qelizë dhe nuk menduam se mund të ishte në matricën jashtëqelizore. Viti 2018 është viti kur ndoshta ne fillojmë rrugën drejt pavdekësisë njerëzore. Falënderoj Alexander Fedintsev, Nikolay Zak, Denis Odinokov për informacionin dhe hipotezat në lidhje me mekanizmat kryesorë të plakjes njerëzore, të cilat u përfshinë në këtë përmbledhje.
Matrica jashtëqelizore quhet struktura joqelizore e indit të trupit. Ato formojnë bazën e indit lidhës dhe formohen nga qelizat e tij. Roli kryesor i matricës jashtëqelizore është se ajo siguron mbështetje mekanike për indet, duke përcaktuar funksionet e tyre fiziologjike (matriksa e kalcifikuar e eshtrave dhe matrica e dhëmbëve; matrica transparente e kornesë; matrica e tendinit në formë litari që mund të përballojë forca të mëdha tensioni) . Qelizat përbëjnë afërsisht 20% të indit, ndërsa 80% e mbetur është matrica jashtëqelizore. Merrni parasysh strukturën e matricës jashtëqelizore.
Integrinet , distroglikanet , receptorët e domenit të diskoidinës - proteinat që depërtojnë në membranën qelizore - receptorët qelizor që ndërveprojnë me mjedisin ndërqelizor dhe transmetojnë sinjale të ndryshme ndërqelizore (shih figurën në të majtë). Nëpërmjet tyre, qeliza shkëmben sinjale me qelizat e tjera përmes matricës jashtëqelizore.
Kjo pasohet nga membrana bazale, e cila ndan qelizën nga matrica jashtëqelizore. Kjo do të thotë, qeliza nuk kontakton drejtpërdrejt me matricën jashtëqelizore. Formohet membrana bazale laminina(pllakë e lehtë) dhe kolagjenit IV lloji (pllakë e errët). proteina të lidhura nidogjenom, ato formojnë një strukturë hapësinore, dhe gjithashtu luajnë rolin e mbështetjes mekanike dhe mbrojtjes së qelizave. fibronektina - një glikoproteinë, e cila është gjithashtu përgjegjëse për strukturën e indeve, mund të formojë zinxhirë multimerikë, është i përfshirë në ngjitjen - domethënë në ngjitjen e qelizave. Ekziston edhe një molekulë proteine perlecan. Ndihmon në ruajtjen e barrierës endoteliale, barrierës fiziologjike midis sistemit të qarkullimit të gjakut dhe sistemit nervor qendror. Proteoglikani agrin luan një rol kyç në kryqëzimin neuromuskular, përgjegjës për shpërndarjen e impulseve nervore në qelizat muskulore.
Më pas vjen matrica jashtëqelizore. Matrica jashtëqelizore përshkohet me fibra kolagjenitështë një proteinë fibrilare që formon bazën e indit lidhor të trupit (tendonat, kockat, dermis, kërc, etj.), duke siguruar forcën dhe elasticitetin e tij. Elastina formon një rrjet tredimensional të fibrave proteinike. Ky rrjet nuk është i rëndësishëm vetëm për forcën mekanike të indeve, por gjithashtu siguron kontakte midis qelizave, formon shtigje migrimi për qelizat përgjatë të cilave ato mund të lëvizin. Izolon qeliza dhe inde të ndryshme nga njëra-tjetra. Për shembull, siguron rrëshqitje në nyje. Aggrekan- kondroitin sulfat proteoglikan, i cili lidh ujin, acidin hialuronik dhe proteinat, si dhe formon osmozë. Prandaj, pajisja e indit lidhor, duke përfshirë disqet ndërvertebrale dhe kërcin, me rezistencë ndaj ngarkesave të rënda. Acidi hialuronik merr pjesë në rigjenerimin e indeve, përmbahet në shumë lëngje biologjike, duke përfshirë sinoviale. Përgjegjës për viskozitetin e indit lidhës. Acidi hialuronik në lidhje me agrekanin formon rezistencë ndaj ngjeshjes. Gjithashtu, acidi hialuronik është përbërësi kryesor i lubrifikantit biologjik dhe kërcit artikular, në të cilin është i pranishëm si një guaskë e çdo qelize kondrociti. Matrica gjithashtu përmban ujë. Uji në diagram tregohet nga valët blu në fund të diagramit. Uji përbën 25% të matricës në indin kockor dhe deri në 90% në plazmën e gjakut.
Kolagjeni VII tipi luan rolin e një elementi strukturor lidhës. Për shembull, në lëkurë - këto janë fibrilet e ankorimit, në ligamentin e dermës së vetë lëkurës dhe epidermës.
Brenda vetë matricës jashtëqelizore gjenden qeliza të quajtura fibroblaste. Këto janë qelizat që prodhojnë kolagjen, elastinë dhe proteoglikane. Gjithashtu në matricën jashtëqelizore mund të ketë qeliza të tjera: yndyrë, qeliza plazmatike, dhe në kërc - kondroblaste dhe kondrocite, etj. në varësi të llojit të pëlhurës.
Me plakjen, ka një ndryshim në strukturat e matricës jashtëqelizore (shiko foton në të majtë), si rezultat i së cilës gjendja funksionale e organeve dhe indeve është e shqetësuar, zhvillohen patologji të ndryshme. Qelizat nuk marrin më ushqim të mjaftueshëm për rritjen dhe ndarjen e tyre normale. Përçueshmëria nervore (lidhja midis qelizave), lëvizshmëria e tyre përkeqësohet. Ne e quajmë këtë proces natyror i plakjes. Plakja është një mosfunksionim, një çrregullim i ndërveprimeve ndërqelizore, komunikimeve jashtëqelizore dhe sistemeve të ndërlidhjeve të tjera. Sëmundja është një çrregullim, sëmundja nuk është një shmangie. Plakja është një sëmundje. Mënyrat për të eliminuar shkelje të tilla, si dhe metodat për parandalimin e tyre, janë një nga fushat më premtuese të gerontologjisë moderne.
Gjatë gjithë jetës së një personi, matrica plaket - fibrat e kolagjenit janë të qepura së bashku. Por ndërsa një person rritet, përqendrimi i "lidhjeve të kryqëzuara" hollohet. Kur një organizëm ndalon së rrituri, përqendrimi i lidhjeve të kryqëzuara rritet dhe matrica bëhet gjithnjë e më e ngurtë. Lidhjet e kryqëzuara bëjnë joelastike zemrën, enët etj. Kur ngurtësimi i indeve për shkak të "lidhjeve të kryqëzuara" në matricë arrin përmasa kërcënuese për jetën, një person vdes në pleqëri. Në këtë pikë, përtëritja e qelizave nuk do të shpëtojë më jetën e një personi - ky është kufiri.
1998 Universiteti i Bristolit, Langford, MB. Ndryshimet e dëmshme të lidhura me moshën në matricën jashtëqelizore, të cilat manifestohen në ngurtësimin e nyjeve, sistemit vaskular dhe kapilarëve të veshkave, si dhe retinës së syve, ndodhin kryesisht për shkak të "lidhjes ndërmolekulare" të matricës jashtëqelizore. molekulat e kolagjenit. Formimi i këtyre "lidhjeve të kryqëzuara" të proteinave në matricën jashtëqelizore mund të jetë rezultat i ekspozimit ndaj rrezatimi dhe radikalet e lira. Formimi i lidhjeve të kryqëzuara u demonstrua nga Verzar më shumë se 40 vjet më parë. Tashmë dihet se ky proces përfshin dy mekanizma të ndryshëm: njëri kontrollohet rreptësisht nga enzimat gjatë zhvillimit dhe maturimit dhe ndodh me një shpejtësi konstante, dhe i dyti është i rastësishëm jo enzimatik, i cili varet nga shumë faktorë. Është i dyti joenzimatik i njohur si glikacion, i cili përfshin një reaksion me glukozën dhe produktet e mëpasshme të oksidimit, është shkaku kryesor i plakjes së përshpejtuar dhe kolagjenit të dëmtuar të matricës jashtëqelizore në pleqëri. Procesi i dytë mund të përshpejtohet edhe te pacientët diabetikë për shkak të nivele më të larta të glukozës në analizat e gjakut. Nëse do të prekeshim vetëm nga procesi i parë, atëherë plakja do të vazhdonte disi më ngadalë.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973
2001, Universiteti i Bristolit, MB. Plakja e jashtme manifestohet si lëkurë e rrudhur, përkeqësim i kyçeve, reduktim i rritjes së trupit. Por jo vetëm kaq. Jo vetëm rrudhat. Ndryshime të ngjashme ndodhin në organet e brendshme. Kryesisht - në zemër, në sistemin vaskular, në mëlçi, në veshka në mushkëri, etj. Manifestimet e jashtme të plakjes së indeve që ndodhin në pleqëri varen kryesisht nga dy proteinat kryesore strukturore të trupit: kolagjeni dhe elastina. . Ndryshimet në këto proteina shoqërohen me lidhjen ndërmolekulare dhe modifikimet e zinxhirit anësor. Megjithatë, kolagjeni dhe elastina e re formohen shumë ngadalë.
Diversiteti biologjik i indeve të kolagjenit mund të shpjegohet nga familja e molekulave të kolagjenit, të cilat janë në një farë mase karakteristike për organe ose sisteme të caktuara. Për shembull, kockat dhe tendinat përmbajnë kryesisht kolagjenin e tipit I, sistemin vaskular të tipit III dhe kërcin e tipit II. Membranat bazale fibroze janë të tipit IV. Me moshën, kolagjeni i tipit III rritet në lëkurë.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27900107
- www.clinicaltrials.gov, numri NCT01811992
2013, Universiteti Johns Hopkins, SHBA. Fibroza e mëlçisë - humbja e funksionit të mëlçisë si pasojë e rritjes së indit lidhor me shfaqjen e ndryshimeve cikatriale - vërehet shpesh gjatë plakjes. Faktori Transformues i Rritjes-β është i përfshirë në tranzicionin epitelial-mezenkimal me fibrozë hepatike pasuese. Mungesa e vitaminës D është e zakonshme te pacientët me fibrozë të rëndë të mëlçisë. biologjikisht aktive vitaminë D pengon formimin e kolagjenit të tipit I në mëlçi, duke bllokuar Transformimi i Faktorit të Rritjes-β. Korrigjimi i mungesës në analizat e gjakut në pacientët me sëmundje kronike të mëlçisë është një terapi e mundshme për të shtypur përparimin e fibrozës së mëlçisë. Kjo është e rëndësishme, pasi është matrica e plakjes që aktivizohet mekanikisht TGF-β sipas një studimi të vitit 2014 nga Universiteti i Torontos, Kanada.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332161
Fibroza është një rritje e tepërt e kolagjenit me shfaqjen e ndryshimeve cikatrike në organe të ndryshme, e cila zakonisht ndodh si pasojë e inflamacionit kronik në procesin e plakjes. Fibroza e çdo organi i paraprin humbjes së funksionit të organit. Pjesëmarrësit kryesorë në fibrozë janë fibroblastet dhe kolagjeni (kolagjeni i tipit të parë dhe të tretë). Një stimulues i rëndësishëm i fibrozës është hormoni angiotensin II, i cili është i ngritur te njerëzit me presion të lartë të gjakut. Prandaj, njerëzit me presion të lartë të gjakut plaken më shpejt. Gjithashtu, fibroza e indeve ndikohet nga hormoni aldosteron, i cili gjithashtu është i ngritur te njerëzit me presion të lartë të gjakut. Gjithashtu, mbisforcimi mekanik i zemrës me presionin e lartë të gjakut dhe rritja e aktivitetit të hormonit angiotensin II, çojnë në aktivitetin e TGF beta, i cili stimulon fibrozën. Kjo është arsyeja pse shumë ilaçe për presionin e lartë të gjakut pengojnë shkatërrimin e zemrës nga fibroza e indeve.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7935686
- https://en.wikipedia.org/wiki/TGF_beta_1
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12529270
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14679171
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16563223
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16799085
2014, Spitali Universitar Kombëtar i Tajvanit. Kombinimi me ose sartan është edhe më efektiv për trajtim, për reduktimin e proteinurisë dhe vdekshmërisë. Meta-analiza e vitit 2015 - kombinimi i pentoksifilinës me sartanët (ose frenuesit ACE) është i sigurt. Pentoksifilina në dështimin kronik të avancuar të veshkave mbronte veshkat më mirë se monoterapia me sartan ose frenues ACE. Kombinimi i pentoksifilinës me një frenues ACE mund të bllokojë pothuajse plotësisht përparimin e sëmundjes së veshkave. Përparimi në fazën e fundit të sëmundjes renale karakterizohet nga fibrozë difuze. TGF-β1 (faktori transformues i rritjes-β) është një ndërmjetës kyç i fibrozës renale që vepron përmes CTGF. Pentoksifilina është një frenues i fuqishëm i faktorit të rritjes së indit lidhor (CTGF), pavarësisht nga Niveli i TGF-β1 për shkak të aktivizimit nga angiotensin II.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512756
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/258622372015
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26082272
Ne mund të përshpejtojmë plakjen e matricës duke ngrënë ushqime me një ngarkesë të lartë glicemike, duke ngrënë shumë produkte përfundimtare të avancuara të glikacionit, duke ngrënë shumë acide yndyrore të pangopura, duke udhëhequr një mënyrë jetese joaktive ose duke ushtruar shumë. Dhe gjithçka që zgjat jetën e kafshëve ngadalëson plakjen e matricës.
Dhe Studimet e mekanizmave molekularë tregojnë se aktiviteti i tepërt i receptorëve AGE (receptorët e produktit përfundimtar të glikacionit që aktivizohen nga produktet përfundimtare glikacioni ) ndrydh veprimin e optimalesIGF-1 për zgjatjen e jetës. Kjo duket mirë në foto (fotografia është marrë nga prezantimi i A. Moskalev). Atëherë lind pyetja, a mund të ndërhyjnë produktet fundore të avancuara të glikacionit në zgjatjen e jetës me dieta të ndryshme? Produktet përfundimtare të glikacionit (AGEs) lidhen me receptorët e produktit përfundimtar të glikacionit (RAGEs).Aktivizimi i receptorëve të produktit përfundimtar të glikacionit (RAGE) rrit inflamacionin, i cili përshpejton plakjen. sRAGE janë frenues endogjenë të aktivitetit RAGE. AGEs dhe RAGE janë të ngritura në diabet. Bllokada e aktivizimit të RAGE nga sRAGE redukton përshkueshmërinë vaskulare, zvogëlon zhvillimin e lezioneve aterosklerotike dhe përmirëson shërimin e plagëve te brejtësit diabetikë. Tani mund të blini edhe një komplet reagentësh për përcaktimin sasior të receptorit të produkteve përfundimtare të glikozilimit (sRAGE) me anë të analizës imunologjike të enzimës për biohaker (www.biochemmack.ru/catalog/element/13916/16581)
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478906
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4808855
Në studimet mbi minjtë e kryer në Shkolla e Mjekësisë Mount Sinai (SHBA), 2007, është treguar se një dietë që redukton një nga produktet përfundimtare më të zakonshme të avancuara të glikacionit (N(e)-(karboksimetil)lizine (sCML) ishte e mjaftueshme për të rritur ndjeshëm jetëgjatësinë mesatare dhe maksimale të kafshëve (përkatësisht me 15 dhe 6%). Minjtë e ushqyer me një dietë të reduktuar në ushqime të larta në produkte përfundimtare të avancuara të glikacionit jetuan dukshëm më gjatë (shih grafikun në të majtë). Përveç kësaj, minjtë me nivele të ulëta të produkteve përfundimtare të avancuara të glikacionit në dietë ishin në gjendje të reduktonin ndjeshëm peshën e trupit. Kjo tregon se mbipesha nuk është vetëm pasojë e marrjes së lartë të kalorive dietike, por edhe e marrjes së lartë të produkteve përfundimtare të avancuara të glikacionit.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17525257
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15281050
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23999505
Por këtu është një fakt i rëndësishëm! Në studimin e mëposhtëm të kryer nga stafi Shkolla e Mjekësisë Mount Sinai (SHBA) në 2008, u tregua se nëse një dietë me kalori të ulët formulohej në mënyrë që të kishte të njëjtën sasi produktesh përfundimtare të avancuara të glikacionit si pa reduktim të kalorive, atëherë efekti i zgjatjes së jetës së kafshëve nuk u vu re, madje edhe pakësimi i jetëgjatësisë ( shih grafikun në të majtë). Nga kjo mund të konkludojmë se me shumë mundësi efekti i zgjatjes së jetës është për shkak të një rënie në produktet përfundimtare të glikacionit të avancuar në dietë. Në të vërtetë, duke ngrënë më pak ushqim, ne hamë edhe më pak produkte përfundimtare të glikacionit, nëse nuk e ndryshojmë vetë dietën, por vetëm reduktojmë sasinë e ushqimit të ngrënë.
Çfarë rëndësie praktike mund të ketë kjo për ne? Nëse zvogëloni marrjen e karbohidrateve me ushqim, por në të njëjtën kohë hani ushqime të skuqura, të pjekura, yndyrna të ruajtura gjatë ose yndyrna nga kafshët e moshuara, atëherë rritja e pritshme e jetëgjatësisë nuk do të jetë.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606
Dietarët keto e duan ushqimin e skuqur dhe nuk e besojnë se është i keq. Skuqja prodhon një numër rekord të produkteve përfundimtare të glikacionit të avancuar në ushqim, të cilat do të diskutohen më poshtë. Megjithatë, adhuruesit e dietave keto besojnë se ato nuk absorbohen nga ushqimi dhe besojnë se këto janë disa produkte të tjera përfundimtare të glikacionit. Kohët e fundit, madje filluan të dyshojnë se produktet përfundimtare të glikacionit janë të dëmshme.
Këto janë të njëjtat produkte fundore të glikacionit, derivate AGE të metilglioksalit (sMG) dhe N(e)-(karboksimetil)lizinës (sCML). Marrja dietike e produkteve përfundimtare të avancuara të glikacionit shoqërohet me zbulimin e tyre në gjak (shih rezultatet e studimit më poshtë). Megjithëse këto substanca mund të ndërhyjnë në mbijetesën e disa llojeve të kancerit, megjithatë ato shkaktojnë të njëjtat kancere përmes induksionit të inflamacionit, si dhe përmes inflamacionit dhe përmes veprimit në receptorët AT1 (hormon angiotensin II) (www.ncbi.nlm .nih.gov /pubmed/15569303) hipertensioni dhe ateroskleroza.
Por a hyjnë në të vërtetë në gjak produktet përfundimtare të glikacionit nga ushqimi? Punonjësit e Shkollës së Mjekësisë Mount Sinai (SHBA) në 2007. kreu një studim me 172 të rinj (< 45 лет) и более старшего возраста (>60 vjeç) të njerëzve të shëndetshëm për të përcaktuar nëse nivelet e gjakut të produkteve përfundimtare të glikacionit të avancuar të derivateve AGE të metilglioksalit (sMG) dhe N(e)-(karboksimetil)lizinës (sCML) ndryshonin në këto dy grupmosha. Ne studiuam gjithashtu ndikimin (pavarësisht moshës) të konsumit të produkteve përfundimtare të glikacionit të avancuar me ushqim në sasinë e tyre në gjak, lidhjen e tyre me inflamacionin. Rritja e marrjes dietike të produkteve përfundimtare të avancuara të glikacionit (por jo kalorive), pavarësisht nga mosha, lidhet me rritjen e niveleve të gjakut të produkteve përfundimtare të avancuara të glicemisë dhe me një rritje të një shënuesi inflamator (niveli).
I njëjti përfundim është bërë një vit më parë te pacientët me insuficiencë renale. AT 2003 Stafi i Shkollës së Mjekësisë Mount Sinai (SHBA) kreu një studim. Njëzet e gjashtë pacientë me insuficiencë renale jo-diabetike në dializë u ndanë në dy grupe. Grupi i parë mori një dietë me një dietë të lartë, dhe e dyta - me një përmbajtje të ulët të produkteve përfundimtare të avancuara të glikacionit për katër javë. Më pas, brenda tri ditëve, prania e produkteve përfundimtare të glikacionit të avancuar si derivatet AGE të metilglioksalit (sMG) dhe N(e)-(karboksimetil)lizinës (sCML) u përcaktua në gjakun dhe urinën e agjërimit për tre ditë. Përmbajtja e produkteve përfundimtare të glikacionit varej nga marrja e produkteve përfundimtare të glikacionit me ushqim.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17452738
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595509
Por pse ka kaq shumë produkte përfundimtare të glikacionit në produktet shtazore të skuqura, të pjekura dhe të ndenjura? AT 2013 nga Shkolla e Mjekësisë Mount Sinai (SHBA) u krye një studim i madh gjatë disa viteve. Ne studiuam efektet shëndetësore të produkteve përfundimtare të glikacionit nga ushqimi duke krahasuar ushqimet që kanë marrë trajtim termik: të ziera (100°C), të skuqura (225°C), të skuqura (180°C), të pjekura në furrë (230°C). ) dhe pjekje (177°C). Doli se kampioni në përmbajtjen e produktit përfundimtar të glikacionit karboksimetilizinaështë proshutë e skuqur. 100 gram proshutë të skuqur përmbajnë aq shumë karboksimetil lizinë sa sistemi ynë glioksalazë mund të neutralizojë në vetëm një javë. Një copë proshutë e skuqur furnizon trupin me disa herë sasinë e karboksimetil lizinës në të gjitha ushqimet e tjera të ngrëna në ditë.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1
Nuk është e nevojshme të përpiqeni të eliminoni plotësisht produktet përfundimtare të glikacionit nga ushqimi, sistemi i glioksalazave të trupit i përballon me sukses ato. nga brokoli e stimulon shumë fuqishëm këtë sistem. Ne vetëm duhet të parandalojmë një tepricë të produkteve përfundimtare të avancuara të glikacionit në trupin tonë. Për ta bërë këtë, mjafton të mos hani ushqime me të (ëmbëlsirat, miell, etj.), pasi ato shkaktojnë glikacion në vetë organizmin, dhe gjithashtu ju duhet Hani ushqime të papërpunuara sa herë që është e mundur - veçanërisht perime. Sa më gjatë që produktet t'i nënshtroheshin trajtimit termik dhe sa më e lartë të jetë temperatura e përgatitjes së tyre, aq më shumë ato përmbajnë produktin përfundimtar të glikacionit (karboksimetilizina). Kjo shihet qartë në figurën e mëposhtme dhe tregohet në tabelë (shih tabelën më poshtë). Për shembull, mishi i pulës së papërpunuar është i ulët në produkte përfundimtare të glikacionit të avancuar. Në pulë të zier, të gatuar ose të zier - tashmë më shumë. Dhe në të skuqura, dhe aq më tepër, të gatuara në furrë - edhe më shumë.
Mënyra më e zakonshme për të pasuruar ushqimin me produkte përfundimtare të avancuara të glikacionit është skuqja e ushqimit, pjekja dhe metoda të tjera të përpunimit në temperaturë të lartë. Sa më gjatë dhe në temperatura më të larta të gatuhet ushqimi, aq më shumë janë këto substanca në të, prandaj rekomandohet përdorimi i tij. Prandaj, është mirë që perimet t'i hani të gjalla, të mos zieni qull, por të zieni në avull dhe të zieni mishin, por mos i piqni ose skuqni. Për shembull, sasia e produktit përfundimtar të glikacionit të avancuar ( karboksimetilizina) në gjoksin e pulës ndryshon në varësi të metodës së trajtimit termik (shih tabelën).
2015, Instituti i Qelizave Staminale Harvard dhe Universiteti Princeton, SHBA. Ndërhyrjet që vonojnë plakjen mobilizojnë mekanizmat që mbrojnë dhe rivendosin përbërësit qelizor. Por nuk dihej se si këto ndërhyrje mund të ngadalësonin plakjen e matricës jashtëqelizore. Në këtë studim, një sërë ndërhyrjesh gjenetike, dietike ose farmakologjike që zgjasin jetën janë treguar gjithashtu se vonojnë rënien e lidhur me moshën në shprehjen e kolagjenit. Kjo do të thotë, ata ngadalësojnë plakjen e matricës jashtëqelizore.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25517099
2012, Instituti i Zemrës St. Luke, Spitali Kansas City, Misuri, SHBA. Me aktivitet të tepërt fizik në muskulin e zemrës, niveli i kolagjenit rritet - fibroza përparon - rritja e kolagjenit në matricën jashtëqelizore, gjë që çon në degradimin e tij. Më shumë se 30 studime të vogla të ngjashme kanë gjetur fibrozë patologjike në zemra (në MRI) në 6 nga 12 burra "asimptomatikë" të cilët janë përfshirë në ngarkesa tepër të gjata të qëndrueshmërisë gjatë gjithë jetës së tyre. Por ata nuk gjetën fibrozë patologjike në zemrat e atletëve të rinj të qëndrueshmërisë dhe gjithashtu nuk gjetën në grupin e kontrollit të përputhur me moshën, të ngjashme me ata burra që janë përfshirë në vrapim të tepruar gjatë gjithë jetës së tyre. Kjo do të thotë, duket se vrapuesit e maratonës fituan fibrozë të muskujve të zemrës për shkak të stërvitjes së tepërt. Një studim i 47 vrapuesve maratonë tregoi se ata kishin shpejtësi dukshëm më të lartë të përhapjes së valës së pulsit dhe ngurtësim të aortës në krahasim me grupin e kontrollit, njerëzit joaktivë. Një mënyrë jetese e ulur është e keqe për zemrën. Por edhe arteriet e njerëzve joaktivë ishin më elastike se zemrat e maratonistëve. Elasticiteti lidhet drejtpërdrejt me kalcifikimin dhe ndërlidhjen për shkak të glikacionit
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538475
Troxerutina është një frenues i hialuronidazës dhe mund të rrisë nivelet e indeve të acidit hialuronik. Acidi hialuronik është një komponent i rëndësishëm i matricës jashtëqelizore. Duhet të jetë i mirë për lëkurën dhe për mbrojtje kundër kancerit. Në miun e nishanit të zhveshur (shih figurën në të majtë), një nga mekanizmat e rëndësishëm onkombrojtës është një tepricë e acidit hialuronik në inde. Rritja e aktivitetit të hialuronidazës (një enzimë që zbërthen acidin hialuronik) është karakteristikë e shumë linjave qelizore të tumoreve malinje metastatike. Po bëhen përpjekje për të përdorur barna që pengojnë aktivitetin e hialuronidazës si agjentë antitumoralë. Një tumor kanceroz, për të pushtuar indin e shëndetshëm, sekreton metaloproteinaza matrice, të cilat shkatërrojnë kolagjenin dhe gjithashtu stimulojnë sekretimin e hialuronidazës, një enzimë që shkatërron acidin hialuronik. Nëse hialuronidaza frenohet nga troxerutina dhe metalloproteinazat e matricës frenohen nga doksiciklina, atëherë jo vetëm që do të dukemi më të rinj, por edhe do ta komplikojmë shumë jetën e tumoreve kancerogjene. Në shumë raste, ata thjesht nuk do të jenë në gjendje të rriten.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519390
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=naked+mole-rat+interferon
2011, Universiteti i Londrës, MB dhe 2013 Instituti Kërkimor Lerner, SHBA. Ngurtësia e matricës ndikon në migrimin, përhapjen dhe mbijetesën e qelizave. Formimi i lidhjeve tërthore të matricës jashtëqelizore është thelbësor për lëvizshmërinë e qelizave. Matrica jashtëqelizore u jep sinjale fizike qelizave, duke shkaktuar ndryshime në formën e tyre, lëvizshmërinë e tyre, duke ndryshuar transkriptimin e gjeneve, duke rregulluar migrimin dhe diferencimin e qelizave. Kështu, gjendja dhe shëndeti i qelizave varet nga gjendja e matricës jashtëqelizore. Gjithashtu, matrica jashtëqelizore vepron si përcjellës i një impulsi elektrik në zemër dhe më gjerë. Dhe plakja e tij çon në një shkelje të përcjellshmërisë kardiake, në aritmi dhe vdekje. Falë prolinës, molekulat e kolagjenit të matricës jashtëqelizore kryejnë valë të dobëta elektromagnetike të krijuara nga qelizat dhe indet, dhe, ndoshta, përveç sinjaleve mekanike dhe kimike, formojnë një sistem të vetëm sinjalizues bioelektrik të trupit. Është interesante të theksohet se duke ndryshuar topografinë e mjedisit ose rrezatimin elektromagnetik, jo vetëm që mund të kontrollohet cikli qelizor, por gjithashtu mund të shndërrohen qelizat somatike të rritura në qeliza burimore pa ndihmën e viruseve me vektorin e faktorit Yamanaka. Mekanizmat e ndikimit të ngurtësisë mekanike të matricës jashtëqelizore në shëndetin, plakjen dhe përtëritjen e qelizave staminale dhe të specializuara janë studiuar mirë në qindra studime me të cilat është e mundur.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25678907
Matrica jashtëqelizore pëson modifikime (glikimi, karbamilimi dhe më e rëndësishmja, oksidimi nga produktet e peroksidimit të lipideve (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171). Në të njëjtën kohë, matrica jashtëqelizore është shumë më e vështirë për t'u rinovoni (ky është një fakt i provuar, qarkullimi i kolagjenit është shumë i ngadaltë - rreth 5 herë në jetë), dhe matrica e vjetëruar përmes mekanosensorëve ka një efekt jashtëzakonisht negativ në qelizat burimore (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Sipas A. Fedintsev: “Sa i përket plakjes dhe mosplakjes, këtu gjithçka është më e ndërlikuar. Plakja është akumulimi i një dëmi të tillë, i cili më pas rezulton në një rënie të mprehtë të qëndrueshmërisë, dhe mosplakja është kur dëmi nuk grumbullohet. Kështu, plakja dhe mosplakja janë dy mënyra të menaxhimit të dëmeve makromolekulare. Ne ose grumbullojmë dëme dhe në fillim pothuajse nuk vdesim, ose nuk grumbullojmë dëme, kemi një vdekshmëri konstante por relativisht të lartë, e cila mund të reduktohet duke rritur mbizotërimin e acideve yndyrore me një indeks më të ulët peroksidimi në përbërjen e membranave qelizore. .
Qelizat burimore të të rriturve mund të rinovohen duke i rritur ato në një mjedis të ri - të paktën te minjtë, sipas një artikulli të botuar. në vitin 2011 në revistën New Scientist. Qelizat burimore mezenkimale gjenden në palcën e eshtrave të të rriturve dhe mund të diferencohen në lloje të ndryshme qelizash. Këto qeliza kanë potencial të madh, por në përgjithësi cilësia dhe sasia e tyre ulet me kalimin e moshës. Kështu, Xiao-Dong Chen nga Qendra e Shkencave Shëndetësore të Universitetit të Teksasit në San Antonio dhe ekipi i saj morën qeliza burimore mezenkimale nga 3 muajsh (minj të rinj) dhe 18 muajsh (minj të vjetër).
- Kur qelizat e minjve të vjetër dhe të rinj u përpoqën të rriteshin në matricën e vjetër jashtëqelizore, ato të vjetra mbetën të njëjta, dhe qelizat e reja plaken - të dy llojet e qelizave treguan vetëm 4.1 dhe 3.8-fish zgjerim, respektivisht.
- Por kur qelizat e minjve të vjetër dhe të rinj u përpoqën të rriteshin në një matricë të re jashtëqelizore, qelizat e vjetra u bënë më të reja - të dy llojet e qelizave treguan përkatësisht zgjerim 16.1 dhe 17.1 herë.
Këto të dhëna treguan se është e mundur të merren të vjetra qelizat burimore nga njerëzit e moshuar dhe i rritin ato në një matricë të re jashtëqelizore. Në këtë rast, qelizat e vjetra rinovohen sërish, gjë që është vërtetuar gjithashtu në vitin 2014 nga shkencëtarët nga Universiteti i Padovës, Itali(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418517). Është interesante se qelizat staminale hematopoietike mund të rinovohen përmes cikleve të agjërimit. Tek minjtë, 6 cikle agjërimi për 3 ditë çdo 2 javë, reduktojnë hormonin e rritjes dhe, i cili shkakton aktivizimin e faktorit të transkriptimit FOXO1, rinovon qelizat staminale hematopoietike në nivelin e të rinjve (duke rikthyer funksionin e tyre rigjenerues, duke reduktuar stresin oksidativ të tyre. dhe duke mbrojtur ADN-në e tyre nga dëmtimi, duke reduktuar vdekjen e qelizave staminale hematopoietike, duke rivendosur raportin e orientimit mieloide-limfoide, etj.) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352). Roli kryesor i ECM në rregullimin e sjelljes së qelizave është tashmë i vendosur mirë, dhe ky koncept është veçanërisht i rëndësishëm për qelizat staminale, të cilat përcaktohen nga një vend unik dhe i specializuar në të cilin ECM luan një rol kritik. Kjo mund të nënkuptojë se shkaku kryesor, megjithëse jo i vetmi, i plakjes mund të mos qëndrojë në qelizë, por në matricën jashtëqelizore. " Thelbi i plakjes është se qelizat janë në gjendje të rinovohen, por matrica jashtëqelizore nuk mundet. Prandaj, linja seksuale e qelizave nuk plaket, sepse në lindjen dhe rritjen e një fëmije, matrica jashtëqelizore krijohet nga e para. Duke u përpjekur të shpjegojmë plakjen, ne fokusohemi shumë te qelizat. Qelizat e trupit tonë, me sa duket, mund të rinovohen vërtet duke "hedhur dëme" në botën e jashtme. Dhe bota e jashtme është hapësira ndërqelizore (matrica jashtëqelizore) me proteinat e saj. Në këtë rast, këto proteina përkeqësohen. Kjo është plakja. Prandaj, një fëmijë lind i ri nga prindërit e moshuar, pasi embrioni rindërton hapësirën ndërqelizore.(Shënim: Citim nga Alexander Fedintsev)
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672370
- www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407911622008
Kjo nuk do të thotë që dëmtimi i matricës nuk mund të riparohet. Thjesht ishte "jo fitimprurëse" për evolucionin që të zgjidhte këtë problem në shumë specie shtazore brenda kornizës së organizmit të vjetër. Evolucioni ka mësuar ta kapërcejë këtë problem në një mënyrë tjetër më të thjeshtë. Një nga qelizat krijon një fëmijë të ri, trupi i të cilit rindërton për vete një matricë të re jashtëqelizore nga e para. Pse evolucioni mori një rrugë tjetër? Ndoshta, thjesht nuk ka nevojë të zhvillohen mekanizma komplekse për rinovimin e matricës, kur individët në natyrë nuk jetojnë aq gjatë sa të vdesin nga mosfunksionimi i saj. Kafshët thjesht nuk jetojnë deri në pleqëri. Për shembull, luanët në natyrë nuk jetojnë më shumë se 16 vjet. Dhe në robëri ata mund të jetojnë deri në 27 vjet. Nëse plakja prek 1% të kafshëve dhe 10% e kafshëve të reja duhet të sakrifikohen për të ngadalësuar plakjen, atëherë ngadalësimi i plakjes nuk do të mbështetet nga seleksionimi natyror në procesin e evolucionit. Miu nishan lakuriq plaket ngadalë, por vdes në masë jo nga plakja në rini, në krahasim me një mi të ri. Njerëzit me sindromën Laron plaken ngadalë, por shpesh vdesin dhe kanë shumë paaftësi. Ciklet e agjërimit zgjasin jetën, por reduktojnë rezistencën ndaj stresit. Nematodat daf2 jetojnë gjatë në aeroplan, por shpejt vdesin në botën 3d e kështu me radhë e kështu me radhë. Mund të organizoni një tmerr të madh, të pastroni mbeturinat më të vogla dhe të mos plakeni, por më pas rezistenca ndaj stresit do të ulet.
- www.nature.com/articles/362595a0
Evolucioni ka mësuar të anashkalojë plakjen e matricës në një mënyrë të thjeshtë. Një nga qelizat krijon një fëmijë të ri, trupi i të cilit rindërton një matricë të re për veten nga e para. Dhe planarët e pavdekshëm rriten dhe ndahen gjatë gjithë kohës, përqendrimi i "lidhjeve të kryqëzuara" të tyre hollohet ndërsa kafshët rriten. Kjo nuk do të thotë që dëmtimi i matricës nuk mund të riparohet. Të mësuarit për të rinovuar matricën është një detyrë për 20-30 vitet e ardhshme.
Edhe nëse qelizat e trupit rinovohen (ose vetëm seksuale përmes mejozës, ose të gjitha përmes riprogramimit epigjenetik), atëherë përtëritja e trupit nuk ndodh në moshën madhore. Kjo ndodh sepse, përveç qelizave, matrica jonë jashtëqelizore plaket.
Kur një fëmijë i ri lind nga prindërit e vjetër, embrioni rindërton matricën e tij dhe qelizat nga të cilat formohet zigota janë në gjendje të rinovohen. Në të njëjtën kohë, ne e dimë se matrica është mjaft e aftë të ndikojë në qëndrueshmërinë e qelizave. Matrica e vjetër plak qelizat tona www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Edhe ndryshimet e vogla në modulin e prerjes dhe viskoelasticitetin e mediumit jashtëqelizor kanë një efekt të fortë mbi qelizat - matrica "e vjetër" jashtëqelizore mund të kufizojë ndjeshëm efektivitetin e senolitikëve dhe terapisë me qeliza burimore. Kështu, fibroblastet "të rinj" plaken me shpejtësi në matricën e vjetër dhe anasjelltas - qelizat "e vjetra" humbasin shenjat e fenotipit sekretor të lidhur me plakjen në matricën "e re". Përveç kësaj, si rezultat i reaksionit jo enzimatik të glikacionit, formohen produktet përfundimtare të glikacionit (AGE), të cilat shkaktojnë plakjen e matricës, ndërveprojnë me receptorët RAGE, shkaktojnë inflamacion, nxisin aktivizimin e rrugës së rapamicinës mTOR dhe gjithashtu shkaktojnë hipertension përmes aktivizimit. të receptorëve të angiotenzinës AT1 dhe kontribuojnë në patogjenezë.pothuajse të gjitha sëmundjet e varura nga mosha (sëmundja e Alzheimerit, kanceri, ateroskleroza, diabeti). Megjithatë, nëse qelizat çlirohen nga matrica e vjetër jashtëqelizore, ato mund të vetë-rinovohen, siç tregohet në një studim. 2008, Universiteti i Goteborgut në Suedi. Por qelizat në matricën e vjetër jashtëqelizore nuk mund të rinovohen.
Nëse matrica jonë jashtëqelizore plaket, lidhjet e kryqëzuara të kolagjenit grumbullohen, atëherë ndoshta është e mundur t'i shkatërrojmë ato dhe të rinovojmë matricën tonë? 1998, Departamenti i Endokrinologjisë, Instituti për Kërkime Kardiovaskulare në Mastriht dhe Universiteti i Mastrihtit, Holandë, 2012, Departamenti i Anesteziologjisë dhe Kujdesit Kritik, Instituti Mjekësor Johns Hopkins, Baltimore, SHBA. U bë një përpjekje për të rinovuar matricën jashtëqelizore të minjve me Alagebrium dhe stërvitje. Si rezultat, te minjtë, zemra dhe enët e gjakut u bënë më elastike, u bënë më të reja. Nga njëra anë, ngadalësimi i akumulimit të lidhjeve të tërthorta të kolagjenit me anë të stërvitjes dhe "prishja" e "lidhjeve të kryqëzuara" tashmë të formuara me Alagebrium mund të përfaqësojë një strategji terapeutike për ngurtësimin ventrikular dhe vaskular të lidhur me moshën - rinovimin e matricës jashtëqelizore. . Megjithatë, në këto studime, nuk po flasim për faktin se Alagebrium shkatërroi të gjitha ndërlidhjet. Ekziston një numër shumë i madh i llojeve të ndërlidhjeve. Shumë prej tyre ende nuk dihen. Dhe alagebrium shkatërron vetëm një përqindje të vogël - një lloj ndërlidhjesh të paqëndrueshme (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655). Prandaj përmirësimi i lehtë i përkohshëm tek minjtë. Megjithatë, speciet e tjera do të grumbullohen dhe Alagebrium nuk do të jetë më i dobishëm.
Matrica jashtëqelizore e njeriut në plakje ka lidhje të ndryshme të kryqëzuara. Ka shumë lloje të ndryshme të tyre - dihen rreth 20, por kjo është larg nga të gjitha. Shumë prej tyre nuk janë eksploruar ende. Glukozepani është një prej tyre dhe më i zakonshmi tek njerëzit. Alagebrium nuk e zbërthen atë (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654). Për momentin Banda David Spiegel në Universitetin e Yale punon në sintezën e antitrupave kundër proteinave që përmbajnë glukozepan. Megjithatë, ekziston mundësia që as antitrupat dhe as enzimat, për shkak të madhësisë së tyre, të mos jenë në gjendje të depërtojnë ndërmjet fibrileve të kolagjenit. Për më tepër, lidhjet e thyera të kolagjenit restaurohen pas përfundimit të ilaçit, gjë që do të kërkojë një kurs të dytë terapie. Prandaj, katalizatorët artificialë të ngjashëm me enzimat, të cilët mund të jenë disa herë më të vegjël se enzimat origjinale, duket se janë një alternativë më interesante. Molekula të ngjashme me një aktivitet të caktuar katalitik - spiroligomeret (spiroligomeres) po zhvillohen Banda Christian Schafmeister në Universitetin e Tempullit. Glukozepani gjendet në indet e njeriut të paktën 10 herë më shpesh sesa substancat e tjera ndërlidhëse më të zakonshme. Dhe 1000 herë më të zakonshme se ato të rralla. Megjithatë, glukozepani ende përbën vetëm rreth 20% të lidhjeve të kryqëzuara njerëzore. Dhe edhe nëse mësojmë të shkatërrojmë glukozepanin, ky është vetëm një lehtësim i përkohshëm nga përparimi i plakjes dhe një përmirësim i lehtë i përkohshëm. Në kafshët jetëshkurtër, mbizotërojnë substanca të tjera ndërlidhëse. Pra, te brejtësit në trup, përqindja e lidhjeve të kryqëzuara alfa-diketone është më e lartë se tek njerëzit. Dhe alagebrium shkatërron saktësisht lidhjet e kryqëzuara alfa-diketone, dhe veçanërisht karboksimetilizinën, produktin më të zakonshëm të vonë të reaksionit Maillard që grumbullohet në trup me diabet. Prandaj, funksionon më mirë te brejtësit. Por si lidhjet e kryqëzuara të glukozepanit ashtu edhe alfa-diketonit janë ende vetëm një proces i vogël i të gjitha lidhjeve të kryqëzuara, nga të cilat shumë lloje janë të njohura, dhe shumë lloje thjesht nuk janë zbuluar ende. Prandaj, alagebrium i ndihmon brejtësit vetëm pak. Por ai nuk e zgjidh problemin e "shkatërrimit të të gjitha ndërlidhjeve të panevojshme". Ndërsa grumbullohen lidhje të tjera të kryqëzuara, procesi i degradimit të kolagjenit nga Alagebrium ende nuk mund të ndalet as te brejtësit. Dhe sa më shumë të jetojnë kafshët, aq më i akumuluar në to njihet saktësisht glukozepani. Edhe nëse lidhjet e kryqëzuara alfa-diketone shkatërrohen te brejtësit, lidhjet e kryqëzuara të glukozepanit përsëri do të grumbullohen dhe do të dëmtojnë kolagjenin. Dhe përveç tyre, ka shumë të tjera ndërlidhje. Dhe duhen vite për t'i studiuar ato. Vlen të përmendet se një nga substancat që krijon lidhje tërthore, pentosidina, grumbullohet në mënyrë të barabartë lineare si te njerëzit ashtu edhe te brejtësit. Deri në moshën 14 vjeç, një qen "jashtëzakonisht i vjetër" ka afërsisht 40 njësi të zakonshme pentosidine për 1 mg kolagjen, ndërsa një mini-derr i së njëjtës moshë (por ka jetuar vetëm gjysmën e jetës së tij) ka vetëm 15 njësi pentosidine. . Një majmun mund të jetojë deri në 40 vjet dhe në moshën 10-vjeçare grumbullon vetëm 5 njësi pentosidine. Tek një person me jetëgjatësi maksimale prej njëqind vjetësh, formimi i pentosidinës është edhe më i ngadalshëm. Megjithatë, në moshën 60 vjeç, kur lidhjet e kryqëzuara të proteinave fillojnë të ndikojnë seriozisht në shanset tona për të jetuar çdo vit, lëkura e njeriut grumbullohet në masën 50 njësi pentosidine për miligram kolagjen, më shumë se çdo kafshë më pak e qëndrueshme.
Shuma totale e gjithë kësaj është si vijon: nga mosha e vjetër, kur ngurtësimi i indeve i shkaktuar nga produktet përfundimtare të glicacionit për shkak të lidhjeve të kryqëzuara arrin përmasa kërcënuese për jetën, roli i lidhjeve të kryqëzuara alfa-diketone në këtë proces (dhe si rrjedhim në përkeqësimi i funksioneve të trupit) në speciet jetëgjata si kjo e jona nuk është aq e madhe, si, të themi, te qentë dhe majmunët (për të mos përmendur minjtë) - thjesht sepse ne arrijmë të grumbullojmë lidhje shumë më të qëndrueshme se këto kafshë. Si rezultat, agjentët që thyejnë urat alfa-diketone, pavarësisht nga efikasiteti i tyre vazhdimisht i lartë në nivel molekular, lënë te njerëzit - në krahasim me organizmat model - një shumë lidhje të kryqëzuara të proteinave në mënyrë zhgënjyese. Kjo shpjegon efektivitetin e ulët të alagebrium për sa i përket përtëritjes së indeve, rikthimit të elasticitetit të tyre të mëparshëm dhe kompetencës funksionale te njerëzit (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21669961).
Tani përfundimi më i rëndësishëm nga të gjithë. Është e rëndësishme të theksohet se asnjë ilaç i vetëm nuk do të na shpëtojë nga shfaqja e lidhjeve të kryqëzuara të proteinave. Siç është treguar, glikacioni çon në formimin e shumë produkteve përfundimtare të glikacionit me struktura të ndryshme. Pra, te brejtësit, lidhjet alfa-diketone janë vetëm një pjesë shumë e vogël e të gjitha llojeve të lidhjeve të kryqëzuara. Vetëm se proporcioni i tyre është më i madh se ai i njerëzve, ndaj efekti është më i dukshëm. Kjo eshte e gjitha. Prandaj, pohimi se alagebrium në minjtë shkatërron lidhjet është i pasaktë. Alagebrium shkatërron vetëm një pjesë të vogël të lidhjeve të tilla të kryqëzuara, të cilat në formën e specieve të tjera ende grumbullohen. Dhe alagebrium do të përmirësojë vetëm pak shëndetin e minjve dhe do të zgjasë jetën e tyre jo më shumë se shumë frenues të akumulimit të produkteve përfundimtare të glikacionit.
Një medikament që këput çdo lloj lidhjeje të veçantë ka të ngjarë të lërë të paprekura shumicën e lidhjeve të tjera të kryqëzuara. Asnjë molekulë nuk është e aftë të sulmojë menjëherë të gjitha lidhjet kimike të natyrës së ndryshme. Prandaj, si në rastin e amiloideve, do të jetë e nevojshme të zhvillohet një gamë e tërë agjentësh, secila prej të cilëve do të veprojë në rastin më të mirë në një grup të vogël lidhjesh të ngjashme strukturore.
Edhe glukozepani, ndërlidhja më e bollshme e njohur deri më sot në trupin tonë, lidh vetëm deri në 20% të molekulave të proteinës më të rëndësishme strukturore, kolagjenit, te njerëzit e moshuar dhe jo diabetikë. Dhe si të neutralizohet 80% e mbetur, shumë prej të cilave as nuk dihen ende? Ka shumë lloje të lidhjeve të kryqëzuara të kolagjenit. Zakonisht, studimet marrin në konsideratë vetëm lidhjet e kryqëzuara që lindën nga produktet Amadori - këto janë karboksimetil-lizina, pentosidina, glukozepani. Heqja e një lloji të ndërlidhjes mund të mos zgjasë ndjeshëm jetën, pasi lidhjet e kryqëzuara mund të konkurrojnë me njëra-tjetrën dhe heqja e njërës do të hapë vende të lira për të tjerët.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22569357
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9539789
Lista paraprake e lidhjeve të kryqëzuara të proteinave të matricës jashtëqelizore të vjetra:
- Lysyl Arginine: glukozepani, pentosinani, GODIC (lidhja e kryqëzuar e imidazoliumit me prejardhje nga glioksali), MODIC (lidhje e kryqëzuar e imidazoliumit me prejardhje nga metilglioksal), DOGDIC (lidhje e kryqëzuar e imidazoliumit me prejardhje nga 3-deoksiglukosoni), DOGDIC-glucos-Ox ndërlidhja e imidazoliumit)
- Lizil-lizina: GOLD, MOLD, DOLD, vija tërthore, vesperlysine
- bis-Lizinamidet: GOLA
- Lizin-glukozë: fruktozelizina
- Lizil-okdaza: (PYD) piridinolinë, (DPD) deoksipiridinolinë, (PYL) pirrololine, (DPL) deoksi-pirrololine
Biomarkues premtues për vlerësimin e plakjes së matricës për të ngadalësuar plakjen e saj dhe për të zgjatur jetën e saj: karboksimetilizina plazmatike, niveli i serumit të kolagjenit telopeptid karboksiterminal të tipit I, niveli i peptidit amino-terminal të prokolagjenit të tipit III, kolagjeni i serumit të tipit I, indeksi i peroksidimit të lipideve, metaloproteinazat e matricës së tipit 9, frenuesit e indeve të tipit 1 të faktorit transformues të matricës G-β. -β) .
Llojet kryesore të dëmtimit të molekulave të matricës jashtëqelizore janë glikozilimi, ose reaksioni Maillard dhe formimi i lidhjeve të kryqëzuara. Glikozilimi është një reaksion në të cilin sheqernat e reduktuara bashkohen me një proteinë pa pjesëmarrjen e enzimave (në amino grupet e lizinës dhe argininës, të cilat përfshihen në ndërtimin e një lidhjeje peptide).
Një ndryshim i tillë mund të shkaktojë trashje të membranës bazale, për shembull, në matricën jashtëqelizore mesangial të veshkave, dhe të çojë në dështim të veshkave në diabet, si dhe të shkaktojë rënie të funksionit të veshkave të lidhura me moshën. Ky mekanizëm mendohet se luan një rol në ngushtimin arterial, uljen e rrjedhjes së gjakut vaskular dhe reduktimin e fleksibilitetit të tendinit.
Është treguar se në kolagjenin e lëkurës së specieve të kafshëve jetëshkurtër dhe jetëgjatë, niveli shënuesi i glikozilimit të pentosidinës në përpjesëtim të zhdrejtë me jetëgjatësinë maksimale të specieve. 1996 University, Cleveland, SHBA. A ekziston një proces universal i plakjes. Nëse një proces i tillë ekziston, atëherë do të pritej që ai të zhvillohet me një ritëm më të shpejtë për speciet jetëshkurtër. Shkencëtarët kanë identifikuar pentosidine, shënues i stresit glikooksidativ në kolagjenin e lëkurës nga tetë lloje gjitarësh në funksion të moshës. Një rritje lakorike u modelua për të gjitha speciet dhe shkalla e rritjes ishte në korrelacion të kundërt me jetëgjatësinë maksimale. Mund të supozohet se aq më shpejt pentosidine kolagjeni i ndërlidhur në lëkurën e kafshëve, aq më shpejt plaken dhe jetonin më pak. Është interesante që ushqyerja me kalori optimale ngadalësoi ndjeshëm akumulimin e kolagjenit të degraduar (një shënues i glikozilimit të pentosidinës) te brejtësit. Produktet përfundimtare të glikacionit (AGEs) lidhen me receptorët e produktit përfundimtar të glikacionit (RAGEs).Aktivizimi i receptorëve të produktit përfundimtar të glikacionit (RAGE) rrit inflamacionin, i cili përshpejton plakjen. sRAGE janë frenues endogjenë të tretshëm të aktivitetit RAGE. AGEs dhe RAGE janë të ngritura në diabet. Bllokada e aktivizimit të RAGE nga sRAGE e tretshme redukton përshkueshmërinë vaskulare, zhvillimin e lezioneve aterosklerotike dhe përmirëson shërimin e plagëve te brejtësit diabetikë. Interesante, ai mbron nga akumulimi i produktit përfundimtar të glikacionit duke shtypur RAGE duke rritur sRAGE të tretshëm, dhe gjithashtu ramipril redukton akumulimin e produktit përfundimtar të glikacionit. karboksimetilizina në lëkurën e minjve. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093).
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8552666
Është shumë e rëndësishme që pentosidina të rritet me moshën në dura mater. Dhe kjo do të thotë se ka shumë të ngjarë që nëse nuk ndalojmë plakjen e matricës jashtëqelizore të trurit, atëherë nuk do ta shpëtojmë trurin. Herët a vonë, ai thjesht do të plaket, si trupi, dhe do të fillojë, diçka si sëmundja e Alzheimerit, e ndjekur nga vdekja e pashmangshme e trurit. Është e mundur që ne kurrë nuk do të mësojmë se si të trajtojmë sëmundjen e Alzheimerit (çmenduri senile që përfundon me vdekje), sepse edhe beta-amiloidi grumbullohet në tru, përfshirë edhe për shkak të plakjes së matricës jashtëqelizore. E rëndësishmja, humbja e vëllimit të hipokampalit të trurit, si dhe humbja e kujtesës që rezulton nga mosfunksionimi sinaptik i hipokampalit, janë shënues të rëndësishëm diagnostikues për monitorimin e përparimit të sëmundjes Alzheimer. Është interesante se trajtimi i minjve me një model të sëmundjes Alzheimer që nga fëmijëria për të ngadalësuar plakjen e matricës jashtëqelizore të hipokampusit të trurit uli shkallën e akumulimit të beta-amiloidit në hipokampus gjatë jetës së tyre dhe parandaloi humbjen e kujtesës dhe funksioneve të tjera të trurit ( www.ncbi.nlm nih.gov/pubmed/24974208). Megjithëse modelet transgjenike të miut nuk riprodhojnë gamën e plotë të simptomave patologjike dhe klinike të vërejtura në pacientët me sëmundjen Alzheimer, ato janë të dobishme për studimin e proceseve që paraprijnë dëmtimet patologjike të kujtesës dhe plasticitetit që shoqërohen nga β-amilodoza. Është interesante se diabeti mellitus i tipit 2 është një model për plakjen e përshpejtuar të matricës jashtëqelizore për shkak të glikacionit. Diabeti rrit rrezikun e sëmundjes së Alzheimerit. Pra, dëmtimi konjitiv ose incidenca e sëmundjes Alzheimer ishte 2 deri në 3 herë më e lartë në pacientët me diabet të tipit 2 (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28123476)
Prandaj, është shumë e mundur që derisa të mposhtim plakjen, truri nuk mund të shpëtojë nga sëmundja e Alzheimerit. Dhe është shumë e mundur që detyra e shërimit të sëmundjes së Alzheimerit të jetë e njëjtë me shërimin e plakjes. Domethënë, nëse logjika është e saktë, atëherë sëmundja e Alzheimerit është plakja e trurit. Sëmundja amiloidoza është gjithashtu rezultat i grumbullimit të proteinave të gabuara në formën e masave të dendura (amiloide) në hapësirën ndërqelizore - pasojat e plakjes së matricës jashtëqelizore. Akumulimi cerebral i beta-amiloidit është një nga tiparet kryesore neuropatologjike të sëmundjes së Alzheimerit. Vdekshmëria e hershme nga amiloidoza primare nuk ka ndryshuar ndjeshëm gjatë 25 viteve të fundit, megjithëse rezultatet afatgjata janë përmirësuar. Doksiciklina pengon formimin e agregateve amiloide dhe gjithashtu shkatërron amiloidet e paraformuara. Shtimi (100 mg dy herë në ditë) në terapinë standarde për amiloidozën në 30 pacientë (shih figurën majtas) me amiloidozë primare uli ndjeshëm vdekshmërinë në krahasim me 73 pacientë të cilëve nuk iu dha doksiciklinë. Trajtimi u tolerua mirë.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11322995
- http://sci-hub.tw/10.1038/bcj.2017.26
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28338670
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20637283
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822780
Kromatografia e kombinuar me zbulimin spektrometrik masiv konsiderohet të jetë metoda kryesore dhe më e saktë për vlerësimin sasior të produkteve përfundimtare të avancuara të glikacionit në trup. Spektrometria e masës bën të mundur identifikimin e proteinave me një shkallë të lartë sigurie dhe përcaktimin e sasive të tyre në përzierjet komplekse të proteinave.
2009, Universiteti Johns Hopkins, SHBA. Një nga biomarkerët premtues që tregon jo vetëm akumulimin e produkteve përfundimtare të avancuara të glikacionit, por edhe një rritje të rrezikut të vdekshmërisë nga të gjitha shkaqet, është karboksimetilizina plazmatike. Karboksimetil-lizina është një nga AGE-të dominuese në trup, si në qarkullim ashtu edhe në inde. Përveç kësaj, karboksimetilizina është i vetmi produkt përfundimtar i glikimit që vepron si një ligand për receptorët e produktit përfundimtar të glikimit (RAGEs). Lidhja e RAGE me karboksimetil lizinën rezulton në rritjen e gjenerimit të radikalëve të lirë, aktivizimin e rrugës së faktorit bërthamor Nf-κB dhe rritjen e niveleve të ndërmjetësve inflamatorë (si faktori i nekrozës së tumorit-alfa, interleukina-6 dhe proteina C-reaktive). Dihet se karboksimetilizina akumulohet në enët e mëdha të gjakut me kalimin e moshës. Dhe përqendrimet e larta në serum të këtij produkti përfundimtar të avancuar të glikacionit shoqërohen me ngurtësi më të madhe arteriale, një faktor i fuqishëm rreziku për sëmundjet kardiovaskulare dhe vdekshmërinë, siç tregohet në Studimin Longitudinal të Plakjes në Baltimore. Dihet gjithashtu se te të moshuarit me sëmundje cerebrovaskulare, nivele të larta të karboksimetilizinës gjenden në neuronet kortikale dhe enët cerebrale, gjë që shoqërohet me ashpërsinë e dëmtimit kognitiv. Si pjesë e një studimi 6-vjeçar Invecchiare në Chianti, në të cilin morën pjesë 1013 persona mbi 65 vjeç, u tregua se përqendrimi mesatar i karboksimetilizinës në plazmë, i matur me anë të analizës imunologjike të enzimës, ishte dukshëm më i lartë tek ata njerëz që vdiqën nga të gjitha shkaqet sesa tek ata që mbijetuan. Kjo do të thotë, në ata njerëz, karboksimetilizina e plazmës së të cilëve ishte më shumë se 396 ng / ml. Në vitin 2018, një grup shkencëtarësh danezë dhe suedezëpërshkroi një antitrup të ri monoklonal, D1-B2, që synon karboksimetil lizinën, e cila ka potencial të mirë në analizën e imunitetit të enzimës për të zbuluar këtë produkt përfundimtar të glikacionit të avancuar.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19023277
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19682127
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420566
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14066470
2011, Spitali Shën Françesku. Depozitimi i fibrileve të kolagjenit në matricën jashtëqelizore të muskulit të zemrës rritet me moshën dhe luan një rol kyç në patofiziologjinë e dështimit të zemrës. Studiuesit ndoqën 880 pjesëmarrës në studim (mosha mesatare, 77±6 vjeç; 48% gra) për 12±4 vjet (varg 3-17 vjeç). Si në njerëzit e shëndetshëm ashtu edhe në të moshuarit me sëmundje kardiovaskulare në rrezik të zhvillimit të dështimit të zemrës, niveli serik i kolagjenit telopeptid karboksiterminal të tipit I(CITP) nga 4.3 µg/l e lart, si dhe niveli peptid amino-terminal i prokolagjenit të tipit III(PIIINP) nga 3.0 ng/ml e lart janë të lidhura ndjeshëm me rezultate të shumta negative kardiake, duke përfshirë infarktin e miokardit dhe vdekjen.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900186
2015, Qendra për Kërkime Klinike dhe Bazë, Danimarkë. Sëmundjet kronike fibroproliferative shoqërohen me pothuajse 45% të të gjitha vdekjeve në vendet e zhvilluara. Metaloproteinazat e matricës tip 1 (MMP-1) degradojnë matricën jashtëqelizore dhe luajnë një rol të rëndësishëm në zhvillimin e sëmundjes. Degradimi i kolagjenit të tipit I luan një rol të madh në këtë çështje. Një studim prospektiv në një grup prej 5855 grave daneze të moshës 48-89 vjeç tregoi se pacientët me nivele të larta të kolagjenit në serum të tipit I (C1M) (56,1-458,8 ng/ml) rritja e vdekshmërisë nga të gjitha shkaqet me 2 herë. Shkaktarët e vdekjes janë sëmundjet kardiovaskulare dhe kanceri. Vdekshmëria më e ulët u vu re në (C1M) 21,2-31,3 ng/mL.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26288845
2005 Universiteti i Wollongong, Australi. Një nga mekanizmat për kontrollin e metabolizmit ndërqelizor është peroksidimi i lipideve. Intensifikimi i këtij procesi çon në formimin e një sasie të tepërt të radikaleve të lira, të cilat prishin gjendjen e membranave qelizore dhe gjendjen koloidale të protoplazmës. Gjatë peroksidimit të lipideve, fosfolipidet e acideve yndyrore të pangopura, yndyrat neutrale dhe kolesteroli, të cilat janë përbërësit kryesorë të membranave qelizore, pësojnë transformime oksiduese. Ndryshimi i madh në ndjeshmërinë kimike të acideve yndyrore individuale ndaj peroksidimit, i kombinuar me ndryshimet e njohura në përbërjen e membranës midis specieve të ndryshme të kafshëve, mund të shpjegojë jetëgjatësinë e ndryshme të specieve, veçanërisht ndryshimet shumë të mëdha të jetëgjatësisë midis gjitarëve dhe shpendëve. Zogjtë jetojnë shumë më gjatë. Rritja e jetëgjatësisë duke kufizuar marrjen e kalorive të kafshëve mund të shpjegohet gjithashtu me një ndryshim në përbërjen e acideve yndyrore të membranës, gjë që çon në një rritje të rezistencës së membranave ndaj peroksidimit. Membranat bëhen më të ngurtë me plakjen, përfshirë edhe për shkak të peroksidimit të lipideve. Është interesante se plakja në bimë shoqërohet gjithashtu me përkeqësimin e membranave si rezultat i peroksidimit të lipideve. Membranat e shpendëve kanë një raport më të ulët të PUFA-ve N-3/N-6 (acidet yndyrore të pangopura) sesa membranat e gjitarëve - rezultoi se tek zogjtë, indeksi i peroksidimit të membranave qelizore është dukshëm më i ulët. Kjo do të thotë se membranat e shpendëve janë më rezistente ndaj peroksidimit të lipideve sesa membranat e gjitarëve me madhësi të ngjashme. Kështu, peroksidimi i membranës lidhet jo vetëm me ndryshimet në jetëgjatësinë maksimale të gjitarëve dhe zogjve të lidhur me madhësinë e trupit, por edhe me ndryshimin në jetëgjatësinë e gjitarëve dhe zogjve. Ekuacionet allometrike që përshkruajnë këto marrëdhënie tregojnë se një rënie prej 24% në indeksin e peroksidimit të fosfolipideve mitokondriale të mëlçisë dhe një rënie prej 19% në indeksin e peroksidimit të fosfolipideve të muskujve skeletik shoqërohet me një dyfishim të jetëgjatësisë. Dhe vdekja nga pleqëria ndoshta përfshin një rritje shpërthyese dhe të pakontrolluar të peroksidimit të lipideve. Për të dyfishuar jetëgjatësinë, duhet të zvogëloni indeksi i peroksidimit të lipideve me 19%. Vlen gjithashtu të theksohet se, sipas një artikulli nga 2007 (Universiteti Wollongong, Australi) Përbërja lipidike e membranave bën gjithashtu të mundur shpjegimin e ndryshimit midis jetëgjatësisë së bletëve punëtore dhe mbretëreshave pa përfshirë ndonjë "program plakje".
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15757684
- http://sci-hub.tw/10.1016/j.jtbi.2004.11.024#
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17446027
Sipas A. Fedintsev: “Acidet yndyrore të ngopura dhe të pangopura janë më të qëndrueshme dhe më pak të prirur ndaj peroksidimit në krahasim me acidet yndyrore të pangopura (PUFA). Kjo është për shkak se PUFA-të kanë protone në një pozicion bis-alil të cenueshëm. Një proton i tillë është i lehtë për t'u shkëputur ("abstrakt") nga molekula e acidit yndyror dhe ky është hapi i parë në zinxhirin e reaksioneve të peroksidimit të lipideve. Mendimi i përhapur se PUFA-të janë sigurisht të dobishme duhet kritikuar. Megjithëse është e mundur që PUFA-të të jenë të dobishme pikërisht sepse krijojnë stres oksidativ të moderuar, duke kontribuar në përgjigjen ndaj stresit hormesis. Një numër studimesh tregojnë një lidhje sasiore midis procesit të peroksidimit të lipideve dhe formimit të lidhjeve të kryqëzuara të proteinave të matricës. Kështu, për shembull, një nga produktet e peroksidimit të lipideve, malondialdehidi (ndodh gjatë degradimit të PUFA-ve), formon të njëjtin numër lidhjesh të kryqëzuara me proteinat si glukoza. Kjo sugjeron që speciet jetëgjata jo vetëm që vuajnë nga LPO në një masë më të vogël, por gjithashtu kanë një proces më të ngadaltë të ndryshimeve në proteinat e matricës jashtëqelizore për shkak të një rënie në reaktivitetin e acideve yndyrore. Më shumë se një dekadë më parë, shkencëtari rus Mikhail Shchepinov propozoi përdorimin e acideve yndyrore, në të cilat hidrogjeni zëvendësohet nga deuteriumi (një izotop që ka një peshë atomike më të lartë dhe një lidhje më të fortë me atomin e karbonit), për të trajtuar një sërë sëmundjesh të shkaktuara. nga sinteza e tepërt e radikaleve të lira. Acidet yndyrore të ndryshuara janë më rezistente ndaj oksidimit dhe parandalojnë shkatërrimin e membranës qelizore. Aktualisht, Retrotrope, kompania e Mikhail Shchepilov, është në pritje të miratimit nga FDA për fazën përfundimtare të provave klinike të ilaçit eksperimental RT001. Është e mundur që ky ilaç jo vetëm të ndihmojë pacientët me neurodegjenerim të trashëguar, por gjithashtu të jetë në gjendje të ngadalësojë plakjen e matricës jashtëqelizore. Ndërkohë, duhet të hani ushqime me mbizotërim të acideve yndyrore të pangopura, të cilat nuk përmbajnë protone në pozicione të cenueshme bisalil dhe për këtë arsye janë më pak të prirur ndaj oksidimit.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285120
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24999379
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28127055
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802547
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23451766
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17464520
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19424859
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16620917
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928583
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23431052
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28800931
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29580922
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24381560
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21619928
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29974107
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26439976
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24816553
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17156083
2011, Universiteti Uppsala, Uppsala, Suedi. Lëvizja e matricës jashtëqelizore në të gjitha organet e ngurta përcaktohet kryesisht nga ekuilibri midis enzimave degraduese të matricës të quajtura metalloproteinaza matricore (MMPs) dhe frenuesit e tyre të indeve (TIMPs). Nivelet e larta të MMP-9 lidhen me vdekshmërinë jo-kardiovaskulare. Pra, nëse MMP-9-të e vërejtura fillimisht ishin mbi 462 ng / ml, atëherë ata kishin vdekshmërinë më të lartë (shiko foton). Ata që kishin MMP-9 nën 228 ng/ml vdiqën më së paku.
Nivelet e larta të TIMP1 janë shoqëruar me një rrezik më të lartë të goditjes në tru dhe vdekshmërisë kardiovaskulare. Pra, nëse TIMP1 i vëzhguar fillimisht ishte më i lartë se 238 ng / ml, atëherë ata kishin vdekshmërinë më të lartë (shih foton). Ata që kishin TIMP1 nën 166 ng/ml vdiqën më së paku.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21283828
Konkluzione:
- Shkaku kryesor i plakjes qëndron në plakjen e matricës jashtëqelizore. Përkundër faktit se ne nuk dimë të rinovojmë matricën, tani e dimë se çfarë është plakja. Dhe kështu ne do ta mposhtim atë. Por për këtë është e nevojshme të përqendrohen siç duhet përpjekjet shkencore. Në të vërtetë, për 100 vjet që nga zbulimi i plakjes së matricës jashtëqelizore, ne kemi kërkuar shkakun e plakjes në qelizë dhe nuk menduam se mund të ishte në matricë. 2018 është viti kur ne fillojmë rrugën drejt pavdekësisë njerëzore. Falënderoj Alexander Fedintsev, Nikolay Zak, Denis Odinokov për informacionin dhe hipotezat në lidhje me mekanizmat kryesorë të plakjes njerëzore, të cilat u përfshinë në këtë përmbledhje.
- Trupi i njeriut përbëhet nga inde, dhe indet përbëhen nga 20% qeliza dhe 80% matricë jashtëqelizore. Struktura më e rëndësishme e matricës jashtëqelizore janë fibrat e kolagjenit.
- Gjatë gjithë jetës së një personi, matrica plaket - fibrat e kolagjenit janë të qepura së bashku. Por ndërsa një person rritet, përqendrimi i "lidhjeve të kryqëzuara" hollohet. Kur një organizëm ndalon së rrituri, përqendrimi i lidhjeve të kryqëzuara rritet dhe matrica bëhet gjithnjë e më e ngurtë. Lidhjet e kryqëzuara bëjnë joelastike zemrën, enët etj. Kur ngurtësimi i indeve për shkak të "lidhjeve të kryqëzuara" në matricë arrin përmasa kërcënuese për jetën, një person vdes në pleqëri. Në këtë pikë, përtëritja e qelizave nuk do të shpëtojë më jetën e një personi - ky është kufiri.
- Ne mund të përshpejtojmë plakjen e matricës duke ngrënë ushqim me, duke ngrënë shumë, shumë acide yndyrore të pangopura, duke çuar ose duke abuzuar së tepërmi. Dhe gjithçka që zgjat jetën e kafshëve ngadalëson plakjen e matricës.
- Matrica e vjetër bën që qelizat tona të plaken. Dhe matrica e re mund të rinovojë qelizat e vjetra në një gjendje të re. Kjo do të thotë, për të mposhtur plakjen, mjafton të mësoni se si të rinovoni matricën. Por ne jemi në gjendje të rinovojmë qelizën dhe nuk jemi në gjendje të rinovojmë matricën.
- Evolucioni ka mësuar të anashkalojë plakjen e matricës në një mënyrë të thjeshtë. Një nga qelizat krijon një fëmijë të ri, trupi i të cilit rindërton një matricë të re për veten nga e para. Dhe gjatë gjithë kohës që rriten dhe ndahen, përqendrimi i "lidhjeve të kryqëzuara" të tyre hollohet ndërsa kafshët rriten. Kjo nuk do të thotë që dëmtimi i matricës nuk mund të riparohet. Të mësuarit për të rinovuar matricën është një detyrë për 20-30 vitet e ardhshme. Dhe vetëm ju dhe unë mund ta zgjidhim atë së bashku, dhe jo disa shkencëtarë iluzorë.
- Biomarkues premtues për vlerësimin e plakjes së matricës për të ngadalësuar plakjen e saj dhe për të zgjatur jetën e saj: karboksimetil lizina plazmatike, niveli i serumit të telopeptidit karboksiterminal të kolagjenit të tipit I, niveli i peptidit amino-terminal të prokolagjenit të tipit III, kolagjeni i serumit të tipit I, indeksi i peroksidimit të lipideve , metaloproteinazat e matricës së tipit 9, frenuesit e indeve të metaloproteinazave të matricës tip 1, faktori transformues-β (TGF-β).
- Unë rekomandoj të lexoni rreth plakjes së matricës për informacion shtesë nga Denis Odinokov dhe Alexander Fedintsev
https://medium.com/@denis.odinokov/extracellular-matrix-aging-a6f91595539a
Autori i artikullit nestarenieRU drejtor shkencor Jetëgjatësi e hapur-
osteoklastet
Osteocitet
osteoblaste
QELIZAT E KOCKRAVE
FUNKSIONET E KOCKRAVE
LEKTURA #
Tema: Biokimia e indit kockor
Fakultetet: Dentare.
Kockaështë një lloj indi lidhor me mineralizim të lartë të substancës ndërqelizore.
1. Formimi
2. Mbështetje (fiksim i muskujve, organeve të brendshme)
3. Mbrojtës (gjoks, kafkë, etj.)
4. Magazinimi (depo e mineraleve: kalcium, magnez, fosfor, natrium etj.).
5. Rregullimi i CBS (lëshon Na +, Ca 3 (PO 4) 2 në acidozë)
Në trupin e njeriut dallohen 2 lloje të indit kockor: retikulofibroz (substancë kockore sfungjerore) dhe lamelare (substancë kockore kompakte). Prej tyre formohen lloje të ndryshme kockash: tubulare, sfungjerore etj.
Si çdo pëlhurë kockë përbëhet nga qeliza dhe matrica jashtëqelizore.
Në indin kockor dallohen 2 lloje qelizash me origjinë mezenkimale.
1 lloj:
a) qelizat staminale osteogjenike;
b) qelizat stromale gjysëm staminale;
c) osteoblaste (nga të cilat formohen osteocitet);
d) osteocitet;
Lloji 2:
a) qelizat staminale hematopoietike;
b) qelizat hematopoietike gjysëm staminale (formojnë qeliza mieloide, makrofagë);
c) qeliza monocitare unipotente koloniformuese (prej saj formohet monoblast → promonocit → monocit → osteoklast);
Qeliza të reja, jo-ndarëse që krijojnë indin kockor. Ata kanë një formë të ndryshme: kubike, piramidale, këndore. Përmban 1 bërthamë. Në citoplazmë, një ER i gjerë, mitokondria dhe kompleksi Golgi janë zhvilluar mirë. Ka shumë ARN në qelizë, aktivitet i lartë i fosfatazës alkaline, biosinteza e proteinave është aktive (kolagjen, proteoglikane, enzima).
Ato gjenden vetëm në shtresat e thella të periosteumit dhe në vendet e rigjenerimit të indit kockor. Mbuloni të gjithë sipërfaqen e traut kockor në zhvillim.
Qelizat mbizotëruese të indit kockor formohen nga osteoblastet. Ata nuk janë në gjendje të ndahen, kanë një formë procesi, një bërthamë të madhe në qendër të qelizës, përmbajnë pak organele dhe nuk kanë centriola. Ato janë të vendosura në lakuna, prodhojnë përbërës të substancës ndërqelizore.
Qeliza gjigante hematogjene me shumë bërthama. Ka 2 zona në qeli. Në qelizë ka shumë vakuola, mitokondri dhe lizozome. Pak ribozome, ER i përafërt i zhvilluar dobët.
Aktiviteti i osteoklasteve rregullohet nga limfocitet T përmes citokinave. Osteoklastet janë të afta të shkatërrojnë kërcin ose kockën e kalcifikuar. Ata sekretojnë CO 2 dhe anhidrazën karbonike në lëngun ndërqelizor. H 2 O + CO 2 \u003d H 2 CO 3 Akumulimi i acideve çon në shkatërrimin e kripërave të kalciumit dhe matricës organike.
Përbërja e matricës ndërqelizore të indit kockor përfshin substanca organike dhe inorganike. Në një kockë kompakte, përbërësi inorganik është 70% e masës kockore, përbërësi organik është 20% e masës kockore dhe uji është 10% e masës kockore. Në të njëjtën kohë, vëllimi i përbërësit inorganik përbën vetëm rreth ¼ e kockës; pjesa tjetër është e zënë nga përbërësi organik dhe uji.
Në indin kockor sfungjer, përbërësi inorganik përbën 33-40% të masës kockore, përbërësi organik - 50% të masës kockore, uji - 10% të masës kockore.
Komponent organik i indit kockor përbëhet kryesisht (90-95%) nga fibrat e kolagjenit (kolagjeni i tipit 1), të cilat përmbajnë shumë hidroksiprolinë, lizinë, fosfat të shoqëruar me serinë dhe pak hidroksilizinë.
Komponenti organik i indit kockor përmban një sasi të vogël proteoglikane dhe GAG. Përfaqësuesi kryesor është kondroitin-4-sulfati, pak kondroitin-6-sulfat, sulfat keratan, acidi hialuronik.
Në indin kockor ka proteina strukturore jo kolagjenike osteokalcina, osteonektina, osteorontina etj. Osteonektina është një ndërmjetës kalcifikues, lidh kalciumin dhe fosforin me kolagjenin. Peptid (49AK) që përmban 3 mbetje të acidit γ-karboksiglutamik. Vitamina K është e përfshirë në sintezën e këtij peptidi, ajo siguron karboksilimin e acidit glutamik.
Indi kockor përmban enzima: fosfatazë alkaline (shumë në kockat në rritje), fosfatazë acidike (pak), kolagjenazë, pirofosfatazë. Fosfotazat çlirojnë fosfat nga komponimet organike. Pirofosfataza shkatërron pirofosfatin, i cili është një frenues i kalcifikimit.
Gjithashtu, përbërësi organik përfaqësohet nga acide të ndryshme organike, fumarik, malik, laktik etj. Lipidet janë të pranishme.
Përbërësi mineral i indit kockor një i rritur përbëhet kryesisht nga hidroksiapatiti (përbërja e përafërt Ca 10 (RO 4) 6 (OH) 2), përveç kësaj, ai përfshin fosfate kalciumi (Ca 3 (RO 4) 2), magnez (Mg 3 (RO 4) 2) , karbonatet, fluoridet, hidroksidet, citratet (1%) etj. Përbërja e kockave përfshin pjesën më të madhe të Mg 2+, rreth një të katërtën e Na + dhe një pjesë të vogël të K + që përmbahet në trup. Tek fëmijët e vegjël, fosfati amorf i kalciumit (Ca 3 (PO 4) 2) mbizotëron në përbërësin mineral të indit kockor, ai është një rezervë e paqëndrueshme e kalciumit dhe fosforit.
Kristalet e hidroksiapatitit janë në formën e pllakave ose shufrave me trashësi rreth 8-15Å, 20-40Å gjerësi, 200-400Å të gjatë. Në rrjetën kristalore të hidroksiapatitit, Ca 2+ mund të zëvendësohet me katione të tjera dyvalente. Jonet e metaleve të rënda mund të futen në rrjetën kristalore në rritje të hidroksiapatitit: plumbi, radiumi, uraniumi dhe elementë të rëndë të formuar gjatë kalbjes së uraniumit, siç është stroncium.
Anionet përveç fosfatit dhe hidroksilit ose absorbohen në një sipërfaqe të madhe të formuar nga kristale të vegjël ose treten në guaskën hidrate të rrjetës kristalore. Jonet Na + absorbohen në sipërfaqen e kristalit.
Ndërmjet tyre, kristalet e hidroksiapatitit lidhen përmes Ca 2+ duke përdorur mbetjet e acidit γ-karboksiglutamik të peptidit (49 AA).
Për shkak të strukturës kristalore të formuar nga përbërës organikë dhe inorganik, moduli elastik i kockës është i ngjashëm me atë të betonit.
Mjedisi jashteqelizor(~25% e peshës trupore) është një "grilë" e sheqernave të larta polimer. Ajo funksionon si një vend tranziti dhe "sitë molekulare" midis gjakut dhe qelizave të indeve të specializuara. Funksionimi i matricës siguron heqjen e produkteve metabolike qelizore dhe toksinave të tjera.
Le të gjurmojmë ndryshimet që lidhen me zbulimin e rolit integral të matricës jashtëqelizore.
Në tabelën e vitit 1957, nuk kishte asnjë koncept të një matrice jashtëqelizore, sepse Koncepti i Sistemit Rregullator Pischinger u zhvillua pak më vonë.
Reckeweg ishte i njohur me veprat e Pischinger, iu referua atyre dhe i kushtoi shumë rëndësi rolit të gjendjes së mezenkimës në zhvillimin e sëmundjeve dhe mori parasysh ndikimin në të për qëllime terapeutike. Vetë termi matricë u prezantua në Tabelën Gjashtë Fazore në fillim të viteve 1990.
kushtojini vëmendje PIKË SHUMË E RËNDËSISHME - matrica përbën rreth 25% të peshës trupore të njeriut(!). Kjo lejon (me kusht) ta konsiderojmë atë një "organ" të veçantë. Prandaj, duke ditur funksionet e matricës, thjesht NUK MUND të mos merret parasysh gjendja e saj dhe të mos korrigjohet në trajtimin e ndonjë sëmundjeje! Pa e bërë këtë, specialisti nuk ka të drejtë të flasë për një terapi patogjenetike të plotë!
Ndonjëherë konceptet e "matricës" dhe "hapësirës ndërqelizore" ngatërrohen. Matricë- kjo është një grilë e sheqernave me polimer të lartë - substanca kryesore. Mjedisi jashteqelizor- kjo është zona e transmetimit - transmetimi i informacionit (sinjaleve) nga sistemet rregullatore të trupit në qeliza. Nervat, kapilarët, limfatikët - të gjitha përfundojnë ose fillojnë në matricën jashtëqelizore. Asnjëra prej tyre nuk mbaron apo e ka origjinën në një qelizë. Ndërveprimi i sistemeve të ndryshme (NS, CCC, imunitar, endokrin) ndodh nëpërmjet shkëmbimit të neurotransmetuesve, të cilët kontrollohen nga matrica jashtëqelizore. Qeliza është e rrethuar nga një matricë jashtëqelizore dhe cilësia e funksionimit të saj varet nga pastërtia e matricës jashtëqelizore dhe aftësitë e saj transmetuese.
Hapësira ndërqelizore dhe matrica quhet edhe vendi i tranzitit ose "sitë molekulare", sepse. përmes tij, lëndët ushqyese dhe oksigjeni transportohen nga gjaku në qeliza, dhe metabolitët, toksinat dhe dioksidi i karbonit përsëri vijnë nga qelizat në gjak përmes tij. Hormonet gjithashtu lëvizin përmes tij nga gjaku në receptorët e qelizave, dhe ndërmjetësit nga mbaresat nervore.
Më shumë detaje rreth funksioneve të mesenkimës dhe matricës mund të gjenden në artikujt: Bolling D.: Pischinger: baza shkencore për akupunkturën dhe homotoksikologjinë // Terapia biologjike. - Nr. 4. - 1997. - S.10-11. Adelverer N.: Matrica, vlera e pH dhe potenciali redoks // Mjekësia Biologjike.- №2.- 2003.- f.9-10
Figura e mësipërme tregon struktura e matricës (rrjeta molekulare). Matrica jashtëqelizore është një rrjetë e hollë tre-dimensionale e proteoglikaneve dhe glikozaminoglikaneve. Proteoglikanet përbëhen nga molekula të acidit hialuronik, në të cilat proteina bazë është e fiksuar me ndihmën e proteinave lidhëse (trisakaridet). Proteinat e kryqëzuara janë ngjitur horizontalisht në formën e një strukture peme, të cilat janë bartës të lidhjeve disakaride (glikozaminoglikane, për shembull, sulfati i kondroitinës).
Sheqerna me polimer të lartë(sulfati i kondroitinës, sulfati i keratanit - i përshkruar si gjilpëra) tërheqin molekulat e ujit në vetvete, duke formuar predha hidratimi. Homotoksinat "ngecin" ("mbushen") midis gjilpërave (sheqernave) dhe gjithashtu formojnë guaska hidratuese. Në këtë drejtim, matrica fryhet dhe kalon nga gjendja e lëngshme (sol) në gjendjen e xhelit (si pelte).
Kujdes! Është e rëndësishme! "Ndotja" e matricës(ënjtje dhe xhelate) pengon dhe prish transportin e substancave përmes matricës, si dhe transmetimin e sinjaleve rregullatore!
Gjendje të ndryshme të matricës
Shëndeti dhe cilësia e jetës së pacientit varen drejtpërdrejt nga pastërtia e matricës ndërqelizore dhe afati kohor i transmetimit të sinjaleve rregullatore.
Në gjendje të shëndetshme, matrica është në gjendje sol, ndërsa struktura e saj është homogjene dhe uniforme (gjatë ekzaminimit histologjik).
Nën ndikimin e faktorëve të ndryshëm të dëmshëm, homotoksinat grumbullohen ("ngecën") në matricë, vlera e pH ndryshon drejt acidifikimit; Sheqernat me përmbajtje të lartë polimer tërheqin molekulat e ujit në vetvete, duke formuar predha hidratimi. Homotoksinat "ngecin" ("mbushen") midis gjilpërave dhe gjithashtu formojnë guaska hidratuese. Si rezultat, matrica fryhet dhe ndryshon nga një sol në një gjendje xhel. Struktura e saj trashet në vende dhe bëhet heterogjene (gjë që mund të shihet në ekzaminimin histologjik). Si rezultat, metabolizmi ngadalësohet - qasja në qelizën e lëndëve ushqyese dhe oksigjenit është e vështirë, si dhe sekretimi i kundërt i metabolitëve dhe dioksidit të karbonit.
Procesi i përshkruar ndodh në faza deri në barrierën biologjike.
Pas barrierës biologjike, gjithçka është më e ndërlikuar, sepse. homotoksinat formojnë lidhje kimike me sheqernat (d.m.th. polimerizohen me strukturat e matricës) dhe nuk mund të hiqen ashtu. Sëmundjet kronike janë rezultat i paaftësisë së zgjatur të trupit për t'u përballur siç duhet me toksinat në matricën jashtëqelizore dhe më pas në matricën ndërqelizore.
Në një situatë të tillë, është e nevojshme të përdoren barna që kanë një efekt depolimerizues, ato që mund të thyejnë këto lidhje (ka barna të tilla midis barnave antihomotoksike (AGTPs!). ndihmon për të përballuar në mënyrë efektive këtë situatë!
informacion shtese
Me akumulimin e mëtejshëm në matricën jashtëqelizore dhe hyrjen e homotoksinave në qelizë, organelet qelizore, veçanërisht mitokondria, preken, gjë që çon në një zhvendosje të homeostazës qelizore drejt glikolizës anaerobe dhe ekuilibrit acid-bazë drejt anës acide. Qeliza fillon të funksionojë në kushtet e mungesës së energjisë që shoqërohet me kalimin në glikolizë, informacioni transmetohet nga mitokondria në bërthamë për sintezën e ARN mitokondriale në mënyrë që të rritet numri i mitokondrive. Praktikisht nuk ka asnjë mundësi që ky informacion të kalojë pa shtrembërim, prandaj, ndarja e qelizave aktivizohet në mënyrë jo specifike dhe qeliza vazhdon në riprodhim të pakontrolluar, formohet një tumor malinj. Qelizat tumorale karakterizohen nga proceset e glikolizës anaerobe, si rezultat i së cilës brenda qelizave formohet një tepricë e laktatit dhe ndodh acidoza. Me ndihmën e mekanizmave aktivë, acidi hiqet në hapësirën jashtëqelizore. Në kushtet e acidozës jashtëqelizore, matrica rindërtohet strukturisht, bëhet mekanikisht më pak e depërtueshme ndaj qelizave imunokompetente dhe në një mjedis acid, metabolizmi dhe aktiviteti funksional i tyre zvogëlohen.
Informacion shtesë nga kimia: Sol - një sistem koloidal me një fazë të lëngshme të vazhdueshme dhe një fazë të ngurtë të shpërndarë, të përfaqësuar nga grimca me diametër 0,1 - 0,001c. Xhel- gjendja xhelatinoze e materies (Dictionary of Petroleum Geology, 1952). Xhel(nga lat. gelo - ngurtësohem) - sisteme të shpërndara me një mjedis dispersioni të lëngët ose të gaztë që kanë disa veti të trupave të ngurtë: aftësinë për të ruajtur formën, forcën, elasticitetin, plasticitetin. Këto veti të xhelit janë për shkak të ekzistencës së rrjetit të tyre strukturor (kornizës) të formuar nga grimcat e fazës së shpërndarë, të cilat janë të ndërlidhura nga forca molekulare të natyrës së ndryshme.
MATRIX - "fusha" në të cilën të gjitha sinjalet rregullatore konvergojnë në rrugën për në qelizë
Është e rëndësishme të mbani mend për rolin integral të matricës- vende ku “konvergojnë” të gjitha sinjalet rregullatore të sistemit imuno-neuro-endokrin. Mirëqenia e të gjithë organizmit varet nga ndërveprimi i tyre adekuat.
Rrjeta molekulare e matricës tejkaluar nga të gjitha substancat e përfshira në metabolizëm, domethënë luan rolin e një "vendi tranziti". Meqenëse fijet nervore autonome përfundojnë në matricë, ajo është e lidhur me sistemin nervor qendror (CNS) përgjatë rrugëve nervore. Enët limfatike fillojnë gjithashtu në matricë dhe enët e gjakut (kapilarët) kalojnë nëpër matricë, prandaj përmes hormoneve lidhet edhe me sistemin endokrin (kryesisht me gjëndrën e hipofizës, gjëndrën tiroide dhe gjëndrat mbiveshkore). Siç dihet, CNS dhe sistemet endokrine ndërveprojnë me njëri-tjetrin në trungun e trurit (hipotalamus). Matrica gjithashtu përmban qeliza imunokompetente.
Në matricë, të tre sistemet kryesore rregullatore të trupit ndërveprojnë - nervor, endokrin dhe imunitar. Matrica depërton në hapësirën jashtëqelizore të trupit dhe kryen funksionin e një rrjete molekulare që rrethon dhe mbështet qelizat, dhe luan një rol të madh si një pjesë integrale e sistemit të hapur energjikisht të trupit.
