Causas de enfermedades mitocondriales. Patología mitocondrial y problemas de la patogenia de los trastornos mentales. Qué puedes hacer

publicación actualizada el 28/02/2019

Introducción(características de las mitocondrias humanas)... Una característica del funcionamiento de las mitocondrias es la presencia de su propio genoma mitocondrial: ADN mitocondrial circular (ADNmt), que contiene 37 genes, cuyos productos están involucrados en el proceso de producción de energía en la cadena respiratoria de las mitocondrias. El mtDNA se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias y consta de cinco complejos enzimáticos conjugados, que en total son 86 subunidades. Están codificados principalmente por genes nucleares (ADNn), pero siete subunidades del primer complejo enzimático (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), una del tercero (citocromo b), tres del cuarto (COI , COII, COIII) y de dos a cinco (ATPasas 6 y 8) están codificadas por genes de ADNmt estructurales. Por lo tanto, los complejos enzimáticos (es decir, proteínas) codificados por genes nucleares (nDNA) y mitocondriales (mtDNA) están involucrados en asegurar las diversas funciones bioquímicas de las mitocondrias.

Nota! Los principales procesos bioquímicos que están relacionados con el metabolismo energético y ocurren en las mitocondrias son: el ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs), la beta-oxidación de los ácidos grasos, el ciclo de la carnitina, el transporte de electrones en la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. Cualquiera de estos procesos se puede interrumpir y provocar un fallo mitocondrial.

Causa de la enfermedad mitocondrial (en adelante MB). Las principales propiedades del genoma mitocondrial son la herencia citoplasmática de genes, la ausencia de recombinaciones (es decir, la reorganización del material genético mediante el intercambio de segmentos individuales, regiones, dobles hélices de ADN) y una alta tasa de mutación. El genoma mitocondrial se caracteriza por una pronunciada inestabilidad y una alta tasa de sustituciones de nucleótidos, en promedio de 10 a 17 veces mayor que la tasa de mutación de los genes nucleares, y durante la vida de un individuo, a menudo ocurren mutaciones somáticas en él. La causa inmediata del inicio y desarrollo de la disfunción mitocondrial radica en defectos en el sistema de fosforilación oxidativa, mecanismos de reparación imperfectos, ausencia de histonas y presencia de radicales libres de oxígeno, subproductos de la respiración aeróbica.

Para mutaciones del genoma mitocondrial, el fenómeno [ !!! ] heteroplasmia, en la cual (debido a la especificidad de la herencia mitocondrial), como resultado de la división celular, la distribución (que varía en un amplio rango, del 1 al 99%) del ADNmt mutante entre las células hijas ocurre de manera aleatoria y desigual, como un resultado de las cuales copias de ADNmt que llevan un alelo normal y / o mutante. En este caso, diferentes tejidos del cuerpo o áreas adyacentes del mismo tejido pueden diferir en el grado de heteroplasmia, es decir, según el grado de presencia y la proporción en las células del cuerpo de las mitocondrias con ADNmt tanto mutante como normal (en las generaciones posteriores, parte de las células puede tener solo ADNmt normal, la otra parte solo mutante y la tercera parte, con ambos tipos de ADNmt). El contenido de mitocondrias con mtDNA mutante aumenta gradualmente. Debido a este "período de retraso" (del inglés "lag" - retraso), los pacientes futuros a menudo alcanzan la pubertad (y dan a luz a una descendencia, casi siempre con las mismas mutaciones en el ADNmt). Cuando el número de copias mutantes de mtDNA alcanza un cierto umbral de concentración en la célula, el metabolismo energético en las células se ve significativamente afectado y se manifiesta en forma de enfermedad (nota: una característica de los MB hereditarios es a menudo la ausencia total de signos patológicos al comienzo de la vida de un paciente).

Nota! La heteroplasmia se caracteriza por la existencia simultánea de ADNmt normal y mutante en una célula, tejido, órgano, lo que determina la gravedad, naturaleza y edad de la manifestación de MB. La cantidad de ADNmt alterado también puede aumentar con la edad bajo la influencia de varios factores y alcanzar gradualmente un nivel que puede causar manifestaciones clínicas de la enfermedad.

De acuerdo con las características antes mencionadas del doble genoma mitocondrial, el tipo de herencia de MB puede ser diferente. Dado que el mtDNA en el cuerpo es casi exclusivamente de origen materno, cuando una mutación mitocondrial se transmite a la descendencia, se produce un tipo de herencia materna en el pedigrí: todos los hijos de una madre enferma están enfermos. Si se produce una mutación en un gen nuclear (ADNn) que codifica la síntesis de proteínas mitocondriales, la enfermedad se transmite de acuerdo con las leyes mendelianas clásicas. A veces, una mutación del mtDNA (generalmente una deleción) ocurre de novo en una etapa temprana de la ontogénesis, y luego la enfermedad se manifiesta como un caso esporádico.

Nota! Actualmente, se conocen más de 100 mutaciones puntuales y varios cientos de reordenamientos estructurales del mtDNA, asociados con síndromes neuromusculares y otros síndromes mitocondriales característicos, desde letales en el período neonatal de la vida hasta enfermedades de aparición tardía.

Definición... Los MB se pueden caracterizar como enfermedades causadas por defectos genéticos y bioquímicos estructurales de las mitocondrias y acompañadas de una respiración tisular alterada y, como consecuencia, un defecto sistémico en el metabolismo energético, como resultado de lo cual los tejidos y órganos diana más dependientes de la energía son afectados en diversas combinaciones: cerebro, músculos esqueléticos y miocardio (encefalomiopatías mitocondriales), páncreas, órgano de la visión, riñones, hígado. Clínicamente, los trastornos en estos órganos se pueden realizar a cualquier edad. Al mismo tiempo, la heterogeneidad de los síntomas complica el diagnóstico clínico de estas enfermedades. La necesidad de excluir MB surge en presencia de manifestaciones multisistémicas que no encajan en el proceso patológico habitual. La frecuencia de disfunción de la cadena respiratoria se estima entre 1 en 5-10 mil y 4-5 por 100 mil recién nacidos.

Semiótica... La patología neuromuscular en MB suele estar representada por demencia, convulsiones, ataxia, neuropatía óptica, retinopatía, sordera neurosensorial, neuropatía periférica, miopatía. Sin embargo, alrededor de 1/3 de los pacientes con MB tienen una inteligencia normal y no presentan manifestaciones neuromusculares. MB incluyen, en particular, encefalocardiomiopatía de Kearns-Sayre (retinitis pigmentosa, oftalmoplejía externa, bloqueo cardíaco completo); Síndrome de MERRF (mioclono-epilepsia, fibras rojas "desgarradas"); (encefalo-miopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes cerebrovasculares); Síndrome de Pearson (encefalomiopatía, ataxia, demencia, oftalmoplejía externa progresiva); Síndrome NAPR (neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa); y algunas formas de miopatía oftalmopática. Todas estas formas están unidas por el síndrome miopático, expresado en un grado u otro.

Nota! Los dos principales signos clínicos de la MB son el aumento con el tiempo del número de órganos y tejidos implicados en el proceso patológico, así como el daño casi inevitable del sistema nervioso central. El polimorfismo de las manifestaciones clínicas, incluido el daño orgánico, que a primera vista no tiene relación fisiológica y morfológica, en combinación con diferentes períodos de manifestación y progresión constante de los síntomas de la enfermedad con la edad, permite sospechar una mutación [genética] del mtDNA.

Nota! En la práctica clínica, la capacidad de diferenciar el cuadro clínico de la MB de las afecciones somáticas, autoinmunes, endocrinas y otras patologías más comunes, la mayoría de las cuales son tratables, es de gran importancia. Es necesario realizar una evaluación exhaustiva de los antecedentes familiares, los datos de los métodos de examen clínico e instrumental de laboratorio de rutina, antes de prescribir pruebas genéticas y bioquímicas específicas destinadas a encontrar patología mitocondrial en un paciente.

Diagnósticos ... El algoritmo de diagnóstico para cualquier MB debe incluir los siguientes pasos: [ 1 ] identificación de un cuadro clínico típico de síndrome mitocondrial o lesión multisistémica "inexplicable" y antecedentes hereditarios que confirmen el tipo de herencia materna; [ 2 ] La búsqueda diagnóstica adicional debe estar dirigida a detectar marcadores comunes de disfunción mitocondrial: niveles elevados de lactato / piruvato en suero y líquido cefalorraquídeo, alteración del metabolismo de carbohidratos, proteínas y aminoácidos, así como el cuadro clínico con la participación de al menos tres de estos sistemas en el proceso patológico: sistema nervioso central, sistema cardiovascular, muscular, endocrino, renal, órganos de visión y audición; [ 3 ] en caso de signos clínicos y confirmados de laboratorio e instrumentales de patología mitocondrial, se realiza un análisis de PCR de linfocitos sanguíneos para la búsqueda dirigida de mutaciones puntuales del mtDNA; un estudio que se considera el estándar de oro para el diagnóstico de MB [citopatías] - una biopsia de músculos esqueléticos con análisis histoquímicos, microscópicos electrónicos, inmunológicos y genéticos moleculares, cambios característicos en los que se encontrará en cualquier MB (ver más abajo); [ 5 ] las pruebas más sensibles para el diagnóstico de MB son métodos para evaluar el nivel de heteroplasmia del mtDNA patológico en varios órganos y tejidos: PCR de fluorescencia, clonación, cromatografía líquida de alta resolución desnaturalizante, secuenciación, hibridación por transferencia Southern, etc.

El estudio histoquímico de las biopsias musculares de los pacientes, incluida la tinción con tricrómico según el método de Gomori, demuestra cambios característicos de las MB: fibras rojas desgarradas de la miofibrilla, que contienen una gran cantidad de mitocondrias dañadas y en proliferación que forman aglomerados a lo largo de la periferia del músculo. fibra. En este caso, la cantidad de fibras rojas desgarradas en la biopsia debe ser ≥ 2%. El análisis enzimático-histoquímico muestra una deficiencia de citocromo-C-oxidasa en el 2 y el 5% de las miofibrillas (para pacientes menores de 50 y mayores de 50 años) de su número total en biopsias. El análisis histoquímico de la actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH) demuestra la tinción de las miofibrillas con SDH positiva, es decir, fibras azules rasgadas que, en combinación con la tinción con SDH positiva de las paredes de las arterias que irrigan los músculos, indican un alto grado de daño a las mitocondrias de miocitos. Al realizar microscopía electrónica de biopsias musculares, se determinan inclusiones patológicas, reordenamientos estructurales de las mitocondrias, cambios en su forma, tamaño y número.

Nota! A pesar del progreso significativo logrado desde el descubrimiento de mutaciones genéticas en el mtDNA, la mayoría de los métodos de diagnóstico utilizados en la práctica clínica tienen un bajo grado de especificidad para MB individuales. Por lo tanto, los criterios de diagnóstico para un MB en particular, en primer lugar, consisten en una combinación de cuadros clínicos y morfológicos específicos.

Principios de tratamiento ... La terapia MB (citopatías) es exclusivamente sintomática y tiene como objetivo reducir la tasa de progresión de la enfermedad, así como mejorar la calidad de vida de los pacientes. Para este propósito, a los pacientes se les prescribe una combinación estándar de medicamentos, incluida la coenzima Q10, idebenona, un análogo sintético de CoQ10, creatina, ácido fólico, vitaminas B2, B6, B12 y otros medicamentos que mejoran las reacciones redox en las células (medicamentos que transportan electrones en la cadena respiratoria y cofactores de reacciones enzimáticas del metabolismo energético). Estos compuestos estimulan la síntesis de moléculas de ATP y reducen la actividad de los procesos de radicales libres en las mitocondrias. Mientras tanto, según una revisión sistemática, la mayoría de los fármacos con efectos antioxidantes y metabólicos y que se utilizan en el metilbromuro no se han evaluado en ensayos controlados con placebo aleatorizados a gran escala. Por lo tanto, es difícil evaluar la gravedad de su efecto terapéutico y la presencia de efectos secundarios significativos.

Más sobre MB en las siguientes fuentes:

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ayuda docente para estudiantes de tercer año de la facultad de medicina y diagnóstico de las universidades médicas "Enfermedades mitocondriales hereditarias" Ugolnik, I. V. Manaenkova; Institución educativa "Gomel State Medical University", Departamento de Fisiología Patológica, 2012 [leer];

rápido: Enfermedad mitocondrial(neurodegeneración) - al sitio con 17 enlaces a fuentes (artículos, presentaciones, etc.).

© Laesus De Liro

La aparición de estas enfermedades está asociada con un cambio en el ADN de las mitocondrias. El genoma del ADN mitocondrial se ha descifrado por completo. Contiene genes para ARN ribosómico, 22 ARNt y 13 polipéptidos involucrados en reacciones de fosforilación oxidativa. La mayoría de las proteínas mitocondriales están codificadas por genes en el ADN nuclear, traducidas en el citoplasma y luego entregadas a las mitocondrias. El ADN mitocondrial se hereda por vía materna. El citoplasma del óvulo contiene miles de mitocondrias, mientras que las mitocondrias de los espermatozoides no terminan en el cigoto. Por lo tanto, los hombres heredan el ADN-mt de sus madres, pero no lo transmiten a su descendencia.

Cada mitocondria contiene 10 o más moléculas de ADN. Por lo general, todas las copias de mtDNA son idénticas. A veces, sin embargo, se producen mutaciones en el mtDNA que pueden transmitirse tanto a las mitocondrias hijas como a las células hijas.

Clínicamente, las mutaciones pueden manifestarse en forma de diversos síntomas en cualquier órgano o tejido y a cualquier edad. Los más volátiles y, por tanto, vulnerables son el cerebro, el corazón, los músculos esqueléticos, los sistemas endocrinos y el hígado. El daño al sistema nervioso suele ir acompañado de convulsiones, alteración de la coordinación (ataxia), disminución de la inteligencia y sordera neurosensorial.

Ejemplos de enfermedades hereditarias: atrofia del disco óptico de Leber (pérdida aguda de la visión central, puede ocurrir a cualquier edad), encefalomiopatía mitocondrial, síndrome de epilepsia mioclónica y desgarro de fibras musculares.

Enfermedades multifactoriales

Ocurren en individuos con una combinación adecuada de alelos predisponentes, existe un polimorfismo de signos clínicos, las enfermedades se manifiestan a cualquier edad, cualquier sistema u órgano puede estar involucrado en el proceso patológico. Ejemplos: hipertensión, aterosclerosis, úlcera péptica, esquizofrenia, epilepsia, glaucoma, psoriasis, asma bronquial, etc.

Peculiaridades:

Alta frecuencia de ocurrencia en la población.

La existencia de diversas formas clínicas.

Dependencia del grado de riesgo para los familiares del paciente:

Cuanto menos frecuente es la enfermedad en la población, mayor es el riesgo para los familiares del probando.

Cuanto más pronunciada sea la enfermedad en el probando, mayor será el riesgo de enfermedad en su pariente.

El riesgo para los familiares del probando será mayor si hay otro pariente consanguíneo enfermo.

Asesoramiento genético médico

Este es uno de los tipos de atención médica especializada para la población. La consulta emplea a genetistas, así como a otros especialistas (obstetras, pediatras, endocrinólogos, neuropatólogos). Los principales objetivos de la consulta:

Ayudar a los médicos a diagnosticar una enfermedad hereditaria

Determinación de la probabilidad de tener un hijo con patología hereditaria.

Explicar el significado del riesgo genético a los padres

Etapas de consultoría:

1.Examinación del paciente y diagnóstico de enfermedad hereditaria.... Para esto, se utilizan varios métodos: diagnóstico citogenético, bioquímico, de ADN. Las indicaciones de asesoramiento son:

Enfermedad hereditaria familiar establecida o sospechada

El nacimiento de un niño con discapacidades del desarrollo

Abortos espontáneos repetidos, mortinatos, infertilidad

Niños rezagados en el desarrollo físico y mental

Violación del desarrollo sexual

Matrimonios consanguíneos

Posible exposición a teratógenos en los primeros 3 meses de embarazo

2. Determinación del riesgo de tener un hijo enfermo... Al determinar el riesgo, son posibles las siguientes situaciones:

a) en el caso de enfermedades de herencia monogénica, el cálculo del riesgo se basa en las leyes de G. Mendel. Esto tiene en cuenta el genotipo de los padres y las características de la manifestación del gen (penetración y expresividad).

b) para enfermedades hereditarias poligénicamente (enfermedades con predisposición hereditaria), se utilizan tablas especiales para calcular el riesgo y se tienen en cuenta las siguientes características:

Cuanto menos común es la enfermedad en la población, mayor es el riesgo para los familiares del probando.

Cuanto más pronunciada es la enfermedad en el probando, mayor es el riesgo de enfermedad en sus familiares.

El riesgo para los familiares del probando será mayor si hay otro pariente consanguíneo enfermo.

c) Casos esporádicos de la enfermedad: nace un niño enfermo de padres fenotípicamente sanos, mientras que no existen datos de patología similar en familiares. Causas:

Mutaciones generativas en uno de los padres o mutaciones somáticas en las primeras etapas del desarrollo embrionario

La transición de un gen recesivo a un estado homocigoto.

Escondido por uno de los padres de patología familiar.

3. Conclusión de la consulta y asesoramiento a los padres. Un riesgo genético de hasta el 5% se considera bajo y no es una contraindicación para el parto. El riesgo del 6 al 20% se define como promedio y se considera una contraindicación para la concepción o una indicación para la interrupción del embarazo. Independientemente del grado de riesgo, se recomienda el diagnóstico prenatal.

Diagnóstico prenatal (prenatal).

Muchas enfermedades se pueden detectar incluso antes del nacimiento de un niño. Si se encuentran enfermedades graves en el feto, el médico ofrece a la familia una interrupción artificial del embarazo. La decisión final sobre este tema debe ser tomada por la familia. Los métodos de diagnóstico prenatal incluyen:

1. Muestreo de vellosidades coriónicas. Producido a las 7-9 semanas de gestación. Sirve para identificar defectos cromosómicos, actividad enzimática con el fin de diagnosticar enfermedades metabólicas hereditarias y diagnósticos de ADN.

2. Amniocentesis (tomar líquido amniótico con células contenidas en él). Producido a partir de las 12-14 semanas de gestación.

3. La cordocentesis (extracción de sangre de los vasos umbilicales) se realiza a las 20-25 semanas de gestación y se utiliza para los mismos fines.

4. Análisis de sangre materna. Identificación de α-fetoproteína (una proteína producida por el hígado del feto y que penetra la barrera placentaria en la sangre de la madre). Un aumento de la misma varias veces a las 16 semanas de gestación puede indicar defectos del tubo neural. Una disminución en su concentración en relación con la norma puede indicar síndrome de Down.

5. El examen de ultrasonido del feto se realiza en todas las etapas del embarazo. El examen de ultrasonido es el método principal de determinación visual de malformaciones fetales y el estado de la placenta. Se recomienda un examen de ultrasonido para todas las mujeres al menos 2 veces durante el embarazo.

Se distingue una gran cantidad de enfermedades crónicas, uno de cuyos vínculos patogénicos es la insuficiencia mitocondrial secundaria. Su lista está lejos de ser completa y se está expandiendo hasta el día de hoy.

Todos estos trastornos son polimórficos, pueden tener diversos grados de gravedad y ser de interés para médicos especialistas en diversos campos: neuropatólogos, cardiólogos, neonatólogos, nefrólogos, cirujanos, urólogos, otorrinolaringólogos, neumólogos, etc.

Según nuestros datos, al menos un tercio de todos los niños discapacitados en el complejo de síntomas de sus enfermedades tienen signos de una alteración polisistémica de la energía celular. Cabe señalar que en los últimos años ha aumentado significativamente el número de niños con enfermedades acompañadas de una alta probabilidad de hipoxia tisular.

Una investigación realizada recientemente en el Instituto de Investigación de Pediatría y Cirugía Pediátrica de Moscú en niños ingresados ​​en la clínica genética con trastornos indiferenciados del desarrollo físico y neuropsíquico mostró que la mitad de ellos tenían trastornos del metabolismo energético celular. Los empleados de este instituto descubrieron por primera vez la presencia de trastornos mitocondriales en tales patologías en niños: enfermedades del tejido conectivo (síndromes de Marfan y Ehlers-Danlos), esclerosis tuberosa, varios síndromes no endocrinos acompañados de retraso del crecimiento (osteocondrodisplasias, Aarskog's, Silver -Síndromes de Russell, etc.), revelaron la influencia de la insuficiencia mitocondrial en el curso de una serie de enfermedades cardiológicas, hereditarias, quirúrgicas y otras. Junto con el personal de la Academia Médica de Smolensk, se describió la insuficiencia mitocondrial descompensada en la diabetes mellitus tipo 1 en niños con una duración de la enfermedad de más de 5 años.

De particular interés es la disfunción mitocondrial polisistémica causada por factores ecopatógenos. Entre estos últimos se encuentran tanto los bien conocidos (por ejemplo, monóxido de carbono, cianuros, sales de metales pesados) como los descritos relativamente recientemente (principalmente los efectos secundarios de varias sustancias medicinales: azidotimidina, valproatos, aminoglucósidos y algunos otros). Además, este grupo incluye disfunciones mitocondriales causadas por una serie de trastornos alimentarios (principalmente una deficiencia de vitaminas B).

Por último, cabe mencionar por separado que, según muchos investigadores, un aumento en el número de disfunciones mitocondriales es, si no el principal, uno de los mecanismos más importantes del envejecimiento. En el Simposio Internacional de Patología Mitocondrial, celebrado en Venecia en 2001, se informó sobre el descubrimiento de mutaciones específicas en el ADN mitocondrial que aparecen durante el envejecimiento. Estas mutaciones no se detectan en pacientes jóvenes, y en los ancianos se detectan en varias células del cuerpo con una frecuencia superior al 50%.

Patogénesis.

Una disminución en el suministro de oxígeno a la célula nerviosa en condiciones de isquemia aguda conduce a una serie de cambios funcionales y metabólicos reguladores en las mitocondrias, entre los cuales las alteraciones en el estado de los complejos de enzimas mitocondriales (MPC) juegan un papel principal y que conducen a la supresión de síntesis de energía aeróbica. La respuesta general del organismo a la deficiencia aguda de oxígeno se caracteriza por la activación de mecanismos compensadores regulatorios urgentes. En una célula neuronal, se activan mecanismos en cascada de transducción de señales intracelulares, que son responsables de la expresión génica y la formación de rasgos adaptativos. Tal activación se manifiesta ya después de 2-5 minutos de falta de oxígeno y procede en el contexto de una disminución de la respiración asociada con la supresión de IFC-1. La confirmación de la participación de los sistemas de señalización intracelular en los procesos adaptativos necesarios para la formación de reacciones adaptativas dependientes del genoma es la activación de las proteínas quinasas: los enlaces finales de estos sistemas, la apertura del canal mito-KATP, un aumento en el ATP asociado. -Transporte de K + dependiente y aumento de la generación de H2O2.

En esta etapa de las reacciones adaptativas, el papel clave se asigna a las familias de los llamados genes tempranos, cuyos productos regulan la expresión de genes de acción tardía. Hasta la fecha, se ha establecido que tales genes en el cerebro incluyen NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, que juegan un papel importante en los procesos de plasticidad neuronal, aprendizaje, supervivencia / muerte de neuronas. En el caso de que el preacondicionamiento ejerciera un efecto protector y corrigiera las alteraciones causadas por la exposición hipóxica severa en las estructuras cerebrales sensibles a la hipoxia, un aumento en la expresión del ARNm de todos estos genes, así como del ARNm de los genes de los antioxidantes mitocondriales. , fue observado.

Una estadía más prolongada en condiciones de contenido reducido de oxígeno se acompaña de una transición a un nuevo nivel de regulación de la homeostasis del oxígeno, que se caracteriza por la economización del metabolismo energético (un cambio en las propiedades cinéticas de las enzimas del metabolismo oxidativo, que se acompaña por un aumento en la eficiencia de la fosforilación oxidativa, la aparición de una nueva población de pequeñas mitocondrias con un conjunto de enzimas que les permiten trabajar en este nuevo modo). Además, en estas condiciones, la adaptación a la hipoxia a nivel celular está estrechamente relacionada con la expresión transcripcional de genes de acción tardía inducidos por hipoxia, los cuales están involucrados en la regulación de múltiples funciones celulares y sistémicas y son necesarios para la formación de genes adaptativos. rasgos. Se sabe que a bajas concentraciones de oxígeno, este proceso está controlado principalmente por un factor de transcripción específico, que se induce durante la hipoxia en todos los tejidos (HIF-1). Este factor, descubierto a principios de los años 90, funciona como el principal regulador de la homeostasis del oxígeno y es un mecanismo por el cual el cuerpo, respondiendo a la hipoxia tisular, controla la expresión de proteínas responsables del mecanismo de suministro de oxígeno a la célula, es decir. regula las respuestas adaptativas de la célula a los cambios en la oxigenación de los tejidos.

Actualmente, se han identificado más de 60 genes diana directos para él. Todos ellos contribuyen a la mejora del suministro de oxígeno (eritropoyesis, angiogénesis), la adaptación metabólica (transporte de glucosa, aumento de la producción de ATP glucolítico, transporte de iones) y la proliferación celular. Los productos regulados por HIF-1 actúan a diferentes niveles funcionales. El resultado final de esta activación es un aumento en el suministro de O2 a la célula.

La identificación y clonación de HIF-1 permitió establecer que se trata de una proteína heterodimérica sensible a redox, formada por dos subunidades: la subunidad sensible al oxígeno expresada induciblemente HIF-1b y la subunidad HIF-1c expresada constitutivamente (receptor nuclear arilhidrocarboxílico). translocador - ARNT). Heterodimerizando con el receptor arilcarboxílico (AHR), forma un receptor de dioxina funcional. También se conocen otras proteínas de la familia HIF-1b: HIF-2b, HIF-3b. Todos ellos pertenecen a la familia de proteínas básicas que contienen el dominio hélice-bucle-hélice básico (bHLH) en la parte terminal de aminoácidos de cada subunidad, que es característico de una amplia variedad de factores de transcripción y es necesario para la dimerización y unión. ADN.

HIF-1b consta de 826 residuos de aminoácidos (120 kD) y contiene dos dominios transcripcionales en el extremo C-terminal. En condiciones normóxicas, su síntesis ocurre a baja velocidad y su contenido es mínimo, ya que sufre una rápida ubiquitinación y degradación por proteosomas. Este proceso depende de la interacción de la estructura primaria de HIF-1b y su dominio de degradación dependiente de oxígeno específico (ODDD) con la proteína von Hippel Lindau (VHL) extendida en los tejidos, un supresor del crecimiento tumoral que actúa como una proteína ligasa ...

La base molecular de dicha regulación es la hidroxilación dependiente de O2 de sus dos residuos de prolina P402 y P564, que forman parte de la estructura de HIF-1b, por una de las tres enzimas conocidas colectivamente como “proteínas del dominio prolil hidroxilasa (PHD) ”, O“ HIF-1b-prolil hidroxilasa ”, que es necesaria para la unión de HIF-1b a la proteína VHL. También los componentes esenciales del proceso son el b-cetoglutarato, la vitamina C y el hierro. Junto con esto, se produce la hidroxilación del residuo de asparagina en el dominio de transactivación C-terminal (C-TAD), lo que conduce a la supresión de la actividad transcripcional de HIF-1b. Después de la hidroxilación de residuos de prolina en ODDD y un residuo de asparagina, HIF-1b se une a la proteína VHL, lo que hace que esta subunidad de degradación proteosómica esté disponible.

En condiciones de una aguda deficiencia de oxígeno, se suprime el proceso de hidroxilación dependiente de oxígeno de los residuos de prolilo, característico de la normoxia. Debido a esto, VHL no puede unirse a HIF-1b; su degradación por proteosomas es limitada, lo que permite acumularlo. Por el contrario, p300 y CBP pueden unirse a HIF-1b, ya que este proceso es independiente de la hidroxilación de asparaginilo. Esto asegura la activación de HIF-1b, su translocación al núcleo, la dimerización con HIF-1c, lo que conduce a cambios conformacionales, la formación de un complejo activo transcripcional (HRE), que desencadena la activación de una amplia gama de HIF-1- genes diana dependientes y la síntesis de proteínas adaptativas protectoras en respuesta a la hipoxia.

Los mecanismos anteriores de transducción de señales intracelulares ocurren en la célula durante su adaptación a la hipoxia. Cuando ocurre un desajuste, se acumula una concentración significativa de ROS en la célula y se activan los procesos de su muerte apoptótica.

Entre los primeros se encuentran, en particular, la transferencia de fosfatidilserina a la capa de la membrana externa y la fragmentación del ADN bajo la acción de ROS y NO. En esta membrana, la fosfatidilserina generalmente solo está presente en la capa lipídica interna. Esta distribución asimétrica de este fosfolípido se debe a la acción de una ATPasa de transporte especial que transfiere fosfatidilserina desde la capa lipídica externa de la membrana plasmática a la interna. Esta ATPasa es inactivada por la forma oxidada de fosfatidilserina, o simplemente no "reconoce" el fosfolípido oxidado. Es por eso que la oxidación de la fosfatidilserina por ROS conduce a su aparición en la capa externa de la membrana plasmática. Aparentemente, hay un receptor especial que detecta la fosfatidilserina en la capa lipídica externa. Se supone que este receptor, al unirse a la fosfatidilserina, envía una señal de apoptosis dentro de la célula.

La fosfatidilserina juega un papel clave en la llamada apoptosis forzada causada por cierto tipo de glóbulo blanco. Una célula con fosfatidilserina en la capa externa de la membrana celular es "reconocida" por estos leucocitos, que inician su apoptosis. Uno de los mecanismos apoptógenos utilizados por los leucocitos es que los leucocitos comienzan a secretar proteínas perforina y granzimas en el espacio extracelular cerca de la célula diana. La perforina hace agujeros en la membrana externa de la célula diana. Las granzimas entran en la célula y desencadenan la apoptosis en ella.

Otro método utilizado por un leucocito para forzar a una célula diana a entrar en apoptosis es bombardearla con superóxido formado fuera del leucocito por medio de una cadena respiratoria transmembrana especial de la membrana plasmática. Esta cadena oxida el NADPH intracelular, desde el cual los electrones se transfieren a la flavina y luego a un citocromo b especial, que puede oxidarse con oxígeno con la liberación de superóxido fuera del leucocito. El superóxido y otros ROS formados a partir de él oxidan la fosfatidilserina de la membrana plasmática de la célula diana, aumentando así la señal de apoptosis enviada a la célula por este fosfolípido.

Además, los leucocitos incluyen el factor de necrosis tumoral. El TNF se une a su receptor en el exterior de la membrana plasmática de la célula diana, lo que activa simultáneamente varias vías paralelas para desencadenar la apoptosis. En uno de ellos, la caspasa-8 activa se forma a partir de la pro-caspasa-8. La caspasa-8 es una proteasa que escinde la proteína citosólica Bid para formar su forma activa tBid (Bid truncado). tBid cambia la conformación de otra proteína, Bax, provocando la formación de un canal permeable a las proteínas en la membrana externa de las mitocondrias, lo que conduce a su liberación desde el espacio intermembrana hacia el citosol.

La diversidad de vías de apoptosis dependientes de ROS se ilustra en la Fig. 1. El panorama real, con toda probabilidad, es aún más complicado, ya que además del TNF, existen otros inductores extracelulares de apoptosis (citocinas), cada uno de los cuales actúa a través de su propio receptor. Además, existen sistemas antiapoptóticos que se oponen a los sistemas proapoptóticos. Entre ellas se encuentran proteínas del tipo Bcl-2, que inhiben la actividad proapoptótica de Bax; los inhibidores de caspasa (IAP) ya mencionados; proteína NFkB (factor nuclear kB), inducida por TNF. NFkB incluye un grupo de genes, incluidos los que codifican la superóxido dismutasa y otras proteínas antioxidantes y antiapoptóticas.

Todas estas dificultades reflejan el hecho evidente de que para una célula “la decisión de suicidarse” es una medida extrema cuando se han agotado todas las demás posibilidades de prevenir sus acciones erróneas.

Teniendo en cuenta lo anterior, podemos imaginar el siguiente escenario de eventos diseñados para proteger al organismo de las ROS generadas por las mitocondrias. Al formarse en las mitocondrias, las ROS provocan la apertura del poro y, como consecuencia, la liberación de citocromo C en el citosol, que desencadena inmediatamente mecanismos antioxidantes adicionales y luego mitoptosis. Si solo una pequeña parte de la población intracelular de mitocondrias entra en mitoptosis, las concentraciones de citocromo C y otras proteínas proapópticas mitocondriales en el citosol no alcanzan los valores requeridos para activar la apoptosis. Si más y más mitocondrias se vuelven superproductoras de ROS y “piedras rey abiertas”, estas concentraciones aumentan y comienza la apoptosis de una célula que contiene muchas mitocondrias defectuosas. Como resultado, el tejido se elimina de células, cuyas mitocondrias forman demasiadas ROS.

Así, podemos hablar de disfunción mitocondrial como un nuevo mecanismo patobioquímico de un amplio espectro de trastornos neurodegenerativos. Por el momento, se distinguen dos tipos de disfunción mitocondrial: primaria, como resultado de un defecto genético congénito, y secundaria, que surge bajo la influencia de varios factores: hipoxia, isquemia, estrés oxidativo y nitrosante, expresión de citocinas proinflamatorias. En la medicina moderna, un lugar cada vez más importante lo ocupa la doctrina de los trastornos polisistémicos del intercambio de energía celular, la denominada patología mitocondrial o disfunción mitocondrial.

La disfunción mitocondrial es un grupo heterogéneo de patologías causadas por defectos genéticos, bioquímicos y estructural-funcionales de las mitocondrias con alteración de la respiración del tejido celular. La clasificación de la disfunción mitocondrial tiene antecedentes. Uno de los primeros fue un esquema basado en defectos metabólicos bioquímicos. La sistematización por síndromes clínicos tampoco fue lo suficientemente profunda, entre ellos se distinguieron previamente:

• 1) síndromes de naturaleza mitocondrial establecida;
• 2) síndromes de naturaleza supuestamente mitocondrial;
• 3) síndromes: consecuencias de la patología mitocondrial.

La primera mención de una enfermedad asociada a un defecto mitocondrial se remonta a 1962: R. Luft et al. describió un caso de una enfermedad en la que hubo una violación de la conjugación de la respiración y la fosforilación en las mitocondrias de los músculos esqueléticos en un paciente con hipermetabolismo no tiroideo. En los años siguientes se describieron los aspectos clínicos, bioquímicos y morfológicos de las encefalomiopatías mitocondriales. El uso de la tinción de Gomori modificada jugó un papel importante en el desarrollo de esta dirección, con la ayuda de la cual fue posible identificar fibras con mitocondrias alteradas en los músculos esqueléticos, las llamadas fibras rojas irregulares (FRR).

Más tarde, con el descubrimiento del genoma mitocondrial y las mutaciones del mDNA o nDNA, fue posible aplicar el principio genético de clasificación para la disfunción mitocondrial congénita primaria, primero de forma simplificada y luego complicada. El área clave de la patología mitocondrial son los síndromes hereditarios, que se basan en mutaciones en genes responsables de las proteínas mitocondriales (síndromes de Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, Pearson, Barth, etc.). La disfunción mitocondrial se manifiesta en una amplia variedad de síntomas clínicos. Estas mutaciones pueden involucrar ARNt, ARNr o genes estructurales y pueden expresarse bioquímicamente como defectos en toda la cadena de transporte de electrones o como defectos en enzimas individuales.

A lo largo de los años 90 del siglo XX, la identificación de muchos defectos mitocondriales que causan trastornos clínicamente completamente diferentes ha desconcertado a los médicos con respecto al diagnóstico de síndromes heterogéneos y complejos caracterizados por las siguientes características:

• - músculos esqueléticos: baja tolerancia al ejercicio, hipotensión, miopatía proximal, incluidos los músculos faciales y faríngeos, oftalmoparesia, ptosis;
• - corazón: alteración del ritmo cardíaco, miocardiopatía hipertrófica;
• - SNC: atrofia del nervio óptico, retinopatía pigmentosa, mioclonías, demencia, episodios similares a ictus, trastornos mentales;
• - sistema nervioso periférico: neuropatía axonal, actividad motora alterada del tracto gastrointestinal;
• - sistema endocrino: diabetes, hipoparatiroidismo, función pancreática exocrina alterada, baja estatura.

Dado que la disfunción mitocondrial primaria se manifiesta en una persona con varios síntomas diferentes, los médicos han intentado combinar algunos grupos de las combinaciones más comunes de síntomas en síndromes:

• MELAS - Miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, episodios similares a accidentes cerebrovasculares).
• CPEO / PEO - Oftalmoplejía externa, síndrome de oftalmoplejía más (oftalmoplejía asociada con daño a los músculos oculomotores, síndrome de oftalmoplejía más).
• KSS - Síndrome de Kearns - Sayre - retinopatía, debilidad muscular proximal, arritmia cardíaca y ataxia (retinopatía, debilidad muscular proximal, arritmia, ataxia).
• MERRF - Epilepsia mioclónica asociada con fibras rojas irregulares
• LHON: neuropatía óptica hereditaria de Leber (neuropatía congénita del nervio óptico).
• Síndrome de Leig: encefalopatía necrosante subaguda infantil (encefalopatía necrosante subaguda infantil).
• NAPR - Neuropatía, ataxia y retinopatía pigmentaria (neuropatía, ataxia y retinopatía pigmentaria).

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de patologías hereditarias resultantes de alteraciones en la energía celular, caracterizadas por polimorfismo de manifestaciones clínicas, expresadas en el daño predominante al sistema nervioso central y al sistema muscular, así como a otros órganos y sistemas del cuerpo.

Una definición alternativa de patología mitocondrial establece que este es un amplio grupo de condiciones patológicas causadas por defectos genéticos, estructurales y bioquímicos de las mitocondrias, alteración de la respiración de los tejidos y, como resultado, un metabolismo energético insuficiente.

Como señala A. Munnich, "las enfermedades mitocondriales pueden causar cualquier síntoma, en cualquier tejido, a cualquier edad, con cualquier tipo de herencia".

La cadena respiratoria mitocondrial es el principal criterio de valoración del metabolismo aeróbico. Por lo tanto, la patología mitocondrial a menudo se denomina “enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial” (MCD); esta es una clase de enfermedades relativamente nueva.

Aspectos históricos de la patología mitocondrial

R. Luft y col. (1962) encontraron una relación entre la debilidad muscular y el deterioro de la fosforilación oxidativa en el tejido muscular. S. Nass y M. Nass (1963) descubrieron la existencia de su propio aparato genético de mitocondrias (se encontraron varias copias del cromosoma en anillo). En 1960-1970. apareció el concepto de enfermedad mitocondrial, es decir, patología mediada etiológicamente por disfunción mitocondrial. En los 80. Se obtuvo evidencia genética molecular precisa de la naturaleza mitocondrial de varias enfermedades (enfermedad de Leber, síndrome de Pearson).

Aspectos etiopatogenéticos de la patología mitocondrial

Dependiendo de la presencia del principal defecto metabólico, se acostumbra considerar cuatro grupos principales de enfermedades mitocondriales: 1) trastornos del metabolismo del piruvato; 2) defectos en el metabolismo de los ácidos grasos; 3) violaciones del ciclo de Krebs; 4) defectos en el transporte de electrones y fosforilación oxidativa (OXPHOS).

Las causas de la patología mitocondrial son mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en los procesos de intercambio de energía en las células (incluidas subunidades del complejo piruvato deshidrogenasa, enzimas del ciclo de Krebs, componentes de la cadena de transporte de electrones, proteínas estructurales de la cadena de transporte de electrones ( ETC), transportadores mitocondriales de la membrana interna, reguladores del conjunto de nucleótidos mitocondriales, así como factores que interactúan con el ADN mitocondrial (ADNmt).

Los trastornos mitocondriales están asociados con un gran número de enfermedades distintas de las citopatías mitocondriales primarias. Sin embargo, en estas enfermedades, las disfunciones mitocondriales hacen una contribución significativa a la patogénesis y las manifestaciones clínicas de las enfermedades. Las enfermedades descritas pueden ser metabólicas, degenerativas, inflamatorias, malformaciones congénitas / adquiridas y neoplasias.

La mitocondria es un orgánulo que está presente en prácticamente todas las células con la excepción de los glóbulos rojos maduros. Es por eso que las enfermedades mitocondriales pueden afectar a cualquier sistema y órgano del cuerpo humano. En este sentido, es más correcto llamar a estas condiciones "citopatías mitocondriales".

Las principales características de las citopatías mitocondriales incluyen polimorfismo pronunciado de los síntomas clínicos, naturaleza multisistémica de la lesión, variabilidad del curso, progresión y respuesta inadecuada a la terapia aplicada.

La cadena respiratoria se localiza en la membrana mitocondrial interna e incluye cinco complejos multienzimáticos, cada uno de los cuales, a su vez, consta de varias docenas de subunidades. El ADN mitocondrial codifica solo 13 de las subunidades de la proteína de la cadena respiratoria, 2 subunidades de la proteína del ARNmt y 22 ARN de transporte mitocondrial (ARNt). El genoma nuclear codifica más del 90% de las proteínas mitocondriales.

El resultado final de la fosforilación oxidativa que ocurre en los complejos 1-γ es la producción de energía (ATP). El trifosfato de adenosina es la principal fuente de energía para las células.

El ADN mitocondrial interactúa estrechamente con el ADN nuclear (ADNn). En cada uno de los 5 complejos respiratorios, la mayoría de las subunidades están codificadas por nDNA, no mtDNA. El complejo I consta de 41 subunidades, de las cuales 7 están codificadas por mtDNA y el resto están codificadas por nDNA. El complejo II tiene solo 4 subunidades; la mayoría de ellos están codificados por nDNA. El complejo III está representado por diez subunidades; ADNmt que codifica - 1, ADNn - 9. El complejo IV tiene 13 subunidades, de las cuales 3 están codificadas por ADNmt y 10 - ADNn. El complejo V incluye 12 subunidades, codificación de mtDNA - 2, nDNA - 10.

Las alteraciones de la energía celular conducen a enfermedades polisistémicas. En primer lugar, se ven afectados los órganos y tejidos que son más dependientes de la energía: el sistema nervioso (encefalopatía, polineuropatía), el sistema muscular (miopatía), el corazón (miocardiopatía), los riñones, el hígado, el sistema endocrino y otros órganos y sistemas. Hasta hace poco, todas estas enfermedades se definían bajo numerosas máscaras de otras formas nosológicas de patología. Hasta la fecha, se han identificado más de 200 enfermedades, cuya causa son mutaciones del ADN mitocondrial.

Las enfermedades mitocondriales pueden ser causadas por anomalías tanto en el genoma mitocondrial como en el nuclear. Como P. F. Chinnery et al. (2004) y S. DiMauro (2004), se detectaron mutaciones en el mtDNA en 1 caso por 8000 habitantes, y la prevalencia de enfermedades mitocondriales es de aproximadamente 11,5 casos por 100 mil habitantes.

Cada célula contiene de varios cientos a varios miles de orgánulos: mitocondrias, que contienen de 2 a 10 moléculas circulares de ADN mitocondrial capaces de replicarse, transcripción y traducción, independientemente del ADN nuclear.

Aspectos genéticos de la patología mitocondrial

La genética mitocondrial se diferencia de la genética mendeliana clásica en tres aspectos importantes: 1) herencia materna (todo el citoplasma, junto con los orgánulos que contiene, son recibidos por la descendencia junto con el huevo); 2) heteroplasmia: la existencia simultánea en la célula de tipos de ADN normal (salvaje) y mutante; 3) segregación mitótica (ambos tipos de ADNmt durante la división celular pueden distribuirse aleatoriamente entre células hijas).

El ADN mitocondrial acumula mutaciones más de 10 veces más rápido que el genoma nuclear, ya que carece de histonas protectoras y su entorno es extremadamente rico en especies reactivas de oxígeno, que son un subproducto de los procesos metabólicos en las mitocondrias. La proporción de ADNmt mutante debe exceder un nivel de umbral crítico antes de que las células comiencen a exhibir anomalías bioquímicas en las cadenas respiratorias mitocondriales (efecto de umbral). El porcentaje de mtDNA mutante puede variar en individuos dentro de familias, así como en órganos y tejidos. Ésta es una de las explicaciones de la variabilidad del cuadro clínico en pacientes con disfunciones mitocondriales. Las mismas mutaciones pueden causar diferentes síndromes clínicos (por ejemplo, mutación A3243G - encefalopatía con paroxismos similares a ictus - síndrome MELAS, así como oftalmoplejía externa progresiva crónica, diabetes mellitus). Las mutaciones en diferentes genes pueden causar el mismo síndrome. Un ejemplo clásico de esta situación es el síndrome de MELAS.

Variedades de patología mitocondrial.

Si enumeramos las principales enfermedades mitocondriales, entre ellas estarán las siguientes: encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), síndrome de deleciones múltiples del ADN mitocondrial, miopatía lipídica con niveles normales de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa, síndrome de Alperóxido mellitus mitocondrial (síndrome de Leber LHON), síndrome de Wolfram, síndrome de MEMSA, síndrome de Pearson, síndrome de SANDO, síndrome de MIRAS, síndrome de MELAS, síndrome de MERRF, síndrome de SCAE, síndrome de NARP, síndrome de Barth, síndrome de CPEO, síndrome de Lee, etc.

Los siguientes síndromes clínicos de patología mitocondrial ocurren con mayor frecuencia en la infancia: síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y paroxismos similares a ictus), síndrome MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas laceradas), síndrome de Kearns-Sayr (caracterizado por ptosis oftálmica), ataxia, alteración de la conducción cardíaca), síndrome NARP (neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa), síndrome de Lee (encefalomielopatía necrotizante subaguda), enfermedad de Leber (neuropatía óptica hereditaria).

Existe una gran cantidad de enfermedades que no son causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, sino por mutaciones en el ADN nuclear que codifica el trabajo de las mitocondrias. Estos incluyen los siguientes tipos de patología: enfermedad de Barth (miopatía, miocardiopatía, neutro y trombocitopenia transitoria), encefalopatía gastrointestinal mitocondrial (enfermedad multisistémica autosómica recesiva): ptosis, oftalmoplejía, neuropatía periférica, causalidad gastrointestinal, leucemia adductal La edad de aparición de esta última enfermedad es muy variable, desde el período neonatal hasta los 43 años.

Diagnóstico de patología mitocondrial.

Los criterios clínicos para el diagnóstico de enfermedades mitocondriales son relativamente numerosos: 1) complejo de síntomas miopáticos (intolerancia al ejercicio, debilidad muscular, disminución del tono muscular); 2) convulsiones (mioclónicas o multifocales); 3) síndrome cerebeloso (ataxia, temblor intencional); 4) daño a los nervios motores oculares (ptosis, oftalmoplejía externa); 5) polineuropatía; 6) paroxismos parecidos a un accidente cerebrovascular; 7) dolores de cabeza parecidos a las migrañas; 8) dismorfia craneofacial; 9) manifestaciones dismetabólicas (vómitos, episodios de letargo, coma); 10) trastornos respiratorios (apnea, hiperventilación, taquipnea); 11) daño al corazón, hígado, riñones; 12) el curso progresivo de la enfermedad.

En el diagnóstico de enfermedades mitocondriales se utilizan los siguientes criterios clínicos: 1) signos de daño del tejido conectivo (síndrome de hipermovilidad, hiperelasticidad cutánea, trastornos de la postura, etc.); 2) manifestaciones neurodegenerativas, leucopatías durante la resonancia magnética (MRI) del cerebro; 3) episodios repetidos de alteración de la conciencia o episodios inexplicables de vómitos en recién nacidos; 4) ataxia inexplicable; 5) retraso mental sin motivos específicos; 6) historial familiar agobiado; 7) deterioro repentino de la condición del niño (convulsiones, vómitos, dificultad respiratoria, letargo, debilidad, trastornos del tono muscular; más a menudo hipotensión muscular, coma, letargo; daño hepático y renal que no responde a la terapia convencional).

Los estudios de laboratorio (bioquímicos) están destinados principalmente a detectar acidosis láctica y / o acidosis piruvato en pacientes. Debe recordarse que los niveles normales de ácido láctico no excluyen la presencia de enfermedad mitocondrial. Otros indicadores bioquímicos investigados por sospecha de patología mitocondrial incluyen cuerpos cetónicos en sangre y orina, acilcarnitinas plasmáticas y ácidos orgánicos y aminoácidos en sangre y orina.

M. V. Miles y col. (2008) propusieron evaluar el contenido de coenzima muscular Q10 en niños con un defecto en las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial.

Los estudios citomorfodensitométricos permiten evaluar la actividad de las mitocondrias de los linfocitos (disminución del número, aumento de volumen, disminución de la actividad).

A partir de estudios instrumentales (además de los métodos de neuroimagen), se utiliza la biopsia de músculo esquelético con reacciones histoquímicas específicas para identificar el fenómeno de "fibras rojas rasgadas" (FRR) en la biopsia resultante. Los síndromes de fibra roja rasgada son: MELAS, MERRF, KSS, PEO (oftalmoplejía externa progresiva) y síndrome de Pearson. Síndromes sin FRR: enfermedad de Leigh, NARP, LHON (neuropatía óptica hereditaria de Leber).

Los métodos de investigación genética se reducen a la determinación de las mutaciones más frecuentes y secuenciación del ADN mitocondrial.

Tratamiento de la patología mitocondrial.

Desafortunadamente, no se han desarrollado terapias para las enfermedades mitocondriales. Desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia, se cree que no existe un tratamiento eficaz para este grupo representativo de enfermedades. Sin embargo, en varios países del mundo se utilizan agentes farmacológicos y sustancias biológicamente activas, destinadas a normalizar el metabolismo y proporcionar la energía adecuada a las mitocondrias.

En el caso del síndrome MELAS, el tratamiento debe tener como objetivo tratar las convulsiones, los trastornos endocrinos y eliminar las consecuencias de un accidente cerebrovascular.

P. Kaufmann y col. (2006) indican que dado que los niveles de lactato a menudo se correlacionan con la gravedad de las manifestaciones neurológicas, es aconsejable utilizar dicloroacetato para reducir los niveles de lactato. En nuestro país, el d(Dimephosphon) se utiliza con un propósito similar.

En estudios de los autores japoneses Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) se utilizó la administración intravenosa de L-arginina (un precursor del NO) con buen efecto para estimular la vasodilatación en el período agudo del ictus, así como su administración oral para reducir la gravedad de episodios posteriores.

Entre los agentes utilizados en el tratamiento de la patología mitocondrial, aparecen los siguientes: vitamina B 1 (tiamina) - 400 mg / día, vitamina B 2 (riboflavina) - 100 mg / día, vitamina C (ácido ascórbico) - hasta 1 g / día, vitamina E (tocoferol) - 400 UI / día, nicotinamida (niacina) - hasta 500 mg / día, coenzima Q 10 - de 90 a 200 mg / día, L-carnitina - de 10 mg a 1-2 g / día, ácido succínico - de 25 mg a 1,5 g / día, Dimefosfona al 15% - 1,0 ml por 5 kg de peso corporal. También se utilizan citocromo C (por vía intravenosa), Reamberin (por vía intravenosa) y Citoflavina (por vía intravenosa y oral).

Otros medios de farmacoterapia son los corticosteroides, mineralocorticoides (con el desarrollo de insuficiencia suprarrenal), anticonvulsivos, para convulsiones / epilepsia (excluyendo el ácido valproico y sus derivados, lo que limita el uso de barbitúricos). En nuestras observaciones, la terapia anticonvulsiva más eficaz fue el uso de fármacos levetiracetam (Keppra), topiramato (Topamax) o sus combinaciones.

Neurodietología para patología mitocondrial

El principio principal de la dieta para la patología mitocondrial es la restricción de nutrientes que tienen un efecto negativo en los mecanismos metabólicos, hasta la formación de un bloqueo metabólico (la dieta se enriquece simultáneamente con otros componentes a un nivel normal o aumentado). Esta estrategia terapéutica se llama dar la vuelta al bloque. Una excepción importante a este respecto es el grupo de trastornos mitocondriales asociados con el metabolismo del piruvato (deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa con trastornos concomitantes de carbohidratos / glucógeno / aminoácidos). Dicho esto, se recomienda una dieta cetogénica y otros tipos de dietas ricas en grasas.

Las sustancias que son cofactores alimentarios se utilizan ampliamente (coenzima Q 10, L-carnitina, acetil-L-carnitina, vitamina B2, ácido ascórbico, vitamina E, vitamina B 1, nicotinamida, vitamina B 6, vitamina B 12, biotina, ácido fólico , vitamina K, ácido α-lipoico, ácido succínico, Se). Se recomienda evitar factores nutricionales individuales que induzcan la exacerbación de la enfermedad mitocondrial (ayuno, consumo de grasas, proteínas, sacarosa, almidón, alcohol, cafeína, glutamato monosódico; trastornos alimentarios cuantitativos e ingesta inadecuada de energía alimentaria). Si es necesario, se realiza nutrición clínica (enteral, parenteral, gastrostomía).

El diagnóstico oportuno de las enfermedades mitocondriales, la búsqueda de criterios clínicos y paraclínicos para estas enfermedades en la etapa preliminar y pregenética son extremadamente importantes. Esto es necesario para la selección de la terapia metabólica adecuada y la prevención del deterioro o la discapacidad en pacientes con estas enfermedades raras.

C. S. Chi (2015) enfatiza que la confirmación o exclusión de la patología mitocondrial sigue siendo fundamental en la práctica pediátrica, especialmente cuando los signos clínicos de la enfermedad no son específicos, por lo que se requiere un enfoque de seguimiento para evaluar síntomas y parámetros bioquímicos.

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V. M. Studenikin *, 1,Doctor en Ciencias Médicas, Profesor, Académico de la RAE
O. V. Globa **,Candidato de Ciencias Médicas

* GOU VPO RNIMU ellos. N.I. Pirogova, Ministerio de Salud de la Federación de Rusia, Moscú
** GOU VPO PMGMU ellos. I.M.Sechenov, Ministerio de Salud de la Federación de Rusia, Moscú

Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias que son causadas por defectos estructurales, genéticos o bioquímicos en las mitocondrias, que conducen a funciones energéticas deterioradas en las células de organismos eucariotas. En los seres humanos, las enfermedades mitocondriales afectan principalmente a los sistemas nervioso y muscular.

CIE-9	277.87
Malla	D028361
Enfermedades DB	28840

Información general

Las enfermedades mitocondriales se identificaron como un tipo separado de patología a fines del siglo XX después de la identificación de mutaciones en genes responsables de la síntesis de proteínas mitocondriales.

Descubiertas en la década de 1960, las mutaciones del ADN mitocondrial y las enfermedades causadas por estas mutaciones están más estudiadas que las enfermedades causadas por violaciones de las interacciones nucleares mitocondriales (mutaciones nucleares del ADN).

Según los datos disponibles hasta la fecha, al menos 50 enfermedades conocidas por la medicina están asociadas con trastornos mitocondriales. La prevalencia de estas enfermedades es de 1: 5000.

Puntos de vista

Las mitocondrias son estructuras celulares únicas que tienen su propio ADN.

Según muchos investigadores, las mitocondrias son descendientes de arqueobacterias que se han convertido en endosimbiontes (microorganismos que viven en el cuerpo del huésped y lo benefician). Como resultado de su introducción en células eucariotas, gradualmente perdieron o transfirieron la mayor parte del genoma al núcleo del huésped eucariota, y esto se tiene en cuenta en la clasificación. También se tiene en cuenta la participación de la proteína defectuosa en reacciones bioquímicas de fosforilación oxidativa, lo que permite almacenar energía en forma de ATP en la mitocondria.

No existe una clasificación única generalmente aceptada.

La clasificación moderna generalizada de enfermedades mitocondriales distingue:

• Enfermedades que ocurren con mutaciones en el ADN mitocondrial. Los defectos pueden ser causados ​​por mutaciones puntuales en proteínas, ARNt o ARNr (generalmente heredado de la madre), o por reordenamientos estructurales: duplicaciones y deleciones esporádicas (irregulares). Estas son enfermedades mitocondriales primarias, que incluyen síndromes hereditarios pronunciados: síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Leber, síndrome de Pearson, síndrome NAPR, síndrome MERRF, etc.
• Enfermedades causadas por defectos en el ADN nuclear. Las mutaciones nucleares pueden alterar las funciones de las mitocondrias: fosfolación oxidativa, el trabajo de la cadena de transporte de electrones, utilización o transporte de sustratos. Además, las mutaciones en el ADN nuclear causan defectos enzimáticos que son necesarios para garantizar un proceso bioquímico cíclico: el ciclo de Krebs, que es una etapa clave en la respiración de todas las células que utilizan oxígeno y el centro de intersección de las vías metabólicas del cuerpo. Este grupo incluye enfermedad mitocondrial gastrointestinal, síndrome de Luft, ataxia de Friedrich, síndrome de Alpers, enfermedades del tejido conectivo, diabetes, etc.
• Enfermedades que resultan de anomalías en el ADN nuclear y cambios secundarios en el ADN mitocondrial causados ​​por estas anomalías. Los defectos secundarios son deleciones o duplicaciones específicas de tejido del ADN mitocondrial y una disminución en el número de copias del ADN mitocondrial o su ausencia en los tejidos. Este grupo incluye insuficiencia hepática, síndrome de De Toni-Debre-Fanconi, etc.

Razones para el desarrollo

Las enfermedades mitocondriales son causadas por defectos en los orgánulos del citoplasma celular, las mitocondrias. La función principal de estos orgánulos es la producción de energía a partir de los productos del metabolismo celular que ingresan al citoplasma, lo que ocurre debido a la participación de unas 80 enzimas. La energía liberada se almacena en forma de moléculas de ATP y luego se convierte en energía mecánica o bioeléctrica, etc.

Las causas de las enfermedades mitocondriales son una violación de la producción y acumulación de energía debido a un defecto en una de las enzimas. En primer lugar, con un déficit energético crónico, los órganos y tejidos más dependientes de la energía sufren: el sistema nervioso central, el músculo cardíaco y los músculos esqueléticos, el hígado, los riñones y las glándulas endocrinas. La deficiencia energética crónica provoca cambios patológicos en estos órganos y provoca el desarrollo de enfermedades mitocondriales.

La etiología de las enfermedades mitocondriales tiene sus propias especificidades: la mayoría de las mutaciones ocurren en genes mitocondriales, ya que los procesos redox ocurren intensamente en estos orgánulos y se forman radicales libres que dañan el ADN. En el ADN mitocondrial, los mecanismos de reparación de daños son imperfectos, ya que no está protegido por proteínas histonas. Como resultado, los genes defectuosos se acumulan de 10 a 20 veces más rápido que en el ADN nuclear.

Los genes mutados se transmiten durante la división mitocondrial, por lo tanto, incluso en una célula existen orgánulos con diferentes variantes del genoma (heteroplasmia). Con una mutación del gen mitocondrial en humanos, se observa una mezcla de ADN mutante y normal en cualquier proporción, por lo tanto, incluso con la misma mutación, las enfermedades mitocondriales en humanos se expresan en diversos grados. La presencia de un 10% de mitocondrias defectuosas no tiene ningún efecto patológico.

Es posible que la mutación no se manifieste durante mucho tiempo, ya que las mitocondrias normales compensan en la etapa inicial la falta de función de las mitocondrias defectuosas. Con el tiempo, se acumulan orgánulos defectuosos y aparecen signos patológicos de la enfermedad. Con una manifestación temprana, el curso de la enfermedad es más severo, el pronóstico puede ser negativo.

Los genes mitocondriales se transmiten solo de la madre, ya que el citoplasma que contiene estos orgánulos está presente en el óvulo y prácticamente ausente en el esperma.

Las enfermedades mitocondriales, que son causadas por defectos en el ADN nuclear, se transmiten a través de un modo de herencia autosómico recesivo, autosómico dominante o ligado al cromosoma X.

Patogénesis

El genoma de las mitocondrias difiere del código genético del núcleo y se parece más al código de las bacterias. En los seres humanos, el genoma mitocondrial está representado por copias de una pequeña molécula de ADN circular (su número varía de 1 a 8). Cada cromosoma mitocondrial codifica:

• 13 proteínas responsables de la síntesis de ATP;
• rRNA y tRNA, que participan en la síntesis de proteínas en las mitocondrias.

Aproximadamente 70 genes de proteínas mitocondriales están codificados por genes de ADN nuclear, por lo que se lleva a cabo una regulación centralizada de las funciones mitocondriales.

La patogenia de las enfermedades mitocondriales está asociada a los procesos que ocurren en la mitocondria:

• Con el transporte de sustratos (piruvato cetoácido orgánico, que es el producto final del metabolismo de la glucosa, y ácidos grasos). Ocurre bajo la influencia de carnitina palmitoil transferasa y carnitina.
• Con la oxidación de sustratos, que se produce bajo la influencia de tres enzimas (piruvato deshidrogenasa, lipoato acetiltransferasa y lipoamida deshidrogenasa). Como resultado del proceso de oxidación, se forma acetil-CoA, que participa en el ciclo de Krebs.
• Con el ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs), que no solo ocupa un lugar central en el metabolismo energético, sino que también suministra intermedios para la síntesis de aminoácidos, carbohidratos y otros compuestos. La mitad de las etapas del ciclo son procesos oxidativos, como resultado de los cuales se libera energía. Esta energía se acumula en forma de coenzimas reducidas (moléculas no proteicas).
• Con fosforilación oxidativa. Como resultado de la descomposición completa del piruvato en el ciclo de Krebs, se forman las coenzimas NAD y FAD, que participan en la transferencia de electrones a la cadena de transporte de electrones respiratorios (ETC). El ETC está controlado por los genomas mitocondrial y nuclear y transporta electrones utilizando cuatro complejos multienzimáticos. El quinto complejo multienzimático (ATP sintasa) cataliza la síntesis de ATP.

La patología puede ocurrir tanto con mutaciones en genes de ADN nuclear como con mutaciones en genes mitocondriales.

Síntomas

Las enfermedades mitocondriales se caracterizan por una variedad significativa de síntomas, ya que diferentes órganos y sistemas están involucrados en el proceso patológico.

Los sistemas nervioso y muscular son los más dependientes de la energía, por lo tanto, sufren un déficit energético en primer lugar.

Los síntomas de daño muscular incluyen:

• disminución o pérdida de la capacidad para realizar funciones motoras debido a la debilidad muscular (síndrome miopático);
• hipotension
• dolor y espasmos musculares dolorosos (calambres).

Las enfermedades mitocondriales en los niños se manifiestan por dolores de cabeza, vómitos y debilidad muscular después del ejercicio.

El daño al sistema nervioso se manifiesta en:

• retraso en el desarrollo psicomotor;
• pérdida de habilidades previamente adquiridas;
• la presencia de convulsiones;
• la presencia de una aparición periódica de apnea y;
• coma repetido y un cambio en el equilibrio ácido-base del cuerpo (acidosis);
• trastornos de la marcha.

En los adolescentes se observan dolores de cabeza, neuropatías periféricas (entumecimiento, pérdida de sensibilidad, parálisis, etc.), episodios de tipo ictus, movimientos patológicos involuntarios y mareos.

Para las enfermedades mitocondriales, también son características las lesiones de los órganos sensoriales, que se manifiestan en:

• atrofia de los nervios ópticos;
• ptosis y oftalmoplejía externa;
• catarata, opacidad corneal, degeneración del pigmento retiniano;
• un defecto del campo visual que ocurre en adolescentes;
• pérdida de audición o sordera neurosensorial.

Los signos de enfermedades mitocondriales también son daños a los órganos internos:

• miocardiopatía y bloqueo cardíaco;
• agrandamiento patológico del hígado, disfunciones de sus funciones, insuficiencia hepática;
• lesiones de los túbulos renales proximales, acompañadas de una mayor excreción de glucosa, aminoácidos y fosfatos;
• ataques de vómitos, disfunción pancreática, diarrea, síndrome celíaco.

También existe la anemia macrocítica, en la que aumenta el tamaño medio de los glóbulos rojos, y la pancitopenia, que se caracteriza por una disminución en el número de todos los tipos de glóbulos.

La derrota del sistema endocrino va acompañada de:

• retraso del crecimiento y deterioro del desarrollo sexual;
• hipoglucemia y diabetes;
• síndrome hipotalámico-hipofisario con deficiencia de STH;
• disfunción de la glándula tiroides;
• hipotiroidismo, alteración del metabolismo del fósforo y calcio, etc.

Diagnósticos

El diagnóstico de enfermedades mitocondriales se basa en:

• Examinando la anamnesis. Dado que todos los síntomas de las enfermedades mitocondriales no son específicos, se asume el diagnóstico cuando se combinan tres o más síntomas.
• Examen físico, que incluye pruebas de resistencia y fuerza.
• Examen neurológico, que incluye pruebas de visión, reflejos, habla y cognición.
• Pruebas especializadas, que incluyen la prueba más informativa: biopsia muscular, así como espectroscopia de resonancia magnética de fósforo y otros métodos no invasivos.
• CT y MRI, que pueden detectar signos de daño cerebral.
• Diagnóstico de ADN, que le permite identificar enfermedades mitocondriales. Las mutaciones no descritas previamente se determinan mediante secuenciación directa del mtDNA.

Tratamiento

Se está desarrollando activamente un tratamiento eficaz para la enfermedad mitocondrial. Se presta atención a:

• Incrementando la eficiencia del metabolismo energético con tiamina, riboflavina, nicotinamida, coenzima Q10 (muestra buen resultado en el síndrome MELAS), vitamina C, citocromo C, etc.
• Prevención del daño a las membranas mitocondriales por radicales libres, para lo cual se utilizan ácido a-lipoico y vitamina E (antioxidantes), así como protectores de membrana (citicolina, metionina, etc.).

El tratamiento también incluye monohidrato de creatina como fuente de energía alternativa, reducción de los niveles de ácido láctico y ejercicio.

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