Orsaker till mitokondriella sjukdomar. Mitokondriell patologi och problem med patogenesen av psykiska störningar. Vad kan du göra

inlägg uppdaterat 2019-02-28

Introduktion(funktioner hos mänskliga mitokondrier). En funktion av mitokondriernas funktion är närvaron av deras eget mitokondriella genom - cirkulärt mitokondriellt DNA (mtDNA) som innehåller 37 gener vars produkter är involverade i processen för energiproduktion i mitokondriernas andningskedja. mtDNA finns i mitokondriernas inre membran och består av fem konjugerade enzymkomplex, som har totalt 86 subenheter. De kodas huvudsakligen av nukleära gener (nDNA), men sju subenheter av det första enzymkomplexet (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), en av de tredje (cytokrom b), tre av de fjärde (COI) , COII, COIII) och två av de femte (ATPas 6 och 8) kodas av mtDNA-strukturgener. Således är enzymkomplex (dvs proteiner) som kodas av både nukleära (nDNA) och mitokondriella gener (mtDNA) involverade i att tillhandahålla olika biokemiska funktioner hos mitokondrier.

notera! De huvudsakliga biokemiska processerna som är relaterade till energimetabolism och som förekommer i mitokondrier är: trikarboxylsyracykeln (Krebs cykel), betaoxidation av fettsyror, karnitincykel, elektrontransport i andningskedjan och oxidativ fosforylering. Vilken som helst av dessa processer kan störas och orsaka mitokondriell insufficiens.

Orsak till mitokondriell sjukdom (nedan MB). Det mitokondriella genomets huvudsakliga egenskaper är det cytoplasmatiska arvet av gener, frånvaron av rekombinationer (d.v.s. omorganisationen av genetiskt material genom utbyte av enskilda segment, regioner, DNA-dubbelhelixar) och en hög mutationshastighet. Det mitokondriella genomet kännetecknas av uttalad instabilitet och en hög grad av nukleotidsubstitutioner, i genomsnitt 10–17 gånger högre än mutationshastigheten för nukleära gener, och somatiska mutationer förekommer ofta i det under en individs liv. Den omedelbara orsaken till uppkomsten och utvecklingen av mitokondriell dysfunktion ligger i defekter i det oxidativa fosforyleringssystemet, ofullkomlighet i reparationsmekanismer, frånvaron av histoner och närvaron av fria syreradikaler, som är biprodukter av aerob andning.

Mutationer i mitokondriegenomet kännetecknas av fenomenet [ !!! ] heteroplasmi, där (på grund av mitokondriell arvs specificitet), som ett resultat av celldelning, fördelningen (som varierar kraftigt - från 1 till 99%) av mutant mtDNA mellan dotterceller sker slumpmässigt och ojämnt, som ett resultat av vilka kopior av mtDNA som bär normal och/eller mutant allel. Samtidigt kan olika vävnader i kroppen eller närliggande områden av samma vävnad skilja sig åt i graden av heteroplasmi, d.v.s. beroende på graden av närvaro och förhållandet i cellerna i kroppen av mitokondrier med både mutant och normalt mtDNA (i efterföljande generationer kan vissa celler bara ha normalt mtDNA, en annan del endast mutant och en tredje del - båda typerna av mtDNA) . Innehållet av mitokondrier med mutant mtDNA ökar gradvis. På grund av denna "lagperiod" (från engelskan "lag" - fördröjning) når framtida patienter ofta sexuell mognad (och ger avkomma, nästan alltid bärande på samma mutationer i mtDNA). När antalet mutantkopior av mtDNA i en cell når en viss koncentrationströskel, försämras energimetabolismen i celler avsevärt och manifesterar sig i form av en sjukdom (notera: en egenskap hos ärftlig MB är ofta den fullständiga frånvaron av någon patologisk tecken i början av patientens liv).

notera! Heteroplasmi kännetecknas av den samtidiga förekomsten av mutant och normalt mtDNA i samma cell, vävnad eller organ, vilket bestämmer svårighetsgraden, naturen och åldern av MB-manifestation. Antalet förändrat mtDNA kan också öka med åldern under påverkan av olika faktorer och gradvis nå en nivå som kan orsaka kliniska manifestationer av sjukdomen.

I enlighet med ovanstående egenskaper hos det dubbla mitokondriella genomet kan typen av MB-arv vara annorlunda. Eftersom mtDNA i kroppen nästan uteslutande är av moderns ursprung, när en mitokondriell mutation överförs till avkomman, sker en modertyp av arv i stamtavlan - alla barn till en sjuk mamma blir sjuka. Om en mutation inträffar i en nukleär gen (nDNA) som kodar för syntesen av ett mitokondrieprotein, överförs sjukdomen enligt klassiska Mendelska lagar. Ibland inträffar en mtDNA-mutation (oftast en deletion) de novo i ett tidigt skede av ontogeni, och då visar sig sjukdomen som ett sporadiskt fall.

notera! För närvarande är mer än 100 punktmutationer och flera hundra strukturella omarrangemang av mtDNA kända för att vara associerade med karakteristiska neuromuskulära och andra mitokondriella syndrom, allt från dödliga i den neonatala perioden av livet till sjukdomar med sent debut.

Definition. MB kan karakteriseras som sjukdomar orsakade av genetiska och strukturella-biokemiska defekter i mitokondrier och åtföljs av en kränkning av vävnadsandning och, som ett resultat, en systemisk defekt i energimetabolism, som ett resultat av vilket de mest energiberoende vävnaderna och målen organ påverkas i olika kombinationer: hjärnan, skelettmusklerna och myokardiet (mitokondriella encefalomyopatier), pankreas, synorgan, njurar, lever. Kliniskt kan kränkningar i dessa organ realiseras i alla åldrar. Samtidigt komplicerar symtomens heterogenitet den kliniska diagnosen av dessa sjukdomar. Behovet av att utesluta MB uppstår i närvaro av multisystemmanifestationer som inte passar in i den vanliga patologiska processen. Frekvensen av dysfunktion i andningskedjan uppskattas från 1 per 5-10 tusen till 4-5 per 100 tusen nyfödda.

Semiotik. Neuromuskulär patologi i MB representeras vanligtvis av demens, kramper, ataxi, optisk neuropati, retinopati, sensorineural dövhet, perifer neuropati och myopati. Emellertid har cirka 1/3 av MB-patienterna normal intelligens och inga neuromuskulära manifestationer. MB inkluderar i synnerhet Kearns-Sayre-encefalokardiomyopati (retinitis pigmentosa, extern oftalmoplegi, fullständigt hjärtblock); MERRF-syndrom (myoklonus epilepsi, "slitna" röda fibrer); (mitokondriell encefalomyopati, laktacidos, strokeliknande episoder); Pearsons syndrom (encefalomyopati, ataxi, demens, progressiv extern oftalmoplegi); NAPR-syndrom (neuropati, ataxi, retinitis pigmentosa); och vissa former av oftalmopatisk myopati. Alla dessa former förenas av ett myopatiskt syndrom uttryckt i en eller annan grad.

notera! De två huvudsakliga kliniska tecknen på MB är ökningen över tid av antalet organ och vävnader som är involverade i den patologiska processen, såväl som den nästan oundvikliga skadan på det centrala nervsystemet. Polymorfismen av kliniska manifestationer, inklusive organskador, som vid första anblicken är fysiologiskt och morfologiskt orelaterade, i kombination med olika manifestationsperioder och den stadiga progressionen av sjukdomssymtom med åldern, gör det möjligt att misstänka en mtDNA [genetisk] mutation.

notera! I klinisk praxis är förmågan att skilja den kliniska bilden av MB från vanligare somatiska, autoimmuna, endokrina och andra patologiska tillstånd, varav de flesta är behandlingsbara, av stor betydelse. Det är nödvändigt att göra en grundlig bedömning av familjens historia, data från rutinmässiga kliniska och laboratorieinstrumentella undersökningsmetoder, innan specifika genetiska och biokemiska tester tilldelas patienten, i syfte att hitta mitokondriell patologi.

Diagnostik . Algoritmen för att diagnostisera alla MB bör innehålla följande steg: [ 1 ] identifiering av en typisk klinisk bild av mitokondriella syndrom eller en "oförklarlig" multisystemisk lesion och en ärftlig historia som bekräftar moderns typ av arv; [ 2 ] ytterligare diagnostisk sökning bör syfta till att upptäcka vanliga markörer för mitokondriell dysfunktion: en ökning av nivån av laktat/pyruvat i blodserum och cerebrospinalvätska, en kränkning av kolhydrat-, protein-, aminosyrametabolismen, samt en klinisk bild som involverar minst tre av dessa system i den patologiska processen: CNS, kardiovaskulära systemet, muskulärt, endokrina, njure, syn- och hörselorgan; [ 3 ] vid kliniska och bekräftade laboratorie- och instrumentella tecken på mitokondriell patologi, utförs en PCR-analys av blodlymfocyter för en riktad sökning efter mtDNA-punktmutationer; en studie som anses vara guldstandarden för att diagnostisera MB [cytopatier] - en biopsi av skelettmuskler med histokemiska, elektronmikroskopiska, immunologiska och molekylärgenetiska analyser, karakteristiska förändringar i vilka kommer att vara med vilken MB som helst (se nedan); [ 5 ] de mest känsliga testerna för att diagnostisera MB är metoder för att bedöma nivån av patologisk mtDNA-heteroplasmi i olika organ och vävnader: fluorescerande PCR, kloning, denaturerande högpresterande vätskekromatografi, sekvensering, southern blot-hybridisering, etc.

Histokemisk studie av muskelbiopsiprover från patienter, inklusive trikromfärgning enligt Gomory-metoden, visar förändringar som är karakteristiska för MB - trasiga röda fibrer av myofibriller, som innehåller ett stort antal prolifererande och skadade mitokondrier, som bildar agglomerat längs muskelfiberns periferi . I det här fallet bör antalet rivna röda fibrer i biopsi vara ≥ 2 %. Enzymhistokemisk analys visar en brist på cytokrom C-oxidas i 2 och 5 % av myofibriller (för patienter yngre än 50 och äldre än 50 år) av deras totala antal i biopsiprover. Histokemisk analys av succinatdehydrogenas (SDH) aktivitet visar CDH-positiv färgning av myofibriller (ragged blå fibrer), vilket, i kombination med SDH-positiv färgning av artärväggar som förser blod till muskler, indikerar en hög grad av skada på myocytmitokondrier. När man utför elektronmikroskopi av muskelbiopsiprover, bestäms patologiska inneslutningar, strukturella omarrangemang av mitokondrier, förändringar i deras form, storlek och antal.

notera! Trots betydande framsteg sedan upptäckten av genetiska mutationer i mtDNA, har de flesta av de diagnostiska metoder som används i klinisk praxis en låg grad av specificitet för individuella MB. Därför består de diagnostiska kriterierna för en viss MB först av allt av en kombination av specifika kliniska och morfologiska mönster.

Principer för behandling . Terapi för MB (cytopatier) är uteslutande symtomatisk och syftar till att minska sjukdomens progressionshastighet, samt att förbättra patienternas livskvalitet. För detta ändamål ordineras patienterna en standardkombination av läkemedel, inklusive koenzym Q10, idebenon - en syntetisk analog av CoQ10, kreatin, folsyra, vitaminer B2, B6, B12 och andra läkemedel som förbättrar redoxreaktioner i celler (elektronbärarläkemedel i andningskedjan och kofaktorer för enzymatiska reaktioner av energimetabolism). Dessa föreningar stimulerar syntesen av ATP-molekyler och minskar aktiviteten av fria radikalprocesser i mitokondrier. Samtidigt, enligt en systematisk översikt, har de flesta läkemedel med antioxidant- och metaboliska effekter som används i MB inte utvärderats i stora randomiserade placebokontrollerade studier. Därför är det svårt att bedöma svårighetsgraden av deras terapeutiska effekt och förekomsten av betydande biverkningar.

Läs mer om MB i följande källor:

artikel "Neuromuscular pathology in mitochondrial diseases" L.A. Saykova, V.G. Pustozer; St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education i Roszdrav (tidningen "Bulletin of the St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education" 2009) [läs];

artikel "Kroniska sjukdomar av icke-inflammatorisk genes och mutationer av det mänskliga mitokondriella genomet" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A.Yu. Postnov; Skolkovo Innovation Center. Forskningsinstitutet för ateroskleros, Moskva; GBOUs forskningsinstitut för allmän patologi och patofysiologi vid Ryska akademin för medicinska vetenskaper, Moskva; Institutet för klinisk kardiologi. A.L. Myasnikova FGBU RKNPK vid ministeriet för hälsa och social utveckling i Ryska federationen (tidningen "Cardiology Bulletin" nr 1, 2012) [läs];

artikel "Mitochondrial DNA and human hereditary pathology" N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Institutionen för medicinsk biologi, statlig institution "Crimean State Medical University uppkallad efter I.I. SI. Georgievsky", Simferopol (tidningen "Tauride Medical and Biological Bulletin" nr 4, 2010) [läs];

artikel "Mitochondrial genome and human mitochondrial diseases" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk (tidskriften "Molecular Biology" nr 5, 2010) [läs];

artikel "Prospects for Mitochondrial Medicine" av D.B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moscow State University M.V. Lomonosov, Institutet för fysisk och kemisk biologi uppkallad efter A.I. ETT. Belozersky, Research Institute of Mitoengineering, Laser Research Center, Fakulteten för bioteknik och bioinformatik; Ryska National Research Medical University. N.I. Pirogov (tidningen "Biochemistry" nr 9, 2013) [läs];

artikel "Strokes vid mitokondriella sjukdomar" N.V. Pizov; Institutionen för nervsjukdomar med kurser i neurokirurgi och medicinsk genetik, SBEI HPE "Yaroslavl State Medical Academy" (tidskriften "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" nr 2, 2012) [läs];

artikel "Diagnos och förebyggande av nukleärt kodade mitokondriella sjukdomar hos barn" E.A. Nikolaev; Research Clinical Institute of Pediatrics, Moskva (tidskriften "Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics" nr 2, 2014) [läs];

artikel "Epilepsi hos barn med mitokondriella sjukdomar: egenskaper vid diagnos och behandling" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Russian National Research Medical University. N.I. Pirogov vid ministeriet för hälsa och social utveckling i Ryssland, Moskva (tidskriften "Epilepsi och paroxysmala tillstånd" nr 2, 2012) [läs];

artikel "Mitokondriell patologi och problem med patogenesen av psykiska störningar" av V.S. Sukhorukov; Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery av Rosmedtekhnologii (Journal of Neurology and Psychiatry, nr 6, 2008) [läs];

artikel "Algorithm för diagnos av mitokondriella encefalomyopatier" S.N. Illarioshkin (tidningen nervsjukdomar nr 3, 2007) [läs];

artikel "Faktiska frågor om behandling av mitokondriella störningar" av V.S. Sukhorukov; Federal State Budgetary Institution "Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery" vid Rysslands hälsoministerium (tidskriften "Effective Pharmacotherapy. Pediatrics" nr 4, 2012 [läs];

artikel "Leukoencefalopati med en övervägande lesion av hjärnstammen, ryggmärgen och ökat laktat vid MR-spektroskopi (klinisk observation)" V.I. Guzeva, E.A. Efet, O.M. Nikolaeva; St. Petersburg Pediatric Medical University, St. Petersburg, Ryssland (tidskriften "Neurosurgery and neurology of childhood" nr 1, 2013) [läs];

läromedel för tredjeårsstudenter vid medicinska diagnostiska fakulteten vid medicinska universitet "Äftliga mitokondriella sjukdomar" T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; Utbildningsinstitution "Gomel State Medical University", Institutionen för patologisk fysiologi, 2012 [läs];

snabb: Mitokondriella sjukdomar(neurodegeneration) - till webbplatsen med 17 länkar till källor (artiklar, presentationer, etc.).

© Laesus De Liro

Förekomsten av dessa sjukdomar är associerad med förändringar i mitokondriernas DNA. Det mitokondriella DNA-genomet har helt dechiffrerats. Den innehåller ribosomala RNA-gener, 22 tRNA och 13 polypeptider involverade i oxidativa fosforyleringsreaktioner. De flesta mitokondriella proteiner kodas av nukleära DNA-gener, översätts i cytoplasman och går sedan in i mitokondrierna. Mitokondrie-DNA ärvs av modern. Äggets cytoplasma innehåller tusentals mitokondrier, medan spermiernas mitokondrier inte hamnar i zygoten. Hanar ärver därför mtDNA från sina mödrar men ger det inte vidare till sin avkomma.

Varje mitokondrier innehåller 10 eller fler DNA-molekyler. Vanligtvis är alla kopior av mtDNA identiska. Ibland uppstår dock mutationer i mtDNA som kan överföras till både dottermitokondrier och dotterceller.

Kliniskt kan mutationer yttra sig i form av olika symtom i alla organ eller vävnader och i alla åldrar. De mest energiberoende, och därför sårbara, är hjärnan, hjärtat, skelettmusklerna, endokrina systemet, levern. Lesioner i nervsystemet åtföljs vanligtvis av kramper, försämrad koordination (ataxi), nedsatt intelligens, neurosensorisk dövhet.

Exempel på ärftliga sjukdomar: Lebers optiska diskatrofi (akut förlust av central syn, kan uppstå i alla åldrar), mitokondriell encefalomyopati, myokloniskt epilepsisyndrom och trasiga muskelfibrer.

Multifaktoriella sjukdomar

De förekommer hos individer med en lämplig kombination av predisponerande alleler, det finns en polymorfism av kliniska tecken, sjukdomar manifesterar sig i alla åldrar, vilket system eller organ som helst kan vara involverade i den patologiska processen. Exempel: högt blodtryck, ateroskleros, magsår, schizofreni, epilepsi, glaukom, psoriasis, bronkialastma, etc.

Egenheter:

Hög förekomst i befolkningen

Förekomsten av olika kliniska former

Beroendet av graden av risk för patientens anhöriga:

Ju sällsyntare sjukdomen är i befolkningen, desto högre är risken för släktingar till probanden

Ju mer uttalad sjukdomen är hos probanden, desto högre är risken för sjukdomen hos hans släkting

Risken för anhöriga till probanden blir högre om det finns en annan sjuk blodsläkting.

Medicinsk genetisk rådgivning

Detta är en av de typer av specialiserad sjukvård för befolkningen. Genetiker, liksom andra specialister (förlossningsläkare, barnläkare, endokrinologer, neuropatologer) arbetar i konsultationen. Huvuduppgifterna för samrådet:

Hjälpa läkare att diagnostisera en ärftlig sjukdom

Att bestämma sannolikheten för att få ett barn med en ärftlig patologi

Förklaringar till föräldrar om innebörden av genetisk risk

Stadier av rådgivning:

1. Undersökning av patienten och diagnos av ärftlig sjukdom. Olika metoder används för detta: cytogenetisk, biokemisk, DNA-diagnostik. Indikationer för rådgivning är:

Etablerad eller misstänkt ärftlig sjukdom i familjen

Födelse av ett barn med missbildningar

Upprepade spontana aborter, dödfödslar, infertilitet

Eftersläpande barn i mental och fysisk utveckling

Brott mot sexuell utveckling

släktskapsäktenskap

Eventuell exponering för teratogener under de första 3 månaderna av graviditeten

2. Att avgöra risken för att få ett sjukt barn. Följande situationer är möjliga vid riskbedömning:

a) vid monogent ärftliga sjukdomar baseras riskberäkningen på G. Mendels lagar. Detta tar hänsyn till föräldrarnas genotyp och egenskaperna hos genens uttryck (penetrans och uttrycksförmåga).

b) för polygeniskt ärftliga sjukdomar (sjukdomar med ärftlig predisposition) används speciella tabeller för att beräkna risken, och följande egenskaper beaktas:

Ju sällsyntare sjukdomen är i befolkningen, desto högre är risken för probandens släktingar

Ju mer uttalad sjukdomen är hos probanden, desto högre är risken för sjukdomen hos hans släktingar.

Risken för anhöriga till probanden blir högre om det finns en annan sjuk blodsläkting

c) sporadiska fall av sjukdomen: ett sjukt barn föds till fenotypiskt friska föräldrar, medan det inte finns några data om en liknande patologi hos släktingar. Orsaker:

Generativa mutationer i en av föräldrarna eller somatiska mutationer i de tidiga stadierna av embryonal utveckling

Övergången av en recessiv gen till ett homozygott tillstånd

Döljande av en av föräldrarna till familjepatologi.

3. Avslutning av samråd och råd till föräldrar. En genetisk risk på upp till 5 % anses vara låg och är inte en kontraindikation för barnafödande. Risken är från 6 till 20% - definieras som medium och betraktas som en kontraindikation för befruktning eller som en indikation för avbrytande av graviditeten. Oavsett graden av risk är prenatal diagnos tillrådlig.

Prenatal (prenatal) diagnos.

Många sjukdomar kan upptäckas redan innan ett barns födsel. Om allvarliga sjukdomar upptäcks hos fostret, erbjuder läkaren familjen en artificiell avbrytning av graviditeten. Det slutliga beslutet i denna fråga måste fattas av familjen. Prenatala diagnostiska metoder inkluderar:

1. Biopsi av chorionvilli. Tillverkad vid 7-9 veckors graviditet. Det tjänar till att upptäcka kromosomdefekter, enzymaktivitet för att diagnostisera ärftliga metabola sjukdomar och DNA-diagnostik.

2. Fostervattenprov (att ta fostervatten med celler som finns i det). Producerad från 12-14 veckors graviditet.

3. Cordocentesis (blodprovtagning från navelkärlen) utförs vid 20-25 graviditetsvecka och används för samma ändamål.

4. Moderns blodprov. Detektering av α-fetoprotein (ett protein som produceras av fostrets lever och penetrerar genom placentabarriären in i moderns blod). En ökning av det flera gånger under den 16:e graviditetsveckan kan indikera neuralrörsdefekter. En minskning av dess koncentration i förhållande till normen kan indikera Downs syndrom.

5. En ultraljudsundersökning av fostret görs i alla stadier av graviditeten. Ultraljudsundersökning är den huvudsakliga metoden för visuell bestämning av fostermissbildningar och moderkakans tillstånd. Ultraljudsundersökning rekommenderas för alla kvinnor minst 2 gånger under graviditeten.

Det finns ett stort antal kroniska sjukdomar, varav en av de patogenetiska länkarna är sekundär mitokondriell brist. Deras lista är långt ifrån komplett och expanderar till denna dag.

Alla dessa störningar är polymorfa, kan ha olika svårighetsgrad och vara av intresse för medicinska specialister inom olika områden - neuropatologer, kardiologer, neonatologer, nefrologer, kirurger, urologer, näs- och halsläkare, lungläkare, etc.

Enligt våra uppgifter har minst en tredjedel av alla funktionshindrade barn i symtomkomplexet för deras sjukdomar tecken på en polysystemisk störning av cellulär energi. Det bör noteras att under de senaste åren har antalet barn med sjukdomar åtföljda av en hög sannolikhet för vävnadshypoxi ökat avsevärt.

Studier som nyligen utförts vid Moskvas forskningsinstitut för pediatrik och pediatrisk kirurgi på barn som tagits in på en genetisk klinik med odifferentierade störningar i fysisk och neuropsykisk utveckling visade att hälften av dem hade störningar i cellulärt energiutbyte. För första gången upptäckte anställda vid detta institut förekomsten av mitokondriella störningar i sådana patologier hos barn: bindvävssjukdomar (Marfan och Ehlers-Danlos syndrom), tuberös skleros, ett antal icke-endokrina syndrom åtföljda av tillväxthämning (osteokondrodysplasi, Aarskogs syndrom, Silver-Russells syndrom, etc.), avslöjades inverkan av mitokondriell brist på förloppet av ett antal kardiologiska, ärftliga, kirurgiska och andra sjukdomar. Tillsammans med personalen vid Smolensk Medical Academy beskrevs en dekompenserande mitokondriell insufficiens vid typ 1-diabetes mellitus hos barn med en sjukdomsperiod på mer än 5 år.

Särskilt anmärkningsvärt är polysystemiska mitokondriella dysfunktioner orsakade av ekopatogena faktorer. Bland de senare är både välkända (till exempel kolmonoxid, cyanider, tungmetallsalter) och relativt nyligen beskrivna (främst biverkningar av ett antal läkemedel - azidotymidin, valproater, aminoglykosider och några andra). Dessutom inkluderar samma grupp mitokondriella dysfunktioner orsakade av ett antal näringsstörningar (främst en brist på B-vitaminer).

Slutligen bör det nämnas separat att enligt många forskare är en ökning av antalet mitokondriella dysfunktioner, om inte den huvudsakliga, så en av de viktigaste mekanismerna för åldrande. Vid det internationella symposiet om mitokondriell patologi, som hölls i Venedig 2001, rapporterades upptäckten av specifika mitokondriella DNA-mutationer som uppträder med åldrande. Dessa mutationer finns inte hos unga patienter, och hos äldre bestäms de i olika celler i kroppen med en frekvens på över 50%.

Patogenes.

En minskning av syretillförseln till nervcellen under tillstånd av akut ischemi leder till ett antal regulatoriska funktionella och metabola förändringar i mitokondrier, bland vilka störningar i tillståndet för mitokondriella enzymkomplex (MFC) spelar en ledande roll och leder till undertryckande av aerob energisyntes. Kroppens allmänna reaktion på akut syrebrist kännetecknas av aktiveringen av brådskande regulatoriska kompensatoriska mekanismer. I en neuronal cell aktiveras kaskadmekanismer för intracellulär signaltransduktion, vilka är ansvariga för genuttryck och bildandet av adaptiva egenskaper. Sådan aktivering uppträder redan efter 2-5 minuters syresvält och fortsätter mot bakgrund av en minskning av andningen i samband med undertryckandet av MFC-1. Bekräftelse på involveringen av intracellulära signalsystem i adaptiva processer, som är nödvändiga för bildandet av genomberoende adaptiva reaktioner, är aktiveringen av proteinkinaser - de sista länkarna av dessa system, öppningen av mito-KATP-kanalen, förbättringen av den ATP-beroende K+-transporten associerad med den, och ökad generering av H2O2.

I detta skede av adaptiva reaktioner tilldelas nyckelrollen familjerna av de så kallade tidiga generna, vars produkter reglerar uttrycket av sent verkande gener. Hittills har det fastställts att i hjärnan inkluderar dessa gener NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, som spelar en viktig roll i processerna för neuronal plasticitet, inlärning, överlevnad/död av neuroner. I fallet då förkonditionering hade en skyddande effekt och korrigerade störningarna orsakade av allvarlig hypoxi i hypoxikänsliga hjärnstrukturer, observerades en ökning av uttrycket av mRNA från alla dessa gener, såväl som mRNA från mitokondriella antioxidantgener.

En längre vistelse under förhållanden med minskat syreinnehåll åtföljs av en övergång till en ny nivå av reglering av syrehomeostas, som kännetecknas av ekonomisering av energimetabolismen (en förändring i de kinetiska egenskaperna hos oxidativa metabolismenzymer, som åtföljs av en ökning i effektiviteten av oxidativ fosforylering, uppkomsten av en ny population av små mitokondrier med en uppsättning enzymer som tillåter dem att arbeta i detta nya läge). Dessutom, under dessa förhållanden, är anpassning till hypoxi på cellnivå nära förknippad med transkriptionellt uttryck av hypoxiinducerade sent verkande gener som är involverade i regleringen av multipla cellulära och systemiska funktioner och är nödvändiga för bildandet av adaptiva egenskaper . Det är känt att vid låga syrekoncentrationer styrs denna process primärt av en specifik transkriptionsfaktor inducerad av hypoxi i alla vävnader (HIF-1). Denna faktor, som upptäcktes i början av 1990-talet, fungerar som den huvudsakliga regulatorn av syrehomeostas och är den mekanism genom vilken kroppen, som svar på vävnadshypoxi, kontrollerar uttrycket av proteiner som är ansvariga för mekanismen för syretillförsel till cellen, dvs. reglerar adaptiva cellsvar på förändringar i vävnadssyresättning.

För närvarande har mer än 60 direkta målgener identifierats för det. Alla bidrar till förbättring av syretillförsel (erytropoes, angiogenes), metabol anpassning (glukostransport, ökad glykolytisk ATP-produktion, jontransport) och cellproliferation. HIF-1-reglerade produkter verkar på olika funktionsnivåer. Slutresultatet av denna aktivering är en ökning av O2-inträde i cellen.

Identifiering och kloning av HIF-1 gjorde det möjligt att fastställa att det är ett heterodimert redoxkänsligt protein som består av två subenheter: en inducerbart uttryckt syrekänslig HIF-1b-subenhet och en konstitutivt uttryckt HIF-1c-subenhet (arylkolvätereceptorkärntranslokator) -- ARNT). Heterodimeriserande med arylkarboxylreceptorn (AHR), bildar den en funktionell dioxinreceptor. Andra proteiner från HIF-1b-familjen är också kända: HIF-2b, HIF-3b. Alla tillhör familjen av basiska proteiner som i den aminosyraterminala delen av varje subenhet innehåller den grundläggande helix-loop-helix-domänen (bHLH), som är karakteristisk för en mängd olika transkriptionsfaktorer och är nödvändig för dimerisering och bindning. DNA.

HIF-lb består av 826 aminosyrarester (120 kD) och innehåller två transkriptionsdomäner vid den C-terminala änden. Under normoxiska förhållanden sker dess syntes i låg hastighet och dess innehåll är minimalt, eftersom det genomgår snabb ubiquitination och nedbrytning av proteasomer. Denna process beror på interaktionen mellan den primära strukturen av HIF-1b och dess specifika syreberoende nedbrytningsdomän (ODDD) med von Hippel Lindau (VHL)-proteinet, som är utbrett i vävnader, en tumörtillväxthämmare som fungerar som ett protein ligas..

Den molekylära grunden för sådan reglering är den O2-beroende hydroxyleringen av dess två prolinrester P402 och P564, som är en del av strukturen för HIF-1b, av ett av tre enzymer som tillsammans kallas "proteiner i prolylhydroxylasdomänen (PHD) ”, eller ”HIF-1b-prolylylhydroxylas”, som är nödvändigt för bindningen av HIF-1b till VHL-proteinet. Obligatoriska komponenter i processen är också β-ketoglutarat, vitamin C och järn. Tillsammans med detta sker hydroxylering av asparaginresten i den C-terminala transaktiveringsdomänen (C-TAD), vilket leder till undertryckandet av transkriptionsaktiviteten av HIF-1b. Efter hydroxylering av prolinresterna i ODDD och asparaginresten, binder HIF-1b till VHL-proteinet, vilket gör denna subenhet av proteasomal nedbrytning tillgänglig.

Under förhållanden med kraftig syrebrist undertrycks den syreberoende processen för hydroxylering av prolylrester, som är karakteristisk för normoxia. På grund av detta kan VHL inte binda till HIF-1b, dess nedbrytning av proteasomer är begränsad, vilket gör dess ackumulering möjlig. Däremot kan p300 och CBP binda till HIF-lb, eftersom denna process inte är beroende av asparaginylhydroxylering. Detta säkerställer aktiveringen av HIF-1b, dess translokation till kärnan, dimerisering med HIF-1b, vilket leder till konformationsförändringar, bildandet av ett transkriptionellt aktivt komplex (HRE), vilket utlöser aktiveringen av ett brett spektrum av HIF-1- beroende målgener och syntesen av skyddande adaptiva proteiner som svar på hypoxi.

Ovanstående mekanismer för intracellulär signaltransduktion inträffar i cellen under dess anpassning till hypoxi. I fallet när disadaptation sätter in, ackumuleras en betydande koncentration av ROS i cellen, och processerna för dess apoptotiska död aktiveras.

Bland de förstnämnda är i synnerhet överföringen av fosfatidylserin till det yttre membranskiktet och DNA-fragmentering under inverkan av ROS och NO. I detta membran är fosfatidylserin vanligtvis endast närvarande i det inre lipidskiktet. En sådan asymmetrisk fördelning av denna fosfolipid beror på verkan av en speciell transport ATPas som överför fosfatidylserin från det yttre lipidskiktet av plasmamembranet till det inre. Detta ATPas är antingen inaktiverat av den oxiderade formen av fosfatidylserin eller helt enkelt "känner inte igen" den oxiderade fosfolipiden. Det är därför oxidationen av fosfatidylserin av ROS leder till att det uppträder i det yttre lagret av plasmamembranet. Tydligen finns det en speciell receptor som upptäcker fosfatidylserin i det yttre lipidlagret. Det antas att denna receptor, genom att binda fosfatidylserin, skickar en signal om apoptos in i cellen.

Fosfatidylserin spelar en nyckelroll i den så kallade påtvingade apoptosen som orsakas av en viss typ av leukocyter. En cell med fosfatidylserin i det yttre lagret av cellmembranet "känns igen" av dessa leukocyter, som initierar dess apoptos. En av de apoptogena mekanismerna som används av leukocyter är att leukocyter börjar utsöndra proteiner perforin och granzymer i det intercellulära utrymmet nära målcellen. Perforin gör hål i målcellens yttre membran. Granzymer kommer in i cellen och utlöser apoptos i den.

En annan metod som används av leukocyten för att tvinga målcellen att gå in i apoptos är att bombardera den med superoxid producerad utanför leukocyten via en speciell transmembran respiratorisk kedja av plasmamembranet. Denna kedja oxiderar intracellulär NADPH, varifrån elektroner överförs till flavin och sedan till en speciell cytokrom b, som kan oxideras av syre för att frigöra superoxid utanför leukocyten. Superoxid och andra ROS som bildas av den oxiderar plasmamembranfosfatidylserinet i målcellen, och förstärker därigenom den apoptotiska signalen som skickas till cellen av denna fosfolipid.

Dessutom inkluderar leukocyter tumörnekrosfaktor. TNF binder till sin receptor på utsidan av plasmamembranet i målcellen, vilket aktiverar flera parallella vägar för att utlösa apoptos. I en av dem sker bildandet av aktivt kaspas-8 från pro-kaspas-8. Caspase-8 är ett proteas som klyver det cytosoliska Bid-proteinet med bildandet av dess aktiva form tBid (truncated Bid). tBid ändrar konformationen av ett annat protein, Bax, vilket orsakar bildandet av en proteingenomsläpplig kanal i det yttre membranet av mitokondrierna, vilket leder till att deras utgång från intermembranutrymmet in i cytosolen.

Mångfalden av vägar för ROS-beroende apoptos illustreras i fig. 1. Den sanna bilden är med all sannolikhet ännu mer komplex, eftersom det förutom TNF finns andra extracellulära inducerare av apoptos (cytokiner), var och en verkar genom sin egen receptor. Dessutom finns det anti-apoptotiska system som motsätter sig pro-apoptotiska system. Bland dem finns proteiner av Bcl-2-typ, som hämmar den proapoptotiska aktiviteten hos Bax; de redan nämnda kaspasinhibitorerna (IAP); protein NFkB (nukleär faktor kB) inducerat av TNF. NFkB inkluderar en grupp gener, bland vilka är de som kodar för superoxiddismutas och andra antioxidant- och anti-apoptotiska proteiner.

Alla dessa svårigheter återspeglar den uppenbara omständigheten att för en cell är "beslutet att begå självmord" en extrem åtgärd när alla andra möjligheter att förhindra dess felaktiga handlingar har uttömts.

Med hänsyn till ovanstående kan vi föreställa oss följande scenario av händelser utformade för att skydda kroppen från ROS som genereras av mitokondrier. ROS bildas i mitokondrier och orsakar öppning av en por och, som en konsekvens, frisättning av cytokrom C i cytosolen, vilket omedelbart aktiverar ytterligare antioxidantmekanismer, och sedan mitoptos. Om bara en liten del av den intracellulära populationen av mitokondrier går in i mitoptos, når inte koncentrationerna av cytokrom C och andra mitokondriella proapoptotiska proteiner i cytosolen de värden som är nödvändiga för att aktivera apoptos. Om fler och fler mitokondrier blir ROS-superproducenter och "öppna kingstones", ökar dessa koncentrationer och apoptos av cellen som innehåller många defekta mitokondrier börjar. Som ett resultat rensas vävnaden från celler vars mitokondrier producerar för mycket ROS.

Således kan vi tala om mitokondriell dysfunktion som en ny patobiokemisk mekanism för ett brett spektrum av neurodegenerativa störningar. För närvarande särskiljs två typer av mitokondriell dysfunktion - primär, som ett resultat av en medfödd genetisk defekt, och sekundär, som uppstår under påverkan av olika faktorer: hypoxi, ischemi, oxidativ och nitrosativ stress och uttryck av pro-inflammatoriska cytokiner. I modern medicin intar läran om polysystemiska störningar i cellulär energimetabolism, den så kallade mitokondriella patologin, eller mitokondriell dysfunktion, en allt viktigare plats.

Mitokondriella dysfunktioner är en heterogen grupp av patologier som orsakas av genetiska, biokemiska och strukturella och funktionella defekter i mitokondrier med försämrad cell- och vävnadsandning. Klassificeringen av mitokondriell dysfunktion har sin egen historia. En av de första var ett schema baserat på biokemiska defekter i ämnesomsättningen. Systematiseringen av kliniska syndrom var inte heller tillräckligt djup, bland dem urskiljdes tidigare följande:

• 1) syndrom av etablerad mitokondriell natur;
• 2) syndrom av förmodligen mitokondriell natur;
• 3) syndrom är konsekvenser av mitokondriell patologi.

Det första omnämnandet av en sjukdom associerad med en defekt i mitokondrier hänvisar till 1962: R. Luft et al. beskrev ett fall av en sjukdom där det fanns en kränkning av konjugationen av andning och fosforylering i mitokondrierna i skelettmusklerna hos en patient med icke-tyreoidal hypermetabolism. Under efterföljande år beskrevs de kliniska, biokemiska och morfologiska aspekterna av mitokondriella encefalomyopatier. Användningen av modifierad Gomori-färgning spelade en viktig roll i utvecklingen av denna riktning, med hjälp av vilken det var möjligt att upptäcka fibrer med förändrade mitokondrier i skelettmusklerna - de så kallade trasiga röda fibrerna (RRF).

Senare, med upptäckten av mitokondriellt genom och mDNA eller nukleära DNA-mutationer, var det möjligt att tillämpa den genetiska principen för klassificering för primär, medfödd mitokondriell dysfunktion - först i en förenklad form, sedan i en mer komplicerad. Nyckelområdet för mitokondriell patologi är ärftliga syndrom, som är baserade på mutationer i generna som är ansvariga för mitokondriella proteiner (Kearns-Sayre syndrom, MELAS, MERRF, Pearson, Barth, etc.). Mitokondriell dysfunktion manifesteras av ett brett spektrum av kliniska symtom. Dessa mutationer kan involvera tRNA, rRNA eller strukturella gener och kan uttryckas biokemiskt som defekter i hela elektrontransportkedjan eller som defekter i enskilda enzymer.

Under hela 1990-talet förbryllade identifieringen av många mitokondriella defekter som orsakar kliniskt mycket olika störningar läkare när det gäller diagnosen heterogena och komplexa syndrom som kännetecknas av följande egenskaper:

• - skelettmuskler: låg träningstolerans, hypotoni, proximal myopati, inklusive ansikts- och farynxmuskler, oftalmopares, ptos;
• - hjärta: hjärtarytmier, hypertrofisk myokardiopati;
• - CNS: optisk nervatrofi, retinopati pigmentosa, myoklonus, demens, strokeliknande episoder, psykiska störningar;
• - perifert nervsystem: axonal neuropati, nedsatt motorisk aktivitet i mag-tarmkanalen;
• -- Endokrina systemet: diabetes, hypoparatyreos, försämrad exokrina bukspottkörtelfunktion, kortväxthet.

Eftersom primär mitokondriell dysfunktion visar sig hos en person med ett antal olika symtom, har läkare försökt kombinera några grupper av de vanligaste kombinationerna av symtom till syndrom:

• MELAS - Mitokondriell myopati, encefalopati, laktacidos och strokeliknande episoder (mitokondriell myopati, encefalopati, laktacidos, strokeliknande episoder).
• CPEO / PEO - Extern Oftalmoplegi, Oftalmoplegi plus syndrom (oftalmoplegi associerad med skador på oculomotoriska muskler, oftalmoplegi plus syndrom).
• KSS - Kearns - Sayre Syndrome - retinopati, proximal muskelsvaghet, hjärtarytmi och ataxi (retinopati, proximal muskelsvaghet, arytmi, ataxi).
• · MERRF -- Myoklonisk epilepsi associerad med trasiga röda fibrer.
• LHON - Leber Hereditary Optic Neuropathy (medfödd neuropati i synnerven).
• · Leigs syndrom -- infantil subakut nekrotiserande encefalopati (infantil subakut nekrotiserande encefalopati).
• · NAPR -- Neuropati, ataxi och pigmentär retinopati (neuropati, ataxi och pigmentretinopati).

Mitokondriella sjukdomar är en grupp av ärftliga patologier som härrör från störningar i cellulär energi, kännetecknad av en polymorfism av kliniska manifestationer, uttryckt i den dominerande lesionen i centrala nervsystemet och muskelsystemet, såväl som andra organ och system i kroppen.

En alternativ definition av mitokondriell patologi säger att detta är en stor grupp patologiska tillstånd orsakade av genetiska, strukturella och biokemiska defekter i mitokondrier, försämrad vävnadsandning och som ett resultat av otillräcklig energimetabolism.

Som A. Munnich påpekar, "kan mitokondriella sjukdomar orsaka alla symptom, i vilken vävnad som helst, i alla åldrar, med vilken typ av arv som helst."

Mitokondriella andningskedjor är den huvudsakliga sista vägen för aerob metabolism. Därför kallas mitokondriell patologi ofta till som "mitokondriella respiratoriska kedjesjukdomar" (MRDC); Detta är en relativt ny klass av sjukdomar.

Historiska aspekter av mitokondriell patologi

R. Luft et al. (1962) fann ett samband mellan muskelsvaghet och störningar i processerna för oxidativ fosforylering i muskelvävnad. S. Nass och M. Nass (1963) upptäckte existensen av sin egen genetiska apparat av mitokondrier (flera kopior av ringkromosomen hittades). 1960-1970. begreppet mitokondriella sjukdomar dök upp, det vill säga en patologi etiologiskt medierad av mitokondriell dysfunktion. På 1980-talet noggranna molekylärgenetiska bevis för mitokondriella natur hos ett antal sjukdomar (Lebers sjukdom, Pearsons syndrom) erhölls.

Etiopatogenetiska aspekter av mitokondriell patologi

Beroende på närvaron av den huvudsakliga metaboliska defekten är det vanligt att överväga fyra huvudgrupper av mitokondriella sjukdomar: 1) störningar i pyruvatmetabolismen; 2) defekter i fettsyrametabolismen; 3) kränkningar av Krebs-cykeln; 4) defekter i elektrontransport och oxidativ fosforylering (OXPHOS).

Orsakerna till mitokondriell patologi är mutationer i gener som kodar för proteiner involverade i energimetabolism i celler (inklusive subenheter av pyruvatdehydrogenaskomplexet, Krebs-cykelenzymer, komponenter i elektrontransportkedjan, strukturella proteiner i elektrontransportkedjan (ETC), mitokondriella inre membrantransportörer, regulatorer av mitokondriell nukleotidpool, såväl som faktorer som interagerar med mitokondriellt DNA (mtDNA).

Mitokondriella störningar är förknippade med ett stort antal sjukdomar som inte är primära mitokondriella cytopatier. Icke desto mindre, i dessa sjukdomar, ger mitokondriella dysfunktioner ett betydande bidrag till patogenesen och kliniska manifestationer av sjukdomar. Sjukdomarna som beskrivs kan vara metabola, degenerativa, inflammatoriska, medfödda/förvärvade missbildningar och neoplasmer.

Mitokondrien är en organell som finns i nästan alla celler, med undantag för mogna röda blodkroppar. Det är därför mitokondriella sjukdomar kan påverka alla system och organ i människokroppen. I detta avseende är det mer korrekt att kalla dessa tillstånd "mitokondriella cytopatier".

Huvuddragen hos mitokondriella cytopatier inkluderar en uttalad polymorfism av kliniska symtom, en multisystemisk karaktär av lesionen, variabilitet i förloppet, progression och otillräckligt svar på den terapi som används.

Andningskedjan är lokaliserad på mitokondriernas inre membran och inkluderar fem multienzymkomplex, som var och en i sin tur består av flera dussin subenheter. Mitokondriellt DNA kodar endast för 13 av de respiratoriska kedjans proteinsubenheter, 2 mtRNA-proteinsubenheter och 22 mitokondriella överförings-RNA (tRNA). Kärngenomet kodar för över 90 % av mitokondriella proteiner.

Slutresultatet av oxidativ fosforylering som sker i 1-y-komplex är produktionen av energi (ATP). Adenosintrifosfat är den huvudsakliga energikällan för celler.

Mitokondrie-DNA interagerar nära med nukleärt DNA (nDNA). I vart och ett av de 5 respiratoriska komplexen kodas de flesta av subenheterna av nDNA, inte mtDNA. Komplex I består av 41 subenheter, varav 7 kodas av mtDNA och resten av nDNA. Komplex II har endast 4 subenheter; de flesta av dem kodas av nukleärt DNA. Komplex III representeras av tio subenheter; mtDNA-kodning - 1, nDNA - 9. Komplex IV har 13 subenheter, varav 3 kodas av mtDNA och 10 av nDNA. Komplex V inkluderar 12 subenheter, mtDNA-kodning - 2, nDNA - 10.

Brott mot cellulär energi leder till polysystemiska sjukdomar. Först och främst lider de mest energiberoende organen och vävnaderna: nervsystemet (encefalopati, polyneuropati), muskelsystemet (myopatier), hjärtat (kardiomyopatier), njurar, lever, endokrina systemet och andra organ och system. Tills nyligen definierades alla dessa sjukdomar under många masker av andra nosologiska former av patologi. Hittills har mer än 200 sjukdomar identifierats som orsakas av mutationer i mitokondrie-DNA.

Mitokondriella sjukdomar kan orsakas av patologi i både mitokondriella och nukleära genom. Såsom påpekats av P. F. Chinnery et al. (2004) och S. DiMauro (2004) upptäcktes mtDNA-mutationer i 1 fall per 8 000 invånare, och prevalensen av mitokondriella sjukdomar är cirka 11,5 fall per 100 000 befolkning.

Varje cell innehåller från flera hundra till flera tusen organeller - mitokondrier, innehållande från 2 till 10 cirkulära molekyler av mitokondriellt DNA, kapabla till replikering, transkription och translation, och oberoende av nukleärt DNA.

Genetiska aspekter av mitokondriell patologi

Mitokondriell genetik skiljer sig från klassisk mendelsk genetik i tre viktiga aspekter: 1) moderns arv (hela cytoplasman, tillsammans med organellerna i den, tas emot av avkomman tillsammans med ägget); 2) heteroplasmi - den samtidiga existensen i cellen av normala (vilda) och muterade typer av DNA; 3) mitotisk segregation (båda typerna av mtDNA i celldelningsprocessen kan fördelas slumpmässigt mellan dotterceller).

Mitokondriellt DNA ackumulerar mutationer mer än 10 gånger snabbare än kärngenomet, eftersom det saknar skyddande histoner och dess miljö är extremt rik på reaktiva syrearter, som är en biprodukt av metaboliska processer som sker i mitokondrier. Andelen mutant mtDNA måste överstiga en kritisk tröskelnivå innan celler börjar uppvisa biokemiska abnormiteter i mitokondriella andningskedjor (tröskeleffekt). Den procentuella nivån av mutant mtDNA kan variera mellan individer inom familjer, såväl som i organ och vävnader. Detta är en av förklaringarna till variationen i den kliniska bilden hos patienter med mitokondriell dysfunktion. Samma mutationer kan orsaka olika kliniska syndrom (till exempel A3243G-mutation - encefalopati med strokeliknande paroxysmer - MELAS-syndrom, samt kronisk progressiv extern oftalmoplegi, diabetes mellitus). Mutationer i olika gener kan orsaka samma syndrom. Det klassiska exemplet på en sådan situation är MELAS-syndromet.

Varianter av mitokondriell patologi

Om vi ​​listar de viktigaste mitokondriella sjukdomarna kommer de att inkludera följande: mitokondriell neurogastrointestinal encefalopati (MNGIE), multipel mitokondriell DNA-deletionssyndrom, lipidmyopati med normala karnitinnivåer,, mitokondriell diabetes mellitus, Alpers-Huttenlochers sjukdom Sayre syndrom, Lebers sjukdom (LHON), Wolframs syndrom, MEMSA syndrom, Pearsons syndrom, SANDO syndrom, MIRAS syndrom, MELAS syndrom, MERRF syndrom, SCAE syndrom, NARP syndrom, Barths syndrom, Lee's syndrom, CPEO syndrom, etc. syndrom.

De vanligaste kliniska syndromen av mitokondriell patologi i barndomen är: MELAS-syndrom (mitokondriell encefalomyopati, laktacidos och strokeliknande paroxysmer), MERRF-syndrom (myoklonus epilepsi med trasiga röda fibrer), Kearns-Sayres syndrom (kännetecknas av ptosinitiering, ophthalmoplegi, pigmentosa , ataxi, försämrad hjärtledning), NARP-syndrom (neuropati, ataxi, retinitis pigmentosa), Lees syndrom (subakut nekrotiserande encefalomyelopati), Lebers sjukdom (ärftlig optisk neuropati).

Det finns en stor pool av sjukdomar som inte orsakas av mutationer i mitokondriellt DNA, utan av mutationer i nukleärt DNA som kodar för mitokondriell funktion. Dessa inkluderar följande typer av patologi: Barths sjukdom (myopati, kardiomyopati, övergående neutro- och trombocytopeni), mitokondriell gastrointestinal encefalopati (autosomal recessiv multisystemsjukdom): ptos, oftalmoplegi, perifer neuropati, gastrointestinal dysfunktion, vilket leder till katokefalopi. Åldern för debut av den senare sjukdomen är mycket varierande, allt från neonatalperioden till 43 år.

Diagnos av mitokondriell patologi

Kliniska kriterier för att diagnostisera mitokondriella sjukdomar är relativt många: 1) myopatiska symptomkomplex (träningsintolerans, muskelsvaghet, minskad muskeltonus); 2) anfall (myokloniska eller multifokala); 3) cerebellärt syndrom (ataxi, avsiktlig tremor); 4) skada på de oculomotoriska nerverna (ptos, extern oftalmoplegi); 5) polyneuropati; 6) strokeliknande paroxysmer; 7) migränliknande huvudvärk; 8) kraniofacial dysmorfi; 9) dysmetaboliska manifestationer (kräkningar, episoder av letargi, koma); 10) andningsstörningar (apné, hyperventilation, takypné); 11) skada på hjärta, lever, njurar; 12) progressivt sjukdomsförlopp.

Följande kliniska kriterier används vid diagnos av mitokondriella sjukdomar: 1) tecken på bindvävsskada (hypermobilitetssyndrom, hudhyperelasticitet, hållningsstörningar, etc.); 2) neurodegenerativa manifestationer, leukopati under magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan; 3) upprepade episoder av nedsatt medvetande eller oförklarliga episoder av kräkningar hos nyfödda; 4) oförklarlig ataxi; 5) mental retardation utan särskilda skäl; 6) belastad familjehistoria; 7) en plötslig försämring av barnets tillstånd (kramper, kräkningar, andningsstörningar, slöhet, svaghet, muskeltonusrubbningar - oftare muskelhypotoni, koma, letargi; lever- och njurskador som inte är mottagliga för konventionell terapi).

Laboratoriestudier (biokemiska) syftar främst till att identifiera laktacidos och/eller pyruvatacidos hos patienter. Man bör komma ihåg att normala mjölksyranivåer inte utesluter närvaron av mitokondriell sjukdom. Andra biokemiska parametrar som undersöks i fall av misstänkt mitokondriell patologi inkluderar blod- och urinketonkroppar, plasmaacylkarnitiner och organiska syror och aminosyror i blod och urin.

M.V. Miles et al. (2008) föreslog att utvärdera innehållet av muskelkoenzym Q10 hos barn med en defekt i mitokondriella respiratoriska enzymer.

Cytomorfodensitometriska studier gör det möjligt att utvärdera aktiviteten hos lymfocytmitokondrier (minskning i antal, ökning i volym, minskning av aktivitet).

Av de instrumentella studierna (utöver neuroimagingmetoder) används en skelettmuskelbiopsi med specifika histokemiska reaktioner för att identifiera fenomenet "ragged red fibers" (ragged red fibers - RRF) i den resulterande biopsien. Syndrom med "slitna röda fibrer" är följande: MELAS, MERRF, KSS, PEO (progressiv extern oftalmoplegi) och Pearsons syndrom. Syndrom utan RRF: Leighs sjukdom, NARP, LHON (Lebers ärftliga optikusneuropati).

Genetiska forskningsmetoder reduceras till att bestämma de vanligaste mutationerna och mitokondriell DNA-sekvensering.

Behandling av mitokondriell patologi

Terapi för mitokondriella sjukdomar har tyvärr inte utvecklats. Ur evidensbaserad medicins synvinkel tror man att det inte finns någon effektiv behandling för denna representativa grupp av sjukdomar. Ändå, i olika länder i världen, används farmakologiska medel och biologiskt aktiva substanser för att normalisera metabolism och ge tillräcklig energi för mitokondrier.

Vid MELAS-syndrom bör behandlingen inriktas på att behandla anfall, endokrina störningar och eliminera konsekvenserna av en stroke.

P. Kaufmann et al. (2006) indikerar att eftersom laktatnivåer ofta korrelerar med svårighetsgraden av neurologiska manifestationer, är det rimligt att använda dikloracetat för att minska laktatnivåerna. I vårt land används (Dimefosfon) för liknande ändamål.

I studier av japanska författarna Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) användes intravenös administrering av L-arginin (NO-prekursor) med god effekt för att stimulera vasodilatation i den akuta perioden av stroke, samt oral administrering för att minska svårighetsgraden av efterföljande episoder.

Bland de läkemedel som används vid behandling av mitokondriell patologi är följande: vitamin B 1 (tiamin) - 400 mg / dag, vitamin B 2 (riboflavin) - 100 mg / dag, vitamin C (askorbinsyra) - upp till 1 g / dag, vitamin E (tokoferol) - 400 IE / dag, nikotinamid (niacin) - upp till 500 mg / dag, koenzym Q 10 - från 90 till 200 mg / dag, L-karnitin - från 10 mg till 1-2 g / dag, bärnstenssyra - från 25 mg till 1,5 g / dag, Dimefosfon 15% - 1,0 ml per 5 kg kroppsvikt. Cytokrom C (intravenöst), Reamberin (intravenöst) och Cytoflavin (intravenöst och oralt) används också.

Andra medel för farmakoterapi är kortikosteroider, mineralokortikoider (med utveckling av binjurebarksvikt), antikonvulsiva medel - med kramper / epilepsi (exklusive valproinsyra och dess derivat, vilket begränsar användningen av barbiturater). I våra observationer var den mest effektiva antikonvulsiva behandlingen användningen av levetiracetam (Keppra), topiramat (Topamax) eller deras kombinationer.

Neurodetologi i mitokondriell patologi

Huvudprincipen för kosten i mitokondriell patologi är begränsningen av näringsämnen som har en negativ effekt på metaboliska mekanismer - tills bildandet av ett metaboliskt block (dieten berikas samtidigt med andra komponenter på en normal eller förhöjd nivå). Denna terapeutiska strategi har kallats "gå runt kvarteret". Ett viktigt undantag i detta avseende är gruppen av mitokondriella störningar associerade med pyruvatmetabolism (brist på pyruvatdehydrogenaskomplexet med samtidig kolhydrat/glykogen/aminosyrarubbning). Däremot rekommenderas den ketogena kosten och andra typer av dieter med hög fetthalt.

Ämnen som är matkofaktorer används i stor utsträckning (koenzym Q 10, L-karnitin, acetyl-L-karnitin, vitamin B 2, askorbinsyra, vitamin E, vitamin B 1, nikotinamid, vitamin B 6, vitamin B 12, biotin, folsyra syra, vitamin K, a-liponsyra, bärnstenssyra, Se). Det rekommenderas att undvika individuella näringsfaktorer som inducerar en exacerbation av mitokondriell sjukdom (svält, konsumtion av fetter, proteiner, sackaros, stärkelse, alkohol, koffein, mononatriumglutamat; kvantitativa ätstörningar och otillräckligt intag av matenergi). Vid behov tillhandahålls klinisk näring (enteral, parenteral, gastrostomi).

Den snabba diagnosen av mitokondriella sjukdomar, sökandet efter kliniska och parakliniska kriterier för dessa sjukdomar i det preliminära, pregenetiska skedet är extremt viktiga. Detta är nödvändigt för att välja adekvat metabolisk terapi och förhindra försämring eller funktionsnedsättning hos patienter med dessa sällsynta sjukdomar.

C. S. Chi (2015) betonar att bekräftelsen eller uteslutningen av mitokondriell patologi förblir grundläggande i pediatrisk praxis, särskilt när de kliniska tecknen på sjukdomen inte är specifika, vilket kräver en uppföljningsmetod för att bedöma symtom och biokemiska parametrar.

Litteratur

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitokondriell sjukdom: härmare och kameleoner // Practice. Neurol. 2015. Vol. 15(6):424-435.
2. Sarnat H.B., Menkes J.H. Mitokondriella encefalomyopatier. Ch. 2. I: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., red.). 7:e uppl. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Ett fall av allvarlig hypermetabolism av icke-tyreoidea ursprung med en defekt i upprätthållandet av mitokondriell andningskontroll: en korrelerad klinisk, biokemisk och morfologisk studie // J. Clin. Investera. 1962 vol. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitokondriella fibrer med DNA-egenskaper. I. Fixerings- och elektronfärgningsreaktioner // J. Cell. Biol. 1963 vol. 19:593-611.
5. Nass S., Nass M.M. Intramitokondriella fibrer med DNA-egenskaper. II. Enzymatiska och andra hydrolytiska behandlingar // J. Cell. Biol. 1963 vol. 19:613-629.
6. Sukhorukov V.S. Uppsatser om mitokondriell patologi. M.: Medpraktika-M, 2011. 288 sid.
7. Chinnery P. F., DiMauro S., Shanske S., Schon E. A., Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn D. R., Bindoff L. A., Poulton J., Taylor R. W., Matthews J. N., Turnbull D. M. Risk för att utveckla en mitokondriell DNA-deletionsstörning // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitokondriella sjukdomar // Biochim. Biophys. acta. 2004. 1658(1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Funktionell diagnostik vid mitokondriella sjukdomar // Biosci. Rep. 2007 Vol. 27(1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Systematisk utvärdering av muskelkoenzym Q10-innehåll hos barn med mitokondriella respiratoriska enzymbrist // Mitokondrion. 2008 Vol. 8(2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M. C., Shungu D. C., Millar W. S., Hong X., Gooch C. L., Mao X., Pascual J. M., Hirano M., Stacpoole P. W., DiMauro S., De Vivo D.C. Dikloracetat orsakar toxisk neuropati i MELAS: en randomiserad, kontrollerad klinisk prövning // Neurology. 2006 vol. 66(3): 324-330.
12. Federala riktlinjer för användning av läkemedel (formulatsystem). Problem. XVI. M.: Ekho, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Effekter av L-arginin på den akuta fasen av stroke hos tre patienter med MELAS // Neurology. 2002 vol. 58(5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginin förbättrar symptomen på strokeliknande episoder i MELAS // Neurologi. 2005 vol. 64(4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endotelial dysfunktion i MELAS förbättrad av L-arginintillskott // Neurologi. 2006 vol. 66(11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS och L-argininterapi // Mitokondrion. 2007 Vol. 7(1-2): 133-139.
17. Rai P.K., Russell O.M., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Potentiella föreningar för behandling av mitokondriell sjukdom // Br. Med. Tjur. 2015. Nov 20. pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P.S. Terapeutiska strategier för mitokondriella störningar // Pediatr. Neurol. 2015. Vol. 52(3): 302-313.
19. Studenikin V. M., Goryunova A. V., Gribakin S. G., Zhurkova N. V., Zvonkova N. G., Ladodo K. S., Pak L. A., Roslavtseva E. A., Stepakina E. I., Studenikina N. I., Tursunkhuzhaeva S. Sh., I. Mitokondriella encefalopatier. Kapitel 37. I boken: Barndomens neurodietologi (kollektiv monografi) / Ed. Studenikina V. M. M.: Dynastin, 2012. S. 415-424.
20. Chi C.S. Diagnostiskt tillvägagångssätt hos spädbarn och barn med mitokondriella sjukdomar // Pediatr. neonatol. 2015. Vol. 56(1): 7-18.

V. M. Studenikin* , 1 ,doktor i medicinska vetenskaper, professor, akademiker vid Ryska naturvetenskapsakademin
O. V. Globa**,Kandidat för medicinska vetenskaper

* GOU VPO RNIMU dem. N. I. Pirogov Ryska federationens hälsoministerium, Moskva
** GOU VPO PMGMU dem. I. M. Sechenov Ryska federationens hälsoministerium, Moskva

Mitokondriella sjukdomar är en heterogen grupp av ärftliga sjukdomar som orsakas av strukturella, genetiska eller biokemiska defekter i mitokondrier, vilket leder till störningar av energifunktioner i cellerna i eukaryota organismer. Hos människor påverkar mitokondriella sjukdomar främst muskel- och nervsystemet.

ICD-9	277.87
Maska	D028361
SjukdomarDB	28840

Allmän information

Mitokondriella sjukdomar som en separat typ av patologi identifierades i slutet av 1900-talet efter upptäckten av mutationer i de gener som ansvarar för syntesen av mitokondriella proteiner.

Mutationer i mitokondriellt DNA som upptäcktes på 1960-talet och sjukdomarna orsakade av dessa mutationer är mer studerade än sjukdomar orsakade av störningar i kärn-mitokondriella interaktioner (nukleära DNA-mutationer).

Hittills är minst 50 sjukdomar kända för medicin förknippade med mitokondriella störningar. Prevalensen av dessa sjukdomar är 1:5000.

Typer

Mitokondrier är unika cellulära strukturer som har sitt eget DNA.

Enligt många forskare är mitokondrier ättlingar till arkebakterier som har förvandlats till endosymbionter (mikroorganismer som lever i "ägarens" kropp och gynnar honom). Som ett resultat av introduktion i eukaryota celler förlorade eller överfördes de gradvis till kärnan i den eukaryota värden en stor del av arvsmassan, och detta tas med i beräkningen i klassificeringen. Deltagandet av ett defekt protein i de biokemiska reaktionerna av oxidativ fosforylering beaktas också, vilket gör det möjligt att lagra energi i form av ATP i mitokondrier.

Det finns ingen enskild allmänt accepterad klassificering.

Den generaliserade moderna klassificeringen av mitokondriella sjukdomar skiljer:

• Sjukdomar orsakade av mutationer i mitokondrie-DNA. Defekter kan orsakas av punktmutationer i proteiner, tRNA eller rRNA (vanligtvis ärvt av modern), eller strukturella omarrangemang - sporadiska (oregelbundna) duplikationer och deletioner. Dessa är primära mitokondriella sjukdomar, som inkluderar uttalade ärftliga syndrom - Kearns-Sayre syndrom, Leber syndrom, Pearson syndrom, NAPR syndrom, MERRF syndrom, etc.
• Sjukdomar orsakade av defekter i nukleärt DNA. Nukleära mutationer kan störa mitokondriernas funktioner - oxidativ fosforylering, drift av elektrontransportkedjan, utnyttjande eller transport av substrat. Dessutom orsakar mutationer i nukleärt DNA defekter i enzymer som är nödvändiga för att säkerställa en cyklisk biokemisk process - Krebs-cykeln, som är ett nyckelsteg i andningen av alla syreanvändande celler och skärningscentrumet för metaboliska vägar i kroppen. Till denna grupp hör gastrointestinala mitokondriell sjukdom, Luft syndrom, Friedrichs ataxi, Alpers syndrom, bindvävssjukdomar, diabetes, etc.
• Sjukdomar som uppstår till följd av störningar i nukleärt DNA och sekundära förändringar i mitokondrie-DNA orsakade av dessa störningar. Sekundära defekter är vävnadsspecifika deletioner eller duplikationer av mitokondriellt DNA och en minskning av antalet kopior av mitokondriellt DNA eller deras frånvaro i vävnader. Denna grupp inkluderar leversvikt, De Toni-Debre-Fanconis syndrom, etc.

Skäl till utveckling

Mitokondriella sjukdomar orsakas av defekter i organeller som finns i cellens cytoplasma - mitokondrier. Huvudfunktionen hos dessa organeller är produktionen av energi från produkter av cellulär metabolism som kommer in i cytoplasman, vilket uppstår på grund av deltagandet av cirka 80 enzymer. Den frigjorda energin lagras i form av ATP-molekyler, och omvandlas sedan till mekanisk eller bioelektrisk energi etc.

Orsakerna till mitokondriella sjukdomar är en kränkning av produktionen och ackumuleringen av energi på grund av en defekt i ett av enzymerna. Först och främst, med kronisk energibrist, lider de mest energiberoende organen och vävnaderna - det centrala nervsystemet, hjärtmuskeln och skelettmusklerna, levern, njurarna och endokrina körtlarna. Kronisk energibrist orsakar patologiska förändringar i dessa organ och provocerar utvecklingen av mitokondriella sjukdomar.

Etiologin för mitokondriella sjukdomar har sina egna särdrag - de flesta mutationer förekommer i mitokondriernas gener, eftersom redoxprocesser är intensiva i dessa organeller och DNA-skadande fria radikaler bildas. I mitokondrie-DNA är skadereparationsmekanismer ofullkomliga, eftersom det inte skyddas av histonproteiner. Som ett resultat ackumuleras defekta gener 10-20 gånger snabbare än i nukleärt DNA.

Muterade gener överförs vid delning av mitokondrier, så även i en cell finns det organeller med olika genomvarianter (heteroplasmi). När en mitokondriell gen är muterad hos människor observeras en blandning av mutant och normalt DNA i vilket förhållande som helst, därför, även i närvaro av samma mutation, uttrycks mitokondriella sjukdomar hos människor i olika grad. Närvaron av 10% defekta mitokondrier har ingen patologisk effekt.

Mutationen kanske inte manifesterar sig under lång tid, eftersom normala mitokondrier i det inledande skedet kompenserar för otillräckligheten i funktionen hos defekta mitokondrier. Med tiden ackumuleras defekta organeller och patologiska tecken på sjukdomen uppträder. Med en tidig manifestation är sjukdomsförloppet allvarligare, prognosen kan vara negativ.

Mitokondriella gener överförs endast från modern, eftersom cytoplasman som innehåller dessa organeller finns i ägget och är praktiskt taget frånvarande i spermatozoerna.

Mitokondriella sjukdomar, som orsakas av defekter i nukleärt DNA, överförs av autosomalt recessivt, autosomalt dominant eller X-kopplat arvsmönster.

Patogenes

Det mitokondriella genomet skiljer sig från kärnans genetiska kod och liknar mer bakteriers. Hos människor representeras mitokondriernas genom av kopior av en liten cirkulär DNA-molekyl (deras antal sträcker sig från 1 till 8). Varje mitokondriell kromosom kodar för:

• 13 proteiner som är ansvariga för syntesen av ATP;
• rRNA och tRNA, som är involverade i proteinsyntesen i mitokondrier.

Cirka 70 mitokondriella proteingener kodas av nukleära DNA-gener, på grund av vilka den centraliserade regleringen av mitokondriella funktioner utförs.

Patogenesen av mitokondriella sjukdomar är förknippad med processer som förekommer i mitokondrier:

• Med transport av substrat (organisk ketosyrapyruvat, som är slutprodukten av glukosmetabolism, och fettsyror). Förekommer under påverkan av karnitinpalmitoyltransferas och karnitin.
• Med oxidation av substrat, som sker under påverkan av tre enzymer (pyruvatdehydrogenas, lipoatacetyltransferas och lipoamiddehydrogenas). Som ett resultat av oxidationsprocessen bildas acetyl-CoA, som är involverat i Krebs-cykeln.
• Med trikarboxylsyracykeln (Krebs-cykeln), som inte bara intar en central plats i energiomsättningen, utan också tillför mellanliggande föreningar för syntes av aminosyror, kolhydrater och andra föreningar. Hälften av stegen i cykeln är oxidativa processer som frigör energi. Denna energi ackumuleras i form av reducerade koenzymer (molekyler av icke-proteinnatur).
• med oxidativ fosforylering. Som ett resultat av den fullständiga nedbrytningen av pyruvat i Krebs-cykeln bildas koenzymerna NAD och FAD, som är involverade i överföringen av elektroner till den respiratoriska elektrontransportkedjan (ETC). ETC styrs av mitokondriella och nukleära genomet och utför elektrontransport med hjälp av fyra multienzymkomplex. Det femte multienzymkomplexet (ATP-syntas) katalyserar syntesen av ATP.

Patologi kan förekomma både med mutationer i nukleära DNA-gener och med mutationer i mitokondriella gener.

Symtom

Mitokondriella sjukdomar kännetecknas av en betydande mängd symtom, eftersom olika organ och system är involverade i den patologiska processen.

Nervsystemet och muskelsystemen är de mest energiberoende, så de lider av ett energiunderskott i första hand.

Symtom på skador på muskelsystemet inkluderar:

• minskning eller förlust av förmågan att utföra motoriska funktioner på grund av muskelsvaghet (myopatiskt syndrom);
• hypotoni;
• smärta och smärtsamma muskelspasmer (kramper).

Mitokondriella sjukdomar hos barn manifesteras av huvudvärk, kräkningar och muskelsvaghet efter träning.

Skador på nervsystemet visar sig i:

• försenad psykomotorisk utveckling;
• förlust av tidigare förvärvade färdigheter;
• förekomsten av anfall;
• förekomsten av periodisk förekomst av apné och;
• upprepad koma och en förändring i kroppens syra-basbalans (acidos);
• gångstörningar.

Ungdomar har huvudvärk, perifer neuropati (domningar, känselbortfall, förlamning etc.), strokeliknande episoder, patologiska ofrivilliga rörelser, yrsel.

Mitokondriella sjukdomar kännetecknas också av skador på sinnesorganen, som visar sig i:

• atrofi av synnerverna;
• ptos och extern oftalmoplegi;
• grå starr, grumling av hornhinnan, pigmenterad retinal degeneration;
• synfältsdefekt, som observeras hos ungdomar;
• hörselnedsättning eller sensorineural dövhet.

Tecken på mitokondriella sjukdomar är också lesioner av inre organ:

• kardiomyopati och hjärtblockering;
• patologisk förstoring av levern, kränkningar av dess funktioner, leversvikt;
• lesioner av de proximala njurtubuli, åtföljd av ökad utsöndring av glukos, aminosyror och fosfater;
• kräkningar, dysfunktion i bukspottkörteln, diarré, celiaki.

Det finns också makrocytisk anemi, där den genomsnittliga storleken på röda blodkroppar ökar, och pancytopeni, som kännetecknas av en minskning av antalet av alla typer av blodkroppar.

Nederlaget för det endokrina systemet åtföljs av:

• tillväxthämning och kränkning av sexuell utveckling;
• hypoglykemi och diabetes;
• hypotalamus-hypofyssyndrom med GH-brist;
• sköldkörteldysfunktion;
• hypotyreos, försämrad metabolism av fosfor och kalcium, och.

Diagnostik

Diagnos av mitokondriella sjukdomar baseras på:

• Anamnesstudie. Eftersom alla symtom på mitokondriell sjukdom är ospecifika, föreslås diagnosen av en kombination av tre eller flera symtom.
• Fysisk undersökning, som inkluderar uthållighets- och styrketester.
• Neurologisk undersökning, inklusive test av syn, reflexer, tal och kognitiva förmågor.
• Specialiserade prover, som inkluderar det mest informativa testet - muskelbiopsi, såväl som fosformagnetisk resonansspektroskopi och andra icke-invasiva metoder.
• CT och MRI, som kan upptäcka tecken på hjärnskador.
• DNA-diagnostik, som låter dig identifiera mitokondriella sjukdomar. Tidigare obeskrivna mutationer detekteras genom direkt mtDNA-sekvensering.

Behandling

Effektiva behandlingar för mitokondriella sjukdomar utvecklas aktivt. Uppmärksamhet ägnas åt:

• Öka effektiviteten av energiomsättningen med hjälp av tiamin, riboflavin, nikotinamid, koenzym Q10 (visar goda resultat vid MELAS-syndrom), C-vitamin, cytokrom C m.m.
• Förebyggande av skador på mitokondriella membran av fria radikaler, för vilka a-liponsyra och vitamin E (antioxidanter), samt membranskydd (citikolin, metionin, etc.) används.

Behandlingen inkluderar också kreatinmonohydrat som en alternativ energikälla, mjölksyrareduktion och träning.

Hittade du ett fel? Välj den och klicka Ctrl+Enter

tryckt version