Tratamiento de la distrofia muscular progresiva de Duchenne. Distrofia muscular de Duchenne: causas y síntomas de la enfermedad. ¿Cómo se diagnostica la DMD?

La debilidad congénita en los músculos, que progresa con el desarrollo del cuerpo, se denomina "miodistrofia de Duchenne" en medicina. Esta enfermedad se presenta exclusivamente en varones. Comprender la naturaleza de la patología permite aliviar su curso y ayudar a los niños a sobrellevar las manifestaciones iniciales.

Características de la enfermedad

La distrofia muscular de Duchenne es una patología genética causada por una violación de la estructura de las fibras musculares. Gradualmente, se desintegran y la persona pierde la capacidad de moverse. La enfermedad se manifiesta ya en la infancia. Primero, ocurren trastornos musculares, luego se unen las deformidades esqueléticas. El cuadro clínico se complementa con trastornos endocrinos y mentales.

Por primera vez, la miodistrofia fue descrita en 1861 por un neurólogo francés, cuyo nombre se nombró más tarde. Se diagnostica con bastante frecuencia: 1 caso por cada 3500 recién nacidos. No existe una cura radical. La terapia que ofrecen los médicos es exclusivamente sintomática. Los pacientes con este diagnóstico rara vez sobreviven al hito de los 30 años.

Razones principales

La distrofia muscular es el resultado de una desviación en el código genético del ADN. La mutación ocurre en un gen ubicado en el cromosoma X. Una de sus secciones es responsable de la producción de una proteína especial: la distrofina. Esta sustancia a nivel microscópico forma la base de las fibras musculares y realiza varias funciones:

• mantenimiento del esqueleto celular;
• asegurando la capacidad de las fibras musculares para contraerse y relajarse.

En esta enfermedad, la distrofina está ausente o se sintetiza pobremente. El nivel de proteína "normal" no supera el 3%. Esta mutación conduce a la destrucción de fibras en los músculos. Renacen gradualmente, reemplazados por tejido adiposo y conectivo. Como resultado, una persona pierde la capacidad de moverse.

¿Qué tipo de herencia tiene la distrofia muscular de Duchenne? La enfermedad se transmite de forma recesiva. En el cuerpo humano, todos los genes están emparejados. Para que aparezcan trastornos patológicos con una enfermedad hereditaria, debe ocurrir un defecto genético en un cromosoma o en partes similares de ambos. En el segundo caso, estamos hablando de un tipo de herencia recesiva.

Si se diagnostica un defecto genético en un solo cromosoma, pero la enfermedad progresa, hablan de un rasgo dominante de transmisión. El tipo recesivo es posible con una lesión simultánea de las mismas estructuras de ADN. Cuando el segundo cromosoma es absolutamente "sano", la patología no se desarrolla. Por lo tanto, la distrofia se diagnostica solo en hombres. Tienen un cromosoma X en su conjunto genético y el segundo (Y) es un par.

¿Qué dice la ciencia sobre el bello sexo? La distrofia muscular de Duchenne es rara en las niñas. Para hacer esto, dos cromosomas X patológicos deben coincidir en el genotipo, lo cual es poco probable. Las niñas solo pueden actuar como portadoras de la enfermedad y transmitirla a sus hijos.

Cuadro clínico general

La enfermedad deja su huella en el sistema neuromuscular. Sus manifestaciones se pueden observar en niños de 2 a 3 años. Los padres comienzan a notar que el bebé se está quedando atrás en el desarrollo físico de sus compañeros. El proceso patológico progresa rápidamente y se extiende a las extremidades inferiores. Luego se mueve a otras partes de los músculos.

El daño al corsé muscular y las cargas excesivas conducen a la curvatura de las extremidades. En los niños enfermos, también hay cambios en el funcionamiento del corazón, retraso mental.

Todas las manifestaciones patológicas de la enfermedad se pueden dividir en varios grupos:

• daño del músculo esquelético;
• interrupciones en el trabajo del corazón;
• deformidad esquelética;
• desordenes mentales;
• desordenes endocrinos.

Considere las manifestaciones clínicas de cada uno de los grupos con más detalle.

Lesión del músculo esquelético

Los niños nacen sin problemas de salud graves. Sin embargo, después de unos meses, su desarrollo motor comienza a retrasarse. Estos bebés son menos activos. Los médicos y los padres aún no notan desviaciones obvias, atribuyendo todo a las peculiaridades del temperamento.

Los síntomas iniciales de la enfermedad ocurren después de los primeros pasos. Los niños con distrofia de Duchenne constantemente se caen y caminan de puntillas. Si la mayoría de los compañeros ya tienen confianza en sus pies, obstinadamente continúan experimentando dificultades con el movimiento.

La siguiente etapa en la manifestación de la enfermedad es el período en que los niños adquieren la capacidad de hablar. Empiezan a quejarse con sus padres de debilidad y fatiga. Saltar en el patio de recreo, correr, escalar las barras horizontales: todas estas actividades no les brindan placer.

¿Cuáles son los otros síntomas de la distrofia muscular de Duchenne? El trastorno de Gower se considera una manifestación peculiar de la enfermedad. Con cada intento de levantarse del suelo, el niño usa sus manos para ayudar de esta manera a los músculos débiles de las piernas. Para ello, apoya sus extremidades sobre sí mismo, distribuyéndolas por todo su cuerpo.

La progresión gradual de la enfermedad conduce al hecho de que los niños enfermos pierden la capacidad de moverse de forma independiente a la edad de 10 a 12 años. La mayoría de ellos necesita una silla de ruedas. La capacidad de mantener el cuerpo en posición vertical dura solo hasta 16 años.

Deformidades esqueléticas

Este grupo incluye síntomas asociados con trastornos musculares. La distrofia muscular de Duchenne se manifiesta por un aumento de la curvatura lumbar, que se complementa con una curvatura de la columna torácica y un encorvamiento. Muchos bebés cambian la forma del pie. Con el tiempo, se desarrolla la osteoporosis. Estos síntomas exacerban aún más el cuadro clínico, contribuyen al deterioro de los trastornos motores.

Mal funcionamiento en el trabajo del corazón.

La distrofia muscular progresiva necesariamente se acompaña de daño en el músculo cardíaco. Como regla general, se desarrolla una cardiomiopatía. Clínicamente, se manifiesta como caídas de presión, una violación del ritmo cardíaco. Los límites del músculo principal del cuerpo aumentan, pero al mismo tiempo su funcionalidad se reduce drásticamente. El resultado es insuficiencia cardíaca.

La combinación de estos defectos con la disfunción respiratoria suele causar la muerte.

desordenes mentales

Este síntoma se considera opcional, pero posible. Su aparición puede deberse a una deficiencia de una de las variedades de distrofina, la apodistrofina, que se encuentra en el cerebro. Al mismo tiempo, los músculos débiles y la gravedad de los trastornos mentales no están interconectados. La incapacidad del niño para asistir al jardín de infancia ya la escuela solo exacerba el deterioro cognitivo.

Desordenes endocrinos

Se diagnostican varios tipos de trastornos endocrinos en el 30-50% de los pacientes. Se pueden expresar en forma de obesidad o subdesarrollo de los órganos genitales. Los depósitos excesivos se observan con mayor frecuencia en el área de las glándulas mamarias, la cintura escapular y las nalgas. Los pacientes con distrofia de Duchenne tienden a ser de baja estatura.

examen medico

El diagnóstico de la miodistrofia de Duchenne se basa en varios tipos de estudios, el principal de los cuales es una prueba de ADN. La detección de un defecto en el cromosoma X en el área responsable de la síntesis de distrofina se considera la confirmación definitiva del diagnóstico.

Entre otros métodos de diagnóstico utilizados hoy en día:

1. CPK (determinación de la actividad creatina fosfoquinasa). Esta enzima es un reflejo directo de la muerte de las fibras musculares. En niños con distrofia de Duchenne, su tasa supera la norma cientos de veces.
2. Electromiografía.
3. Pruebas de aliento, ECG, ecografía del corazón. Le permite identificar desviaciones en el trabajo de otros sistemas de órganos.
4. Biopsia muscular. Usando este método, se determina el contenido de distrofina en el cuerpo.

La distrofia muscular progresiva en un niño significa que un cromosoma X patológico está presente en el genotipo de la madre. Solo en casos aislados una mujer está completamente sana. La presencia de un gen defectuoso representa una amenaza para los embarazos posteriores. Por lo tanto, se recomienda a estas familias que visiten genética.

Cuando ocurre un segundo embarazo, se le ofrece a la pareja el llamado diagnóstico prenatal. Implica el estudio del genotipo del niño en el útero. Tal estudio elimina el riesgo de enfermedades hereditarias, que incluyen la distrofia muscular de Duchenne.

El diagnóstico prenatal se basa en el uso de material celular. Se obtiene a través de varios procedimientos: biopsia de corion, amniocentesis, etc. Las manipulaciones enumeradas conllevan cierto riesgo para el feto, pero pueden usarse para diagnosticar una enfermedad genética con un 100% de garantía.

Tratamiento médico

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad incurable. Pero los pacientes con tal diagnóstico no deben permanecer postrados en cama. Para ayudar a un niño a prolongar el período de actividad física, la medicina moderna ofrece varias formas.

De los medicamentos para este propósito, a los pacientes se les recetan esteroides y beta-agonistas. El uso de este último ("Albuterol", "Formoterol") no tiene un reconocimiento confiable. Por lo tanto, no es necesario hablar de su eficacia hoy. Dichos medicamentos se utilizan únicamente como tratamiento experimental.

La base de la terapia son los esteroides. Su uso regular le permite reponer la fuerza muscular por un tiempo. Los médicos sugieren que tales medicamentos pueden ralentizar la progresión de la enfermedad y prevenir la aparición de escoliosis. Sin embargo, las posibilidades de los esteroides son limitadas. La distrofia muscular de Duchenne continuará desarrollándose de todos modos.

Además, a los pacientes se les recetan medicamentos para el corazón. Estos son principalmente inhibidores de ATP, fármacos antiarrítmicos y metabólicos. Le permiten resistir los aspectos cardiológicos de la enfermedad.

Fisioterapia y Atención Ortopédica

La terapia no farmacológica implica el nombramiento de fisioterapia y atención ortopédica. En el primer caso, estamos hablando de varias técnicas de masaje y natación. El efecto fisioterapéutico ayuda a mantener la movilidad y flexibilidad de las articulaciones durante más tiempo. La actividad moderada afecta favorablemente el curso de la enfermedad. Por otro lado, la inactividad y el reposo en cama solo pueden agravar el cuadro clínico. Por lo tanto, los médicos recomiendan mantener la actividad física el mayor tiempo posible.

La atención ortopédica es un componente importante de la terapia para pacientes diagnosticados con distrofia muscular de Duchenne. El tratamiento con medicamentos, junto con dispositivos especiales, puede facilitar enormemente sus vidas. Su lista es muy diversa: varios verticalizadores, dispositivos para adoptar una posición cómoda de forma independiente, sillas de ruedas eléctricas, corsés para la columna, férulas para las piernas y mucho más.

Pronóstico para los pacientes

La miodistrofia de Duchenne es una enfermedad genética grave, cuyos primeros signos se encuentran en niños de los primeros meses de vida. Al principio, los niños tienen dificultad para caminar, luego simplemente no pueden levantarse del suelo. El tratamiento farmacológico con esteroides cambia significativamente el curso del proceso patológico. Los medicamentos ayudan a restaurar la fuerza muscular por un tiempo.

Predecir exactamente cuándo un paciente comenzará a usar una silla de ruedas es difícil. Por lo general, la necesidad de este dispositivo aparece a la edad de 8 a 11 años. Con un mayor desarrollo de la debilidad muscular, se vuelve difícil para el paciente mantener la posición del cuerpo, pueden surgir complicaciones.

¿Cuál es el pronóstico que dan los médicos cuando se les diagnostica distrofia muscular de Duchenne? La enfermedad puede acortar significativamente la esperanza de vida. Sin embargo, en la actualidad, la mayoría de los hombres jóvenes llegan a la edad adulta, pero con la condición de recibir atención médica y fisioterapéutica de alta calidad.

Sin embargo, las mujeres son portadoras de un gen defectuoso que causa síntomas. Las primeras manifestaciones de la enfermedad se pueden ver entre las edades de 2 y 5 años, pero las manifestaciones del trastorno pueden no ser hasta los 10 años. Los niños con miopatía tienen más probabilidades de caerse y levantarse con más fuerza que sus compañeros sanos. Al intentar levantarse, el niño primero se levanta a cuatro patas, luego, apoyándose en las manos y. A la edad de 8 a 10 años, el paciente puede comenzar a tener problemas para caminar. La enfermedad comienza a progresar y alrededor de los 10-12 años el niño puede perder la capacidad de moverse.

Como resultado de un trastorno genético, se forma escoliosis, se observa daño en el miocardio cardíaco, que se nota en el ECG. En promedio, los pacientes con miopatía de Duchenne mueren a la edad de 20 años, pero hay casos en que los pacientes viven hasta los 25-30 años. La causa de la muerte es insuficiencia cardíaca y pulmonar como consecuencia de la atrofia muscular.

Tratamiento

La enfermedad se diagnostica mediante análisis de ADN. También es posible detectar la miopatía examinando la composición del tejido muscular del paciente para detectar la presencia de distrofina. El segundo método se usa con mayor frecuencia para confirmar el diagnóstico, y el primero permite establecer la presencia de una forma específica de la enfermedad.

No existen medicamentos para el tratamiento de la miopatía de Duchenne. Hasta la fecha, se están desarrollando medicamentos para reducir la tasa de desarrollo de la enfermedad. El tratamiento conservador está dirigido a controlar los síntomas que aparecen en el proceso con el fin de mejorar la calidad de vida. Por lo general, la terapia estándar implica la administración de corticosteroides (prednisolona o deflazacort), que pueden aumentar la energía y la fuerza del paciente, así como reducir la intensidad de los síntomas.

Algunos estudios han demostrado que la fuerza muscular de los pacientes se puede aumentar con agonistas beta-2 (salmeterol, formoterol), pero estos medicamentos no ralentizan el curso de la enfermedad. La actividad física (por ejemplo, nadar) suaviza la progresión de la enfermedad y, por el contrario, el reposo en cama empeora la condición del paciente.

La terapia de ejercicios ayuda a preservar la función muscular y los dispositivos ortopédicos (como férulas, bastones o sillas de ruedas) ayudan a mejorar la calidad de vida y permiten que el paciente se cuide a sí mismo. En las últimas etapas de la enfermedad, es importante brindar soporte respiratorio al paciente en un entorno hospitalario con la ayuda de dispositivos auxiliares especiales.

Distrofia muscular o miopatía de Duchenne, es una patología hereditaria grave que progresa constantemente. Ralentizar la degradación muscular es casi imposible.

Esto se debe a cambios congénitos. Por primera vez, la miopatía de Duchenne se discutió a mediados del siglo XIX. Esta patología fue descubierta por un neurólogo francés. En ese momento, se conocía un tipo de curso de la enfermedad, después de un tiempo se identificaron varias formas más de desarrollar la afección.

Este tipo de enfermedad es muy similar a Miodistrofia de Becker, pero al mismo tiempo difiere de él en complejidad y características externas.

La distrofia muscular de Duchenne se encuentra en 1 niño de cada 4000. Este tipo de patología es una de las distrofias musculares más comunes, pertenece a las enfermedades congénitas.

Uno de los genes en la estructura del genoma humano recibió el nombre de un neurólogo, de quien se nombró la desviación. La distrofia muscular de Duchenne puede verse afectada por varios factores:

• incesto;
• predisposición genética, por ejemplo, en presencia de miopatía de Duchenne en uno de los familiares;
• síntesis inadecuada de fibras musculares, distribución acelerada y reemplazo con grasas, fibras conectivas;
• formas hereditarias del síndrome de Duchenne, que con mayor frecuencia pasan de la madre;
• mutación del genoma durante la formación durante el embarazo;
• anomalías en estructuras cromosómicas de origen desconocido;
• alteraciones graves en el desarrollo de la distrofina;
• Cambios patológicos en la bioquímica sanguínea.

Además, la miopatía de Duchenne se forma en enfermedades del tejido conectivo que no están directamente relacionadas con anomalías genéticas.

Características de la patología hereditaria.

La naturaleza genética de la enfermedad se demostró inmediatamente después del descubrimiento del síndrome en 1868. Esta patología es casi idéntica a la miodistrofia de Becker, es decir, tiene los mismos requisitos genéticos para su formación.

Sin embargo, la distrofia muscular de Becker tiene síntomas diferentes. La enfermedad se caracteriza por las siguientes características:

• diagnosticado en niños menores de 5 años;
• progresa rápidamente;
• nunca encontrado en niñas;
• la atrofia muscular tiene un desarrollo gradual: primero sufre la cintura pélvica;
• entonces los músculos de las piernas están involucrados;
• después de eso, la miopatía de Duchenne afecta los músculos de la espalda, los hombros;
• la distrofia muscular progresiva de Duchenne termina con daño en la mano;
• un signo específico de una violación es la deformidad de la columna, que se encuentra con mayor frecuencia en forma de cifosis o lordosis;
• La distrofia muscular de Duchenne casi siempre se acompaña de daños en el esternón y los pies, adquieren una forma irregular y cambian en gran medida el cuerpo humano;
• en patología, a diferencia de la miodistrofia de Becker, hay daño en el ventrículo izquierdo del corazón, arritmia y cardiopatía;
• aproximadamente el 30% de los pacientes desarrollan oligofrenia.

La distrofia muscular de Duchenne nunca es leve siempre tiene un pronóstico muy malo. Se desarrolla rápidamente, el paciente pierde la capacidad de caminar a la edad de 12 años. En la distrofia muscular de Duchenne, la muerte se produce por infección de los bronquios o de los pulmones, tras un paro cardíaco.

Síntomas del trastorno

Los primeros signos de miopatía de Duchenne ya ocurren a la edad de 1,5 años. En casos raros, no se pueden ver hasta los 5 años de edad. Los síntomas de la enfermedad de Duchenne parecen leves al principio. Su combinación depende del estado general de salud:

• el niño tiene una fuerte inestabilidad, hay torpeza en el movimiento, se cae a menudo y es muy lento;
• La miopatía de Duchenne se acompaña del hecho de que mientras camina, el niño se tambalea, tropieza constantemente, como resultado de lo cual el bebé tiene miedo de ponerse de pie, hay una pasividad motora pronunciada;
• con el tiempo, con la distrofia muscular de Duchenne, se hace visible una marcha de "pato" con un cofre sobresaliente y omóplatos retraídos;
• si el niño está sentado o acostado, entonces se vuelve difícil ponerse de pie con distrofia muscular de Duchenne;
• cuando intenta ponerse de pie, el bebé parece estar parado en una escalera, se levanta hacia atrás;
• se produce hipertrofia muscular, se llenan de tejido adiposo;
• además, la miodistrofia de Duchenne captura el trabajo del corazón, como resultado de lo cual se desarrollan patologías e insuficiencia;
• La distrofia muscular de Duchenne suele ir acompañada de otro signo: aparecen anomalías en las biopsias esqueléticas;
• la posición de las articulaciones grandes cambia gradualmente, comienza la deformación de los pies;
• La miopatía de Duchenne en el 100% de los casos conduce a la incapacidad total del paciente, necesita una silla;
• a la edad de 15 años, con distrofia muscular de Duchenne, se produce una discapacidad profunda, peligrosa con paro cardíaco y trastornos crónicos o constantemente recurrentes en los pulmones.

En el contexto de la distrofia muscular de Duchenne, un pequeño paciente desarrolla una depresión aguda, que los niños apenas pueden tolerar. A menudo, la causa de muerte en la miodistrofia de Becker y Duchenne es el suicidio.

Diagnóstico de la enfermedad

La distrofia muscular de Duchenne es extremadamente difícil de diagnosticar. Para esto, se utiliza un complejo de métodos. Lo primero que debe pasar si se sospecha miopatía de Duchenne es un ECG. Para confirmar el diagnóstico, es necesario que el análisis muestre violaciones de la pared del ventrículo izquierdo.

El siguiente paso es determinar el nivel de distrofina, que no cambia en la dirección de la distrofia normal. También es necesario donar sangre para análisis bioquímicos. Si hay distrofia muscular de Becker o una enfermedad que lleva el nombre de un neurólogo francés, se observa un alto nivel de CPK.

Además, debe someterse a un EMG, un diagnóstico genético y una biopsia muscular. Es este último análisis el que le permite establecer la enfermedad con una precisión bastante alta. La electromiografía no es inferior en efectividad en términos de hacer un diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne.

Tácticas para tratar la enfermedad.

Para que el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne sea efectivo, es necesario seguir estrictamente el plan planificado después del diagnóstico. La enfermedad nunca se puede curar por completo, pero la vida del paciente se puede facilitar mucho. La medicina moderna puede ralentizar la miopatía de Duchenne con los siguientes métodos:

• Tácticas en caso de detección de la enfermedad hasta 5 años. No se requiere tratamiento radical de la miodistrofia de Duchenne. Necesitamos asesoramiento genético y apoyo constante de los padres de un niño enfermo.
• Tratamiento de la miopatía de Duchenne hasta 8 años. En este caso, se necesita apoyo muscular. Los médicos prescriben glucocorticosteroides para retardar el progreso de la enfermedad: Prednisolona o Deflazacort.
• Terapia de 8 a 20 años. En este caso, los músculos se debilitan significativamente, la distrofia muscular de Duchenne lleva al niño a una silla de ruedas.
• Terapia durante 20 años. En este caso, las drogas dejan de actuar parcialmente, las enfermedades respiratorias progresan.

La miopatía de Duchenne requiere la ingesta constante de ciertos grupos de vitaminas (B, E), así como calcio, hormonas anabólicas, potasio y algunos tipos de aminoácidos. Necesariamente con distrofia muscular de Duchenne, se prescriben inyecciones de ATP, Retabolil, ácido glutámico.

¡Importante! Puede mantener la salud con distrofia muscular de Duchenne por otros métodos: terapia de ejercicios y electroforesis.

La terapia de ejercicios se lleva a cabo en pequeños cursos con la participación obligatoria de un terapeuta. Los médicos también recomiendan masajes. Para la electroforesis en la miopatía de Duchenne, es necesario usar sustancias como la lipasa, el cloruro de calcio, Prozerin.

En casos severos, todo el tratamiento se lleva a cabo en el hogar, si existen posibilidades médicas para organizar una terapia compleja con dispositivos especiales.

Un requisito previo para el tratamiento de la miopatía de Duchenne es el control constante por parte de un cardiólogo. También es necesario elaborar un menú competente. Cuando esté enfermo, coma muchas verduras al vapor, frutas, grasas vegetales y carnes magras. El alcohol, la cafeína y el té fuerte están prohibidos.

Consecuencias y complicaciones

En el 100% de los casos, la miopatía de Duchenne se acompaña de graves consecuencias para el organismo y acorta mucho la vida. El paciente siempre muere por complicaciones de la enfermedad: paro cardíaco o infección pulmonar.

Si la distrofia muscular de Duchenne se detecta a una edad temprana, existe la posibilidad de que una persona viva hasta los 30 años. Pero solo bajo la condición de una terapia adecuada y un enfoque integrado. Entre las complicaciones de la miopatía de Duchenne, a menudo se distinguen la osteoporosis, las lesiones de la columna vertebral y las articulaciones, así como las patologías del sistema digestivo.

La distrofia muscular de Duchenne es un trastorno genético grave, cuya terapia no puede proteger a una persona de un resultado: la muerte. En algunos casos, los pacientes logran vivir más de 20 años después del diagnóstico. En otros casos, los bebés mueren dentro del primer año de vida.

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad grave ligada al cromosoma X para la que aún no existe un tratamiento eficaz. En una de las últimas habitaciones. Ciencia Se han publicado tres artículos sobre pruebas exitosas de la tecnología CRISPR/Cas9 en modelos de ratón para el tratamiento de esta enfermedad. ¿Tal vez este enfoque tenga la oportunidad de llegar a las clínicas?

La distrofina se encuentra en la superficie intracelular del sarcolema a lo largo de toda la longitud de las fibras musculares y forma parte del complejo glicoproteico asociado a la distrofina (DAGC, DGC). Se une por un extremo a la actina F del citoesqueleto y por el otro extremo al β-distroglicano, que estabiliza las fibras durante la contracción. El gen de la distrofina es uno de los más longevos en humanos.

Figura 1 Las mutaciones en la distrofina son la causa de la distrofia muscular de Duchenne. pero - La distrofina se une a los filamentos de actina (parte del citoesqueleto) a través de los dominios N-ABD y ABD2) y a DAHA a través de los dominios CR y CT. B - Estructura cristalina de la distrofina N-ABD. Se muestran los sitios de unión de actina. amarillo, cuatro mutaciones causantes de enfermedades bien estudiadas son rojo.

Todavía no saben cómo curar la distrofia muscular de Duchenne, y la terapia actual tiene como objetivo frenar la progresión de la enfermedad y tratar las complicaciones. El "estándar de oro" son los corticosteroides, que se han propuesto como tratamiento durante décadas. Sin embargo, su uso provoca muchos efectos secundarios.

No es sorprendente que muchos grupos de genetistas y científicos moleculares estén desarrollando tratamientos prenatales y posnatales para la distrofia muscular de Duchenne. La enfermedad se estudia principalmente en diferentes cepas de ratones. En una de las últimas habitaciones. Ciencia publicó tres artículos independientes sobre el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne a la vez. Los equipos de investigación fueron dirigidos por Eric Olson ( eric olson) de la Universidad de Texas, Amy Wadgers ( Amy apuestas) de la Universidad de Harvard y Charles Gersbach ( Carlos Gersbach) de la Universidad de Duke. Todos los grupos utilizaron la omisión de exón para restaurar la función muscular, en la que se eliminan uno o más exones del ARNm (Fig. 2). En este caso, la proteína resulta ser más corta, pero aún puede realizar sus funciones de soporte y anclaje en la fibra muscular, y la "circunstancia desafortunada" (un codón de terminación adicional) también "falta".

Figura 2. Salto de exón en el gen de la distrofina en Duchenne. pero - En pacientes con DMD en el gen DMD hay mutaciones que interrumpen el marco de lectura durante la síntesis de proteínas. Por ejemplo, la eliminación del exón 50 da como resultado un ARNm "fuera de marco", lo que da como resultado la síntesis de distrofina inestable o no funcional truncada. (izquierda). En un enfoque terapéutico, el oligonucleótido antisentido "enmascara" el exón 51 y se "salta" mediante corte y empalme, se restaura el marco de lectura. El resultado es una distrofina más corta pero parcialmente funcional. (a la derecha). En nuevos trabajos, los exones "adicionales" simplemente se eliminan del genoma utilizando CRISPR/Cas9. B - Omisión de múltiples exones en la terapia DMD. Si se omiten los exones 45–55, cuyas mutaciones ocurren en aproximadamente el 63% de los pacientes, la distrofina corta resultante conducirá a la transformación del fenotipo DMD estándar en un fenotipo DMD asintomático o más leve.

La estrategia de eliminación de exón incluso tiene ventajas sobre la recreación de la longitud completa del gen: es más fácil desarrollar que restaurar las eliminaciones individuales de cada paciente.

Para eliminar las secuencias de nucleótidos "adicionales", los investigadores utilizaron la tecnología de edición del genoma CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas) / Cas9 (proteína 9 asociada a CRISPR), que, por cierto, acaba de permitir su uso en experimentos con embriones por un instituto de Londres.

Puedes leer más sobre esta técnica, tomada de las bacterias, en los artículos: Sistemas CRISPR: inmunización de procariotas», « Reacción en cadena mutagénica: edición del genoma al borde de la fantasía" Y " ¿No deberíamos intentar... cambiar el genoma?» .

Laboratorios competidores: ¿quién será el primero en convertir la tecnología en terapia humana?

Científicos de tres laboratorios aplicaron con éxito la tecnología de omisión de exón en vivo en un objeto estándar, ratones, y mostró que su método ayuda a restaurar el marco de lectura y restaurar parcialmente la síntesis de distrofina. Dado que incluso su bajo nivel (3-15% de lo normal) brinda beneficios terapéuticos, los resultados del trabajo pueden considerarse exitosos.

Esta no es la primera vez que el grupo de Eric Olson utiliza el método CRISPR/Cas9 en su trabajo sobre la distrofia muscular de Duchenne. En 2014, los científicos corrigieron una mutación en la línea germinal de ratones y evitaron el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, dado que la edición prenatal del genoma en embriones humanos está (¿todavía?) prohibida, los investigadores han tenido que encontrar una forma de aplicar la tecnología después del nacimiento.

En su último trabajo, se utilizó el virus adeno-asociado-9 (AAV9) para entregar los componentes necesarios para la edición del tejido. Los investigadores probaron varias formas de introducir AAV9 en diferentes días después del nacimiento de los ratones. En todos los casos, se restableció la expresión del gen de la distrofina en los músculos cardíaco y esquelético, pero en diferente medida. Además, la producción de proteínas aumentó de 3 a 12 semanas después de la inyección, y la función del músculo esquelético mejoró 4 semanas después de la inyección. “Ahora, el desafío para los investigadores de Wellstone es transferir los hallazgos del modelo de ratón a pacientes con miodistrofia”., dice Pradeep Mammen, codirector de Wellstone.

El grupo de Amy Wadgers hizo un experimento muy similar. Después de muchas etapas preparatorias de trabajo sobre la edición del genoma y la omisión de exón en células y animales, su experiencia también se vio coronada por el éxito: se administraron complejos CRISPR programables en el virus adenoasociado (AAV) mediante administración local y sistémica a fibras esqueléticas diferenciadas, cardiomiocitos y células musculares satélite de ratones recién nacidos y adultos. Si la edición está dirigida solo a las fibras musculares, el efecto puede desaparecer con el tiempo. Sin embargo, como señala Wadgers, la edición de genes en células satélite puede proporcionar resultados a mucho más largo plazo. Puede conducir a la creación de un conjunto de células regenerativas que portan el gen de la distrofina editado y, como resultado de la reparación muscular normal, el gen editado terminará en las fibras musculares.

Finalmente, como todos ya habrán adivinado, los científicos dirigidos por Charles Gersbach también encontraron un efecto terapéutico al usar AAV-CRISPR/Cas9 en un modelo de ratón. La administración intraperitoneal del vector viral a ratones recién nacidos dio como resultado la restauración de la síntesis de distrofina en los músculos abdominales (músculos abdominales), el diafragma y el corazón siete semanas después de la inyección. Como señalan los autores, la terapia de los músculos del corazón y los pulmones es extremadamente importante, ya que su falla a menudo conduce a la muerte de los pacientes con enfermedad de Duchenne. La administración intravenosa de vectores AAV a ratones de seis semanas de edad también condujo a una restauración significativa de la producción de distrofina en el músculo cardíaco. “Todavía queda mucho trabajo por hacer para convertir [la tecnología] en terapia humana y confirmar su seguridad. dice Gersbach. - Pero los resultados de nuestros primeros experimentos ya son bastante alentadores”.. El equipo optimizará el sistema de entrega y evaluará la efectividad y seguridad de la estrategia en animales más grandes (Figura 3). ¿Cuál de los tres laboratorios superará a los demás y será el primero en poder realizar ensayos en humanos?

Terapia de Duchenne: viejos y nuevos enfoques

Otros estudios muestran que restauración de los niveles normales de síntesis de óxido nítrico (NO), que se reduce en los pacientes debido a la alteración de la actividad de la NO-sintasa (nNOS), atenúa la inflamación, aumenta la actividad intrínseca de las células madre y remodela la morfología y la función del músculo esquelético.

Givinostat ya está en ensayos clínicos de fase II - inhibidor de la histona desacetilasa, que ralentiza la progresión de la enfermedad en un modelo de ratón.

Un golpe experimental tan masivo a la distrofia muscular de Duchenne inspira esperanza. ¿CRISPR/Cas9 liderará el desarrollo de terapias que los médicos puedan adoptar? ¿Quizás no muy lejos y la publicación de trabajos similares sobre otras enfermedades, donde necesita deshacerse de las mutaciones en un solo gen? Lo descubriremos en próximos lanzamientos. Ciencia(así como otras revistas honorarias).

Literatura

1. van Putten M., Hulsker M., Nadarajah V.D., van Heiningen S.H., van Huizen E., van Iterson M. et al. (2012). Los efectos de los niveles bajos de distrofina en la función y la patología del músculo del ratón. Más uno. 7 , e31937;
2. Russo F.B., Cugola F.R., Fernandes I.R., Pignatari G.C., Beltrão-Braga P.C. (2015). Células madre pluripotentes inducidas para el modelado de trastornos neurológicos. Mundo J. Trasplante. 5 , 209–221;
3. Falzarano M.S., Scotton C., Passarelli C., Ferlini A. (2015). Distrofia muscular de Duchenne: del diagnóstico a la terapia. Moléculas. 20 , 18168–18184;
4. Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., Case L.E., Clemens P.R., Cripe L. et al. (2010).

La enfermedad, llamada distrofia muscular de Duchenne, es genética, se hereda solo en los niños y se caracteriza por cambios en la estructura de las fibras musculares.

La descomposición de las fibras musculares, con el tiempo, conduce a la pérdida de la capacidad de movimiento.

La distrofia muscular se manifiesta en niños después de un año. Además de las patologías musculares, los pacientes tienen procesos de deformación esquelética, aparecen insuficiencia cardíaca e insuficiencia respiratoria, son posibles alteraciones en el sistema endocrino y anomalías mentales.

Esta enfermedad es provocada por una mutación genética y, en la mayoría de los casos, las violaciones ocurren en el óvulo de la madre y son heredadas por el hijo.

¿Cuándo y cómo comienzan a aparecer los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne?

Las primeras manifestaciones de distrofia se notan en los niños después de un año, cuando el bebé hace los primeros intentos de caminar de forma independiente. En tales casos, hay cierta inhibición de la actividad motora: cuando intenta levantarse, el niño comienza a caer, las piernas comienzan a confundirse, el bebé se cansa rápidamente.

Si un niño con distrofia muscular puede moverse de forma independiente, su marcha será como un pato, será problemático levantarse de las rodillas y subir las escaleras.

En la infancia, hay un aumento en el tamaño del músculo, esta condición es muy similar en apariencia a los músculos inflados. A medida que avanza la enfermedad, la masa muscular comienza a disminuir.

Como regla general, la distrofia muscular comienza en las extremidades inferiores y se extiende a la pelvis, los músculos de la espalda y los brazos.

Al principio, a la actividad limitada se une una disminución de los reflejos tendinosos. Con un poco de tiempo, comienza el proceso de deformación de la columna vertebral, el tórax y los pies. Se altera el trabajo del corazón, aparece hipertrofia del ventrículo izquierdo. En algunos pacientes, son posibles las desviaciones mentales, que se manifiestan en forma de oligofrenia. A la edad de 12 a 14 años, debido a la distrofia muscular de Duchenne, los pacientes no pueden ponerse de pie y, por lo tanto, dejan de moverse de forma independiente. Unos años más tarde, comienza una pérdida completa de la actividad motora. La mayoría de los pacientes viven sólo hasta la edad de treinta años.

En el último período de la enfermedad, la debilidad muscular comienza a afectar el sistema respiratorio y las funciones de deglución. La muerte de tales pacientes ocurre debido a la ingestión de bacterias o al funcionamiento insuficiente del corazón y los pulmones.

Métodos para diagnosticar la enfermedad.

El principal método de investigación en el diagnóstico de la distrofia muscular de Duchenne es el diagnóstico por ADN. El diagnóstico final se basa en los resultados de una prueba genética (si se encuentra un defecto en el cromosoma X en el área responsable de la síntesis de distrofina).

Los métodos de diagnóstico adicionales incluyen:

• Determinación del nivel de actividad de la enzima CPK: en la infancia, los indicadores de esta enzima superan con creces la norma, después de cinco años, el nivel de CPK disminuye ligeramente. La creatina fosfoquinasa (CPK) refleja la descomposición de las fibras musculares;
• Electromiografía: utilizando este método, se confirman los procesos primarios de cambios musculares;
• Para determinar la cantidad de distrofina en los músculos, se puede realizar una biopsia, sin embargo, este procedimiento rara vez se usa.

Para detectar violaciones del corazón y los pulmones, se prescriben un ECG, ultrasonido y pruebas respiratorias.

Ayuda con la distrofia muscular

La distrofia muscular progresiva no se puede tratar, la única ayuda para esta enfermedad es aliviar la condición y la vida de una persona.

Desde la infancia, después del diagnóstico final, se prescriben sesiones de psicoterapia, que contribuirán significativamente a la duración de una vida activa. Los ejercicios físicos son de gran importancia, con su ayuda las articulaciones podrán permanecer móviles durante un largo período de tiempo. En algunos casos, el médico puede prescribir un corsé o neumáticos, esto protegerá al niño de la aparición de contracturas.

Además, con la distrofia muscular, se usan medicamentos, que incluyen esteroides (con el uso constante, hay una disminución de la debilidad muscular) y agonistas β-2-adrenérgicos (se agrega fuerza en los músculos, pero tales drogas no son capaces de inhibir esto). enfermedad).

Para mantener las funciones del sistema cardiovascular, se prescriben medicamentos de acción apropiada, por ejemplo, medicamentos antiarrítmicos, medicamentos metabólicos.

Los pacientes con distrofia muscular de Duchenne requieren un seguimiento constante por parte de los especialistas, ya que el diagnóstico precoz de diversas alteraciones en los órganos internos contribuirá a aumentar la esperanza de vida.

El pronóstico de la enfermedad no es alentador, sin embargo, en el mundo de la medicina moderna, los científicos avanzan con éxito en el estudio de la enfermedad, y es posible que pronto la vida de tales pacientes se vuelva más fácil y su duración aumente.