Veiksniai, darantys žalą tarpląstelinės matricos struktūrai. Ekstraląstelinė matrica – sudėtis, struktūra ir savybės. Glikoproteinai ir metaloproteinazės

Ekstraląstelinė matrica (ECM) yra daugiakomponentė medžiaga, kurioje panardintos visos mūsų kūno ląstelės. Per pastarąjį dešimtmetį susidomėjimas tarpląsteline matrica labai išaugo. Taip yra dėl jo vaidmens senėjimo, ląstelių diferenciacijos, sėkmingo vėžio gydymo ir tam tikrų paveldimų ligų gydymo metu. Parengėme straipsnių ciklą, kuriame kalbėsime apie tarpląstelinės matricos organizaciją, su jos patologijomis susijusias ligas, ECM vaidmenį senstant ir būdus koreguoti su amžiumi susijusius pokyčius.
Pirmajame serijos straipsnyje kalbame apie ekstraląstelinės matricos komponentus ir funkcijas, suprantame, kokią praktinę naudą gali duoti jos tyrimas, taip pat trumpai pabrėžiame svarbiausius per pastaruosius metus padarytus atradimus šioje srityje.

1 pav. ECM organizavimas odos pavyzdžiu. Fibroblastai sukuria ECM, metaloproteinazės jį sunaikina. Epidermio ląstelės yra susietos su ECM per integrinus.

VKM komponentai

Yra du angliavandenių turinčių baltymų poklasiai – proteoglikanai ir glikoproteinai. Abu poklasiai yra VKM dalis, tačiau tarp jų yra didelių skirtumų.

Glikoproteinai apima tokius svarbius struktūrinius baltymus kaip kolagenas ir elastinas. Dėl labiausiai paplitusio struktūrinio baltymo organizme - kolageno– VKM įgauna jėgų, o dėl to elastinas- lankstumas ir elastingumas.

Integrinai paima cheminius ir fizinius signalus iš ekstraląstelinės matricos ir perduoda juos į ląstelę. Signalas iš integrinų į branduolį perduodamas per citoskeleto baltymus ir signalinius baltymus – taip ECM kontroliuoja genų ekspresiją ir reguliuoja ląstelių proliferaciją. Tarpininkaujant citoskeleto baltymams, ECM taip pat kontroliuoja ląstelių formą ir judesius.

Hialurono rūgštis (HA) susintetinami į membraną įmontuotus baltymus, o vėliau per ją „išspaudžiami“ į tarpląstelinę erdvę. Pagal sudėtį HA yra panašus į proteoglikano angliavandenių dalį ir yra D-gliukurono rūgšties ir D-N-acetilgliukozamino likučių polimeras. HA padeda integrinams nešti signalus į ląstelę, reguliuoja ląstelių atsaką į šiuos signalus ir, kaip ir fibronektinas, leidžia ląstelėms prisitvirtinti prie įvairių paviršių. Vaizdžiai tariant, Civilinis kodeksas atlieka „interneto tiekėjo“ ir „bilieto viešajame transporte“ užduotis.

Kodėl svarbu ištirti tarpląstelinę matricą?

Tarpląstelinė matrica yra visuose kūno audiniuose, todėl jos veikimo sutrikimai sukelia jungiamojo audinio ligų vystymąsi, priešlaikinį senėjimą ir ląstelių mirtį. Akivaizdžiausia paskata tirti ECM – būtinybė gydyti ligas, susijusias su jungiamojo audinio struktūros sutrikimais. Tokių ligų yra daug, jos gali būti sunkios ir gerokai pabloginti pacientų gyvenimo kokybę. Štai keletas pavyzdžių.

Genų mutacijos, atsakingi už ECM struktūrinių baltymų sintezę, sukelia įgimtas patologijas. Kadangi jungiamasis audinys yra visų kūno sistemų pagrindas, bet kuris organas gali nukentėti nuo genetinių sutrikimų. Tokie pažeidimai sukelia:

• kaulų lygyje - iki netobulos osteogenezės,
• odos lygyje - iki Ehlers-Danlos sindromo, kai oda tampa pernelyg elastinga,
• raumenų audinio lygyje - iki įgimtos raumenų distrofijos (CMD).

Iš visų ECM genetinių sutrikimų tipų geriausiai ištirta įgimta miodistrofija. Ši liga išsivysto dėl kelių mutacijų, kurios sutrikdo raumenų veiklą. Dėl geno mutacijos ITGA7, koduojančių raumenų ląstelių integrinus, sutrinka ląstelių ryšys su ECM. Tai pražūtinga raumenų audiniui: ryšių su ECM praradimas sukelia apoptozę – užprogramuotą ląstelių mirtį.

Priešlaikinis ECM sunaikinimas yra dar viena rimta problema. Sveika tarpląstelinė matrica nuolat atnaujinama ir pertvarkoma. Už tai atsakinga metaloproteinazių šeima – baltymai, naikinantys ECM.

Metaloproteinazės yra fermentai, kurių kataliziniame centre yra metalo jonai, daugiausia cinko. Iš čia ir kilo pavadinimas su priešdėliu „metal-“. Be katalizinio centro, atsakingo už ECM sunaikinimą, metaloproteinazės turi reguliavimo prodomeną, kuris apsaugo fermentą nuo priešlaikinio aktyvavimo ir klaidingų teigiamų rezultatų.

Kaip tiksliai metaloproteinazės sunaikina kolageną ir „atkabina“ ląsteles nuo ekstraląstelinės matricos skaidulų, aprašyta straipsnyje „ Kas pjauna kolageno mišką» . Dabar mums svarbu suprasti, kad jei metaloproteinazės „išeina nekontroliuojamos“, tada jos pradeda tiesiogine prasme šluoti viską, kas yra jų kelyje. Nekontroliuojamas ECM sunaikinimas sukelia fibrozę ir gali sukelti vėžį, pvz., prostatos vėžį.

Kita patologija, kurią sukelia ECM naikinimo ir formavimosi procesų sutrikimai, yra Krono liga (lėtinis žarnyno uždegimas). Jai vystantis atsiranda fistuliacija ir žarnyno fibrostenozė (3 pav.).

3 pav. Sergant Krono liga, atsiranda žarnyno fistuliacija ir fibrostenozė. Dėl per didelio ECM sunaikinimo žarnyno sienelėje susidaro skylės, o dėl per didelės kolageno sintezės susiaurėja žarnyno spindis.

Paveikslas pritaikytas

Fistuliacija yra skylių susidarymas žarnyno sienelėje. Šis procesas susijęs su nekontroliuojamu metaloproteinazių, naikinančių žarnyno gleivinės kolageną, veikla. Kadangi pažeidžiamas gleivinės vientisumas, imuninės ląstelės iš kraujagyslių prasiskverbia pro žarnyno sienelę – taip išsivysto uždegimas, o po kurio laiko žarnyno sienelėje atsiranda skylutė.

Fibrostenozė yra žarnyno susiaurėjimas. Reaguodami į pažeidimus, fibroblastai intensyviai gamina kolageną. Tada aktyvuota lizilo oksidazė- ekstraląstelinis vario turintis fermentas, katalizuojantis sudėtingų kryžminių ryšių susidarymą kolagene ir elastine. Liziolio oksidazė būtina brandžioms kolageno skaiduloms formuotis, tačiau kai jos perteklius, prasideda problemos. Šis fermentas sukuria stiprų kolageno tinklą, kuris „užsandarina“ pažeistas žarnyno sieneles, tačiau dėl per didelio kolageno „plombų“ standumo fibrozė tik stiprėja. Rezultatas – uždegimas ir (kartais) žarnyno nepraeinamumas. Fistuliacija sustiprina fibrostenozę: nekontroliuojamas kolageno naikinimas skatina lygiai taip pat nekontroliuojamą jo sintezę.

Perteklinė ECM sintezė dažnai sako, kad žmogus serga vėžiu ir šis vėžys turi prastą prognozę. Be to, pats ECM gali skatinti naviko augimą ir metastazių plitimą – tai buvo įrodyta esant smegenų augliams. Ypač apmaudu, kad esami gydymo būdai, pavyzdžiui, spindulinė terapija, gali priversti ECM siųsti signalą į ląsteles, dėl kurių gali pasikartoti smegenų auglys.

Smegenų ECM sudėtis yra unikali: jame yra daug hialurono rūgšties ir tuo pačiu daug mažiau kolageno, fibronektino ir kitų komponentų, būdingų visų kitų audinių ECM. Nepaisant HA svarbos normaliam audinių funkcionavimui, kai kuriais atvejais jis padeda perduoti signalus į naviko ląsteles, dėl kurių jos tampa agresyvesnės. Apie tai, kaip tiksliai HA „erzino“ vėžines ląsteles, kalbėsime skyriuje „ Ką per pastaruosius metus sužinojome apie tarpląstelinę matricą?»

Spindulinė terapija stimuliuoja HAS2 membraninių baltymų, atsakingų už HA sintezę, darbą. Dėl to jie sintetina daugiau hialurono rūgšties, o kuo daugiau HA, tuo piktybinės ląstelės tampa agresyvesnės. Pasirodo, spindulinė terapija gali paskatinti naviko metastazę. Taigi, dėl ECM ypatumų spindulinė terapija padeda tik laikinai: navikas dažnai grįžta, tampa dar pavojingesnis. Iš dalies dėl šios priežasties kai kuriuos smegenų auglių tipus taip sunku gydyti.

ECM problemos yra svarbi senėjimo priežastis

Pirmieji senėjimo požymiai, kurie iš karto krenta į akis – silpnumas, trapūs kaulai, raukšlių atsiradimas ir amžiaus dėmės. Daugelis šių problemų yra susijusios su negrįžtamais ekstraląstelinės matricos pokyčiais.

Viena iš priežasčių odos senėjimas- fibroblastų (ląstelių, kurios sintezuoja tarpląstelinės matricos komponentus) ardymas. Tuo pačiu fibroblastų savijauta priklauso nuo ekstraląstelinės matricos būklės – susidaro užburtas ratas.

4 pav. Odoje esančių kolageno gijų mikrofotografija. a - „Visas“ kolagenas jaunoje odoje. b - Suskaidytas kolagenas senstančioje odoje. Rodyklės rodo į senus, į gabalus „suplėšytus“ kolageno siūlus.

Kad fibroblastai jaustųsi gerai, jie turi prilipti prie nepažeistų, nepažeistų kolageno gijų. Tačiau laikui bėgant šie siūlai susiskaido ir fibroblastai nebeturi prie ko prisirišti, kad sukurtų naują, vientisą kolageną (4 pav.). Jei išmoktume nutraukti šį užburtą ratą, galbūt mums niekada nebereikės kosmetologų ir plastikos chirurgų senėjimą stabdančių paslaugų.

Kaulų senėjimas dažniausiai susijęs su osteoblastų sutrikimu. Šios ląstelės sukuria kaulų ECM, sintetindamos kolageną ir specifinius glikoproteinus, kurie dalyvauja pirmajame kolageno mineralizacijos etape. Antrame etape kolagenas paverčiamas stipria tarpląsteline matrica – kaulo pagrindu.

Bėgant metams seni osteoblastai miršta, o nauji dalijasi vis blogiau. Išgyvenusioms senstančioms ląstelėms darosi vis sunkiau susidoroti su ekstraląstelinės matricos kūrimu. Dėl šios priežasties vyresnio amžiaus žmonių kaulai tampa labai trapūs ir blogai gyja po lūžių.

Jei pavyktų priversti osteoblastus dalytis arba bent jau sugalvotume, kaip padėti jiems efektyviau mineralizuoti jungiamąjį audinį, vyresni žmonės greičiau atsigautų po lūžių. Toks darbas jau vyksta!

Viename iš šių tyrimų mokslininkai paėmė kolageno gelį, į jį pridėjo du ne kolageno baltymus, atsakingus už kolageno mineralizaciją (osteokalciną ir osteopontiną), ir jų pagrindu sukūrė dirbtinę ekstraląstelinę matricą. Tyrėjai „pasiūlė“ šį dirbtinį ECM osteoblastams, gautiems iš kaulų čiulpų kamieninių ląstelių. Dėl to suaktyvėjo osteoblastų dalijimasis, šie osteoblastai pradėjo gaminti daugiau ekstraląstelinės matricos komponentų – tiesa, kol kas tik laboratorinėmis sąlygomis. Prireiks daug daugiau tyrimų, kol traumatologo kabinete bus galima įdėti dirbtinį ECM ir padėti atkurti tikrų pacientų kaulus.

Ką per pastaruosius metus sužinojome apie tarpląstelinę matricą?

Šimtai mokslinių tyrimų grupių visame pasaulyje dirba su ECM tyrimu, ir kiekvieną dieną šia tema išleidžiama daugybė publikacijų. Pažvelkime į kai kuriuos naujausius darbus, kad gautume idėją apie pagrindines dabartinių tyrimų sritis. Štai ką sužinojome apie VCM komponentus 2018 m.

Metaloproteinazės

Metaloproteinazėms per anksti suskaidžius plaučių elastiną ir kolageną, susergama plaučių jungiamojo audinio liga – emfizema. Mokslininkai jau seniai siekė sužinoti, kuris genetinis komponentas yra atsakingas už pernelyg didelį metaloproteinazių aktyvumą sergant šia liga.

Vokietijos Maxo Plancko draugijos mokslininkai per didelį metaloproteinazių aktyvumą plaučiuose susiejo su geno aktyvumo sumažėjimu. Myh10. Jei pelių plaučiuose šis genas buvo „išjungtas“, jų tarpląstelinė matrica susiformavo neteisingai, sunaikintos tarpalveolinės pertvaros, padidėjus alveolėms, sumažėjo jų bendras paviršiaus plotas, vadinasi, turėjo nukentėti dujų mainai. Tai yra, įvykiai išsivystė pagal žmogaus plaučių emfizemai būdingą scenarijų. Be to, darbo autoriai atskleidė geno raiškos sumažėjimą MYH10žmonių, sergančių emfizema, plaučiuose.

Gali būti, kad ateityje matricoje vykstančius procesus išmoksime valdyti pasitelkdami genomo redagavimą ir genų terapiją.

Glikoproteinai ir metaloproteinazės

Ryškus metaloproteinazių klastingumo pavyzdys yra aneurizmų susidarymas. Taigi, esant pilvo aortos aneurizmai, matricos metaloproteinazės sunaikina komponentus, iš kurių yra pastatytas šio didelio kraujagyslės ECM. Netrukus ši sritis užsidega dėl imuninių ląstelių – makrofagų – veiklos. Mechanizmai, dėl kurių metaloproteinazė sunaikina aortą, ilgą laiką liko nežinomi.

Amerikiečių mokslininkams pavyko išsiaiškinti, kad makrofagai sintetinami netrin-1 yra baltymas, aktyvinantis kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. Netrin-1 veikiamos lygiųjų raumenų ląstelės aktyvuoja laisvas metaloproteinazes, kurios naikina kraujagyslės jungiamąjį audinį.

Galbūt kada nors išmoksime panaudoti imunines ląsteles, kad nukreiptume tarpląstelinės matricos sunaikinimą.

Integrinai ir fibronektinai

Pietų Afrikos mokslininkai išsiaiškino, kad fibronektino sintezei ir skilimui įtakos turi viduląstelinis šilumos šoko baltymas Hsp90. Šis baltymas veikia fibronektiną per LRP1 receptorių. Jei šis receptorius blokuojamas, fibronektino kiekis, besikaupiantis ekstraląstelinėje matricoje, sumažėja. Ir tai yra labai gerai – dėl per didelio fibronektino kaupimosi išsivysto daug ECM patologijų.

Gali būti, kad radę panašius receptorius skirtingų audinių ląstelėse ir išmokę juos veikti, galėsime užkirsti kelią ligoms, susijusioms su ECM kaupimu – pavyzdžiui, plaučių fibrozei.

Hialurono rūgštis

Kaip tarpląstelinės matricos komponentas, hialurono rūgštis dalyvauja perduodant signalą iš ECM į ląstelę ir netgi gali paversti sveiką ląstelę piktybine. Hialurono rūgštis veikia ląsteles per CD44 receptorius.

Pavyko išsiaiškinti, kad signalo, sukeliančio piktybinį procesą ląstelėje ir lemiančio, kiek pavojinga bus susidariusi vėžinė ląstelė, intensyvumas priklauso nuo hialurono rūgšties koncentracijos ir nuo jos molekulinės masės.

Hialurono rūgštis kontroliuoja vėžio ląsteles, prisijungdama prie transmembraninio baltymo CD44 integrino. CD44 receptoriaus aktyvinimas slopina apoptozę, dėl kurios ląstelė tampa „nemirtinga“, tai yra vėžine. Kuo daugiau hialurono rūgšties, tuo daugiau suaktyvėja CD44 receptorių, todėl vėžinės ląstelės bus pavojingesnės ir agresyvesnės.

Jei išmoksime tvarkytis hialuronidazės– fermentai, atsakingi už hialurono rūgšties modifikavimą ir skaidymą – galėsime užkirsti kelią vėžio vystymuisi ir metastazių atsiradimui.

Kaip sukurti VKM

Patobulinus dirbtinio ECM kūrimo technologiją, galėsime gaminti visaverčius audinius ir panaudoti juos regeneracinėje medicinoje. Darbas šia kryptimi vyko jau seniai, o pernai pavyko žengti kelis svarbius žingsnius dirbtinio ECM technologijos link.

Mokslininkai jau išmoko kurti veikiančius 3D ECM modelius (5 pav.). Skirtingai nuo tradicinių 2D modelių, kurie iš tikrųjų buvo ląstelių kultūra Petri lėkštelėje, 3D modeliai leidžia sukurti mums reikalingo audinio veikiantį tūrinį „modelį“.

5a pav. „Tūrinio“ jungiamojo audinio 3D modelio pranašumai, palyginti su standartiniu „plokščiu“ 2D modeliu. 2D modelis. Ląstelės, išaugintos ant dvimačio plastikinio substrato, elgiasi nenatūraliai: suauga į vieną sluoksnį, o tai sutrikdo tarpląstelinę sąveiką.

Paveikslas pritaikytas

5b pav. „Tūrinio“ jungiamojo audinio 3D modelio pranašumai, palyginti su standartiniu „plokščiu“ 2D modeliu. 3D modelis. „Gyvasis modelis“ elgiasi beveik taip pat, kaip ir funkcinis audinys: ląstelės auga ir išsidėsto taip, kaip joms „patinka“, todėl išsaugo visavertės tarpląstelinės sąveikos galimybę.

Paveikslas pritaikytas

3D modelius galima keisti ir modifikuoti. Jau sukurti pirmieji hidrogeliai – biologiškai suderinami sintetiniai polimerai, galintys sulaikyti vandenį. Atsiradus hidrogeliams, atsirado ir teorinė galimybė spausdinti vidaus organus.

Kol pirmieji laboratorijoje atspausdinti 3D organai pasiekia ligoninę, mokslininkai dar turi išspręsti daugybę problemų. Pavyzdžiui, mokslininkai dar turi išsiaiškinti, kaip „privesti“ kraujagysles į dirbtinius organus. Tam gali padėti ir ECM biologijos supratimas – juk jau žinome, kad tarpląstelinė matrica, be kita ko, kontroliuoja ir kraujagyslių augimą.

Išvada

Tarpląstelinė matrica yra didžiulė tema, kurią labai sunku aptarti viename straipsnyje. Aišku viena: jei galėsime išsiaiškinti, kaip ECM veikia ir veikia ląsteles, medicina žengs didžiulį žingsnį į priekį.

. 8 ;

R. Pankovas. (2002). Fibronektinas iš pirmo žvilgsnio. Ląstelių mokslo žurnalas. 115 , 3861-3863;

A. Fakhari, C. Berkland. (2013). Hialurono rūgšties taikymas ir naujos tendencijos audinių inžinerijoje, kaip odos užpildas ir gydant osteoartritą. Acta Biomaterial. 9 , 7081-7092;

Johnas F. Batemanas, Raymondas P. Bootas-Handfordas, Shireen R. Lamande. (2009). Genetinės jungiamojo audinio ligos: ląstelinis ir tarpląstelinis ECM mutacijų poveikis. Nat Rev Genet. 10 , 173-183;

Caroline Bonnans, Jonathanas Chou, Zena Werb. (2014). Tarpląstelinės matricos pertvarkymas vystymosi ir ligų metu. Nat Rev Mol Cell Biol. 15 , 786-801;

T Baker, S Tickle, H Wasan, A Docherty, D Isenberg, J Waxman. (1994). Serumo metaloproteinazės ir jų inhibitoriai: piktybinio potencialo žymenys. Br J Vėžys. 70 , 506-512;

Elee Shimshoni, Doronas Yablecovitch, Liran Baram, Iris Dotan, Irit Sagi. (2015). ECM pertvarkymas IBD: nekaltas stebėtojas ar nusikaltimo partneris? Atsirandantis tarpląstelinių molekulinių įvykių vaidmuo palaikant žarnyno uždegimą. žarnynas. 64 , 367-372;

M. W. Pickupas, J. K. Mouw, V. M. Weaveris. (2014). Tarpląstelinė matrica moduliuoja vėžio požymius. EMBO praneša. 15 , 1243-1253;

Ki-Chun Yoo, Yongjoon Suh, Yoojeong An, Hae-June Lee, Ye Ji Jeong ir kt. al. (2018). Proinvazinis ekstraląstelinės matricos remodeliavimas naviko mikroaplinkoje reaguojant į spinduliuotę. Onkogenas. 37 , 3317-3328;

Megan A. Cole, Taihao Quan, John J. Voorhees, Gary J. Fisher. (2018). Fibroblastų funkcijos tarpląstelinės matricos reguliavimas: iš naujo apibrėžiame mūsų požiūrį į odos senėjimą. J. Cell Commun. signalas.. 12 , 35-43;

Marta S. Carvalho, Atharva A. Poundarik, Joaquim M. S. Cabral, Claudia L. da Silva, Deepak Vashishth. (2018). Biomimetinės matricos, skirtos greitai besivystančiam mineralizuotam kauliniam audiniui, remiantis kamieninių ląstelių tarpininkaujama osteogeneze. sci rep. 8 ;

Hyun-Taek Kim, Wenguang Yin, Young-June Jin, Paolo Panza, Felix Gunawan ir kt. al. (2018). Myh10 trūkumas sukelia defektinį tarpląstelinės matricos remodeliavimą ir plaučių ligą. Nat Commun. 9 ;

Tarik Hadi, Ludovic Boytard, Michele Silvestro, Dornazsadat Alebrahim, Samson Jacob ir kt. al. (2018). Makrofagų kilmės netrin-1 skatina pilvo aortos aneurizmos susidarymą, aktyvuodamas MMP3 kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. Nat Commun. 9 ;

Sara Amorim, Diana Soares da Costa, Daniela Freitas, Celso A. Reis, Rui L. Reis ir kt. al. (2018). Paviršiaus imobilizuotos hialurono rūgšties molekulinė masė įtakoja CD44 sukeltą skrandžio vėžio ląstelių surišimą. sci rep. 8 ;

George S. Hussey, Jenna L. Dziki, Stephen F. Badylak. (2018). Ekstraląstelinės matricos medžiagos regeneracinei medicinai. Nat Rev Mater. 3 , 159-173;

Min-Shao Tsai, Ming-Tsai Chiang, Dong-Lin Tsai, Chih-Wen Yang, Hsien-San Hou ir kt. al. (2018). Galectin-1 riboja kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių judrumą moduliuodamas sukibimo jėgą ir židinio sukibimo dinamiką. sci rep. 8 ;

Charlesas H. Streulis. (2016). Integrinai kaip ląstelių elgesio architektai. MBoC. 27 , 2885-2888;

Marija Almeida. (2012). Kaulų senėjimo mechanizmai. „BoneKEy“ ataskaitos. 1 ;

Linksma L. Lindsey. (2018). Matricos metaloproteinazės vaidmenų priskyrimas išeminiam širdies remodeliavimui. Nat Rev Cardiol. 15 , 471-479.

Tikriausiai pagrindinė žmogaus senėjimo priežastis yra tarpląstelinės matricos senėjimas. Pagrindinis yra ne vienintelis, o labiausiai prisidedantis prie to, kad žmonės negali pratęsti savo gyvenimo ilgiau nei 120 metų. Nepaisant to, kad nežinome, kaip atjauninti matricą, dabar tikriausiai žinome, kas yra senėjimas. Tai reiškia, kad greičiausiai laimėsime. Tačiau tam būtina tinkamai sutelkti mokslines pastangas. Juk 100 metų nuo ekstraląstelinės matricos senėjimo atradimo mes ieškojome senėjimo priežasties ląstelėje ir negalvojome, kad ji gali būti tarpląstelinėje matricoje. 2018-ieji yra metai, kai tikriausiai pradedame žmogaus nemirtingumo kelią. Dėkoju Aleksandrui Fedintsevui, Nikolajui Zakui, Denisui Odinokovui už informaciją ir hipotezes apie pagrindinius žmogaus senėjimo mechanizmus, kurios buvo įtrauktos į šią apžvalgą.

Ekstraląstelinė matrica vadinama neląstelinėmis kūno audinio struktūromis. Jie sudaro jungiamojo audinio pagrindą ir yra suformuoti iš jo ląstelių. Pagrindinis tarpląstelinės matricos vaidmuo yra tai, kad ji suteikia mechaninę atramą audiniams, nustatydama jų fiziologines funkcijas (kalcifikuota kaulų ir dantų matrica; skaidri ragenos matrica; lyno tipo sausgyslių matrica, galinti atlaikyti didžiules įtempimo jėgas) . Ląstelės sudaro maždaug 20% ​​audinio, o likę 80% yra tarpląstelinė matrica. Apsvarstykite tarpląstelinės matricos struktūrą.

Integrinai , distroglikanai , diskoidino domeno receptoriai - baltymai, prasiskverbiantys į ląstelės membraną - ląstelių receptoriai, kurie sąveikauja su tarpląsteline aplinka ir perduoda įvairius tarpląstelinius signalus (žr. paveikslą kairėje). Per juos ląstelė keičiasi signalais su kitomis ląstelėmis per tarpląstelinę matricą.

Po to seka bazinė membrana, kuri atskiria ląstelę nuo tarpląstelinės matricos. Tai yra, ląstelė tiesiogiai nesusisiekia su ekstraląsteline matrica. Susidaro bazinė membrana lamininas(šviesios plokštės) ir kolagenas IV tipas (tamsi plokštelė). surištas su baltymais nidogenomas, jie sudaro erdvinę struktūrą, taip pat atlieka mechaninės paramos ir ląstelių apsaugos vaidmenį. fibronektinas - glikoproteinas, kuris taip pat yra atsakingas už audinių struktūrą, gali sudaryti multimerines grandines, dalyvauja adhezijoje - tai yra ląstelių sukibime. Taip pat yra baltymų molekulė perlekanas. Jis padeda išlaikyti endotelio barjerą, fiziologinį barjerą tarp kraujotakos sistemos ir centrinės nervų sistemos. Proteoglikanas piktas vaidina pagrindinį vaidmenį nervų ir raumenų jungtyje, atsakingoje už nervinių impulsų tiekimą į raumenų ląsteles.

Toliau ateina ekstraląstelinė matrica. Tarpląstelinė matrica yra persmelkta skaidulų kolageno yra fibrilinis baltymas, sudarantis kūno jungiamojo audinio (sausgyslių, kaulų, dermos, kremzlių ir kt.) pagrindą, suteikiantis jo tvirtumą ir elastingumą. Elastinas formuoja trimatį baltyminių skaidulų tinklą. Šis tinklas svarbus ne tik mechaniniam audinių stiprumui, bet ir užtikrina kontaktus tarp ląstelių, formuoja ląstelėms migracijos kelius, kuriais jos gali judėti. Išskiria skirtingas ląsteles ir audinius viena nuo kitos. Pavyzdžiui, jis užtikrina sąnarių slydimą. Aggrekan- proteoglikano chondroitino sulfatas, kuris jungia vandenį, hialurono rūgštį ir baltymus, taip pat formuoja osmosą. Atitinkamai, jungiamojo audinio, įskaitant tarpslankstelinius diskus ir kremzles, suteikimas atsparumui didelėms apkrovoms. Hialurono rūgštis dalyvauja audinių regeneracijoje, yra daugelyje biologinių skysčių, įskaitant sinovinius. Atsakingas už jungiamojo audinio klampumą. Hialurono rūgštis kartu su agrekanu sudaro atsparumą suspaudimui. Be to, hialurono rūgštis yra pagrindinis biologinio tepalo ir sąnarių kremzlių komponentas, kuriame ji yra kaip kiekvienos chondrocitų ląstelės apvalkalas. Matricoje taip pat yra vandens. Vanduo diagramoje pažymėtas mėlynomis bangomis pačioje diagramos apačioje. Vanduo sudaro 25% kaulinio audinio matricos ir iki 90% kraujo plazmoje.

Kolagenas VII tipas atlieka jungiamojo konstrukcinio elemento vaidmenį. Pavyzdžiui, odoje - tai inkaro fibrilės, pačios odos dermos raištis ir epidermis.

Pačioje tarpląstelinėje matricoje yra ląstelės, vadinamos fibroblastais. Tai ląstelės, gaminančios kolageną, elastiną ir proteoglikanus. Taip pat tarpląstelinėje matricoje gali būti ir kitų ląstelių: riebalų, plazminių ląstelių, o kremzlėje – chondroblastų ir chondrocitų ir kt. priklausomai nuo audinio tipo.

Senstant pakinta tarpląstelinės matricos struktūros (žr. paveikslėlį kairėje), dėl to sutrinka organų ir audinių funkcinė būklė, vystosi įvairios patologijos. Ląstelės nebegauna pakankamai mitybos normaliam augimui ir dalijimuisi. Nervų laidumas (jungtis tarp ląstelių), pablogėja jų paslankumas. Mes tai vadiname natūraliu senėjimo procesu. Senėjimas yra disfunkcija, tarpląstelinės sąveikos, tarpląstelinio ryšio ir kitų tarpusavio ryšių sistemų sutrikimas. Liga yra sutrikimas, liga nėra nukrypimas. Senėjimas yra liga. Tokių pažeidimų pašalinimo būdai ir jų prevencijos metodai yra viena perspektyviausių šiuolaikinės gerontologijos sričių.

Per visą žmogaus gyvenimą matrica sensta – kolageno skaidulos susiuvamos. Tačiau kol žmogus auga, „kryžminių grandžių“ koncentracija skiedžiasi. Kai organizmas nustoja augti, kryžminių ryšių koncentracija didėja, o matrica tampa vis standesnė. Dėl kryžminių jungčių širdis, kraujagyslės ir kt. tampa neelastingi. Kai audinių sukietėjimas dėl „kryžminių jungčių“ matricoje pasiekia pavojingą gyvybei mastą, žmogus miršta nuo senatvės. Šiuo metu ląstelių atjauninimas nebeišgelbės žmogaus gyvybės – tai yra riba.

1998 Bristolio universitetas, Lengfordas, JK. Žalingi su amžiumi susiję ekstraląstelinės matricos pokyčiai, pasireiškiantys sąnarių, kraujagyslių sistemos ir inkstų kapiliarų, taip pat akių tinklainės standumu, pirmiausia atsiranda dėl tarpląstelinės matricos tarpmolekulinio „kryžminio susiejimo“. kolageno molekulės. Tokių baltymų „kryžminių jungčių“ susidarymas tarpląstelinėje matricoje gali būti dėl poveikio radiacija ir laisvieji radikalai. Kryžminių ryšių susidarymą Verzaras pademonstravo daugiau nei prieš 40 metų. Dabar žinoma, kad šis procesas apima du skirtingus mechanizmus: vienas yra griežtai kontroliuojamas fermentų vystymosi ir brendimo metu ir vyksta pastoviu greičiu, o antrasis yra atsitiktinis nefermentinis, kuris priklauso nuo daugelio veiksnių. Tai antrasis nefermentinis, žinomas kaip glikacija, apimantis reakciją su gliukoze ir vėlesniais oksidacijos produktais, yra pagrindinė pagreitėjusio senėjimo ir pažeisto ekstraląstelinės matricos kolageno senatvėje priežastis. Antrasis procesas taip pat gali paspartėti diabetu sergantiems pacientams dėl didesnis gliukozės kiekis kraujo tyrimuose. Jei mus paveiktų tik pirmasis procesas, senėjimas vyktų kiek lėčiau.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973

2001, Bristolio universitetas, JK. Išorinis senėjimas pasireiškia odos susiraukšlėjimu, sąnarių pablogėjimu, kūno augimo sulėtėjimu. Bet ne tik tai. Ne tik raukšlės. Panašūs pokyčiai atsiranda ir vidaus organuose. Daugiausia – širdyje, kraujagyslių sistemoje, kepenyse, inkstuose plaučiuose ir kt. Išorinės audinių senėjimo apraiškos, atsirandančios vyresniame amžiuje, pirmiausia priklauso nuo dviejų pagrindinių organizmo struktūrinių baltymų: kolageno ir elastino. . Šių baltymų pokyčiai yra susiję su tarpmolekuliniu kryžminiu ryšiu ir šoninės grandinės modifikacijomis. Tačiau naujas kolagenas ir elastinas susidaro labai lėtai.

Kolageno audinių biologinę įvairovę galima paaiškinti kolageno molekulių šeima, kuri tam tikru mastu būdinga tam tikriems organams ar sistemoms. Pavyzdžiui, kauluose ir sausgyslėse daugiausia yra I tipo kolageno, III tipo kraujagyslių sistemos ir II tipo kremzlės. Pluoštinės bazinės membranos yra IV tipo. Su amžiumi odoje daugėja III tipo kolageno.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27900107
• www.clinicaltrials.gov, numeris NCT01811992

2013 m., Johns Hopkins universitetas, JAV. Senėjimo metu dažnai stebima kepenų fibrozė - kepenų funkcijos praradimas dėl jungiamojo audinio augimo ir atsirandančių stuburo pakitimų. Transformuojantis augimo faktorius-β yra susijęs su epitelio-mezenchiminiu perėjimu ir vėlesniu kepenų fibroze. Vitamino D trūkumas būdingas pacientams, sergantiems sunkia kepenų fibroze. biologiškai aktyvus vitaminas D stabdo I tipo kolageno susidarymą kepenyse, blokuoja Transformuojantis augimo faktorius-β. Lėtine kepenų liga sergančių pacientų kraujo tyrimų trūkumo koregavimas yra galimas kepenų fibrozės progresavimo slopinimo būdas. Tai svarbu, nes mechaniškai įsijungia senėjimo matrica TGF-β pagal 2014 m. Toronto universiteto (Kanada) tyrimą.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332161

Fibrozė – tai per didelis kolageno augimas, atsirandantis įvairių organų pakitimams, dažniausiai atsirandantis dėl lėtinio uždegimo senėjimo procese. Bet kurio organo fibrozė atsiranda prieš organo funkcijos praradimą. Pagrindiniai fibrozės dalyviai yra fibroblastai ir kolagenas (pirmojo ir trečiojo tipo kolagenas). Vienas iš svarbių fibrozės stimuliatorių yra hormonas angiotenzinas II, kurio kiekis yra padidėjęs žmonėms, turintiems aukštą kraujospūdį. Todėl žmonės, turintys aukštą kraujospūdį, sensta greičiau. Taip pat audinių fibrozei įtakos turi hormonas aldosteronas, kuris taip pat yra padidėjęs žmonėms, turintiems aukštą kraujospūdį. Be to, mechaninis širdies pertempimas, esant aukštam kraujospūdžiui ir padidėjęs hormono angiotenzino II aktyvumas, sukelia TGF beta aktyvumą, kuris skatina fibrozę. Štai kodėl daugelis vaistų nuo aukšto kraujospūdžio slopina širdies sunaikinimą dėl audinių fibrozės.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7935686
• https://en.wikipedia.org/wiki/TGF_beta_1
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12529270
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14679171
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16563223
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16799085

2014 m., Nacionalinė Taivano universiteto ligoninė. Derinys su arba sartanais yra dar veiksmingesnis gydymui, proteinurijai ir mirtingumui mažinti. 2015 m. metaanalizė – pentoksifilino derinys su sartanais (arba AKF inhibitoriais) yra saugus. Pentoksifilinas, sergant pažengusiu lėtiniu inkstų nepakankamumu, geriau apsaugojo inkstus nei monoterapija sartanais ar AKF inhibitoriais. Pentoksifilino derinys su AKF inhibitoriumi gali beveik visiškai blokuoti inkstų ligos progresavimą. Progresuojant į galutinę inkstų ligos stadiją, būdinga difuzinė fibrozė. TGF-β1 (transformuojantis augimo faktorius-β) yra pagrindinis inkstų fibrozės tarpininkas, veikiantis per CTGF. Pentoksifilinas yra stiprus jungiamojo audinio augimo faktoriaus (CTGF) inhibitorius, nepaisant nuolatinio poveikio TGF-β1 lygis dėl angiotenzino II aktyvavimo.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512756
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/258622372015
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26082272

Mes galime pagreitinti matricos senėjimą valgydami maistą, kuriame yra didelis glikemijos kiekis, valgydami daug pažangių glikacijos galutinių produktų, valgydami daug polinesočiųjų riebalų rūgščių, vadovaudamiesi neaktyviu gyvenimo būdu arba per daug mankštindamiesi. O viskas, kas ilgina gyvūnų gyvenimą, lėtina matricos senėjimą.

Ir Molekulinių mechanizmų tyrimai rodo, kad per didelis AGE receptorių (glikacijos galutinio produkto receptorių, kuriuos aktyvuoja galutiniai produktai) aktyvumas. glikacija ) slopina optimalaus veiksmąIGF-1 gyvenimo pratęsimui. Tai puikiai parodyta paveikslėlyje (nuotrauka paimta iš A. Moskalevo pristatymo). Tada kyla klausimas, ar pažangūs glikacijos galutiniai produktai gali trukdyti pratęsti gyvenimą laikantis įvairių dietų? Glikacijos galutiniai produktai (AGE) jungiasi prie glikacijos galutinio produkto receptorių (RAGE).Glikacijos galutinio produkto (RAGE) receptorių aktyvinimas padidina uždegimą, o tai pagreitina senėjimą. sRAGE yra endogeniniai RAGE aktyvumo inhibitoriai. AGE ir RAGE yra padidėjęs sergant cukriniu diabetu. RAGE aktyvinimo blokada sRAGE sumažina kraujagyslių pralaidumą, sumažina aterosklerozinių pažeidimų vystymąsi ir pagerina diabetu sergančių graužikų žaizdų gijimą. Dabar netgi galite įsigyti reagentų rinkinį, skirtą kiekybiniam glikozilinimo galutinių produktų receptorių (sRAGE) nustatymui naudojant fermentinį imuninį tyrimą biohakeriui (www.biochemmack.ru/catalog/element/13916/16581)

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478906
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4808855

Atliktuose tyrimuose su pelėmis Sinajaus kalno medicinos mokykla (JAV), 2007 m, buvo įrodyta, kad dieta, mažinanti vieną iš labiausiai paplitusių pažangių glikacijos galutinių produktų (N(e)-(karboksimetil)lizinas (sCML) pakako reikšmingai pailginti vidutinę ir maksimalią gyvūnų gyvenimo trukmę (atitinkamai 15 ir 6 proc.). Pelės, šeriamos sumažintu maistu, kuriame yra daug pažangios glikacijos galutinių produktų, gyveno žymiai ilgiau (žr. diagramą kairėje). Be to, pelėms, kurių racione buvo mažai pažangių glikacijos galutinių produktų, pavyko žymiai sumažinti kūno svorį. Tai rodo, kad antsvoris yra ne tik didelio su maistu suvartojamų kalorijų, bet ir didelio pažangių glikacijos galutinių produktų vartojimo pasekmė.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17525257
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15281050
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23999505

Bet čia yra svarbus faktas! Toliau pateiktame darbuotojų atliktame tyrime Sinajaus kalno medicinos mokykla (JAV) 2008 m. buvo įrodyta, kad jei nekaloringa dieta buvo suformuluota taip, kad joje būtų toks pat pažangių glikacijos galutinių produktų kiekis, kaip ir nesumažinus kalorijų, tai nepastebėtas gyvūnų gyvenimo pailgėjimo efektas, net šiek tiek sutrumpėjusi gyvenimo trukmė ( žr. grafiką kairėje). Iš to galime daryti išvadą, kad greičiausiai gyvenimo pratęsimo poveikis atsirado dėl to sumažėjęs pažengusių glikacijos galutinių produktų kiekis maiste. Išties, valgydami mažiau, suvalgome mažiau ir galutinių glikacijos produktų, jei nekeičiame pačios mitybos, o tik sumažiname suvalgomo maisto kiekį.
Kokią praktinę reikšmę tai gali turėti mums? Jei sumažinsite angliavandenių suvartojimą su maistu, bet tuo pat metu valgysite keptą, keptą maistą, ilgai laikomus riebalus ar riebalus iš senų gyvūnų, tikėtina, kad gyvenimo trukmė nepailgės.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606

Keto dietos besilaikantys mėgsta keptą maistą ir netiki, kad tai blogai. Kepant, gaunamas rekordinis pažangių glikacijos galutinių produktų skaičius maiste, kuris bus aptartas toliau. Tačiau keto dietos šalininkai mano, kad jie nėra absorbuojami iš maisto, ir mano, kad tai yra kai kurie kiti galutiniai glikacijos produktai. Neseniai net pradėjo abejoti, kad galutiniai glikacijos produktai yra kenksmingi.

Tai tie patys galutiniai glikacijos produktai – metilglioksalio (sMG) ir N(e)-(karboksimetil)lizino (sCML) AGE dariniai. Pažangių glikacijos galutinių produktų suvartojimas su maistu yra susijęs su jų aptikimu kraujyje (žr. tyrimo rezultatus žemiau). Nors šios medžiagos gali trukdyti išgyventi kai kurių rūšių vėžį, jos vis dėlto sukelia tuos pačius vėžius, nes sukelia uždegimą, taip pat uždegimą ir veikia AT1 (angiotenzino II hormono) receptorius (www.ncbi.nlm). .nih.gov /pubmed/15569303) hipertenzija ir aterosklerozė.

Bet ar galutiniai glikacijos produktai iš maisto patenka į kraują? Sinajaus kalno medicinos mokyklos (JAV) darbuotojai 2007 m. atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 172 jaunuoliai (< 45 лет) и более старшего возраста (>60 metų) sveikų žmonių, siekiant nustatyti, ar šiose dviejose amžiaus grupėse skiriasi AGE darinių metilglioksalio (sMG) ir N(e)-(karboksimetil)lizino (sCML) galutinių glikacijos produktų kiekis kraujyje. Taip pat tyrėme pažangių glikacijos galutinių produktų vartojimo su maistu poveikį (nepriklausomai nuo amžiaus) jų kiekiui kraujyje, ryšį su uždegimu. Padidėjęs pažangių glikacijos galutinių produktų (bet ne kalorijų) suvartojimas, neatsižvelgiant į amžių, koreliuoja su padidėjusiu pažangių glikemijos galutinių produktų kiekiu kraujyje ir uždegiminio žymens (lygio) padidėjimu.

Ta pati išvada prieš metus buvo padaryta pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu. AT 2003 m. Sinajaus kalno medicinos mokyklos darbuotojai (JAV) atliko tyrimą. Dvidešimt šeši pacientai, sergantys nediabetiniu inkstų nepakankamumu, kuriems atliekama dializė, buvo suskirstyti į dvi grupes. Pirmoji grupė keturias savaites vartojo dietą su dideliu, o antroji – su mažu pažangių glikacijos galutinių produktų kiekiu. Tada tris dienas kraujyje ir šlapime nevalgius buvo nustatytas glikacijos galutinių produktų, tokių kaip AGE-metilglioksalio (sMG) ir N (e)-(karboksimetil)lizino (sCML), buvimas. Galutinių glikacijos produktų kiekis priklausė nuo galutinių glikacijos produktų suvartojimo su maistu.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17452738
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595509

Bet kodėl keptuose, keptuose ir pasenusiuose gyvūninės kilmės produktuose yra tiek daug glikacijos galutinių produktų? AT Sinajaus kalno medicinos mokyklos (JAV) 2013 m. per kelerius metus buvo atliktas didelis tyrimas. Glikacijos galutinių produktų iš maisto produktų poveikį sveikatai tyrėme lygindami termiškai apdorotus maisto produktus: virti (100°C), kepti (225°C), troškinti (180°C), kepti orkaitėje (230°C). ) ir skrudinimas (177°C). Paaiškėjo, kad galutinio glikacijos produkto turinio čempionas karboksimetilizinas yra kepta šoninė. 100 gramų keptos šoninės yra tiek karboksimetillizino, kiek mūsų glioksalazės sistema gali neutralizuoti vos per savaitę. Keptos šoninės gabalėlis aprūpina organizmą kelis kartus daugiau karboksimetillizino, esančio visuose kituose per dieną suvalgytuose maisto produktuose.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1

Nebūtina stengtis visiškai pašalinti iš maisto galutinių glikacijos produktų, organizmo glioksalazės sistema su jais sėkmingai susidoroja.   iš brokolių labai stipriai stimuliuoja šią sistemą. Mums tiesiog reikia užkirsti kelią pažangių glikacijos galutinių produktų pertekliui mūsų kūne. Norėdami tai padaryti, pakanka nevalgyti maisto su (saldainiais, miltais ir pan.), nes jie sukelia glikaciją pačiame organizme, o jums taip pat reikia Kai tik įmanoma, valgykite žalią maistą – ypač daržoves. Kuo ilgiau produktai buvo termiškai apdorojami ir kuo aukštesnė jų paruošimo temperatūra, tuo daugiau juose yra galutinio glikacijos produkto (karboksimetillizino). Tai aiškiai matoma toliau pateiktame paveikslėlyje ir parodyta lentelėje (žr. lentelę žemiau). Pavyzdžiui, žalioje vištienoje yra mažai pažangių glikacijos galutinių produktų. Virtoje vištienoje, virtoje ar troškintoje – jau daugiau. Ir kepti, o juo labiau, kepti orkaitėje – dar daugiau.

Dažniausias būdas praturtinti maistą pažangiais glikacijos galutiniais produktais yra maisto kepimas, kepimas ir kiti apdorojimo aukštoje temperatūroje metodai. Kuo ilgiau ir aukštesnėje temperatūroje maistas kepamas, tuo daugiau jame šių medžiagų, todėl rekomenduojama jį naudoti. Todėl daržoves geriausia valgyti žalias, košės ne virti, o garinti, o mėsą virti, bet nekepti ir nekepti. Pavyzdžiui, pažangaus glikacijos galutinio produkto kiekis ( karboksimetilizinas) vištienos krūtinėlė skiriasi priklausomai nuo terminio apdorojimo būdo (žr. lentelę).

2015 m., Harvardo kamieninių ląstelių institutas ir Prinstono universitetas, JAV. Senėjimą lėtinančios intervencijos mobilizuoja mechanizmus, apsaugančius ir atkuriančius ląstelių komponentus. Tačiau nebuvo žinoma, kaip šios intervencijos gali sulėtinti ekstraląstelinės matricos senėjimą. Šiame tyrime taip pat įrodyta, kad įvairios gyvenimą prailginančios genetinės, dietinės ar farmakologinės intervencijos atitolina su amžiumi susijusį kolageno ekspresijos mažėjimą. Tai yra, jie sulėtina ekstraląstelinės matricos senėjimą.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25517099

2012 m. Šv. Luko širdies institutas, Kanzaso miesto ligoninė, Misūris, JAV. Esant per dideliam širdies raumens fiziniam aktyvumui, kolageno lygis padidėjo - progresuoja fibrozė - kolageno augimas tarpląstelinėje matricoje, dėl kurio jis irimas. Daugiau nei 30 nedidelių panašių tyrimų 6 iš 12 „besimptomių“ vyrų, kurie visą gyvenimą patyrė pernelyg ilgą ištvermės krūvį, buvo aptikta patologinė širdies fibrozė (MRT). Tačiau jaunų ištvermės sportininkų širdyse patologinės fibrozės jie nerado, o kontrolinėje grupėje taip pat nerado, panašių į tuos vyrus, kurie visą gyvenimą buvo užsiėmę per dideliu bėgimu. y., Panašu, kad maratono bėgikai širdies raumens fibrozę patyrė dėl per didelio treniruotės. Tyrimas, kuriame dalyvavo 47 maratono bėgikai, parodė, kad jų pulso bangos sklidimo greitis ir aortos standumas buvo žymiai didesnis, palyginti su kontroline grupe, neaktyviais žmonėmis. Sėdimas gyvenimo būdas kenkia širdžiai. Tačiau net neaktyvių žmonių arterijos buvo elastingesnės nei maratono bėgikų širdys. Elastingumas yra tiesiogiai susijęs su kalcifikacija ir kryžminiu ryšiu dėl glikacijos

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538475

Trokserutinas yra hialuronidazės inhibitorius ir gali padidinti hialurono rūgšties kiekį audiniuose. Hialurono rūgštis yra svarbi tarpląstelinės matricos sudedamoji dalis. Tai turėtų būti naudinga odai ir apsaugoti nuo vėžio. Nuogos apgamo žiurkės (žr. paveikslą kairėje) vienas iš svarbių onkoprotekcinių mechanizmų yra hialurono rūgšties perteklius audiniuose. Padidėjęs hialuronidazės (hialurono rūgštį skaidančio fermento) aktyvumas būdingas daugeliui metastazavusių piktybinių navikų ląstelių linijų. Kaip priešnavikinius vaistus bandoma naudoti vaistus, kurie slopina hialuronidazės aktyvumą. Vėžinis navikas, norėdamas įsiskverbti į sveikus audinius, išskiria matricines metaloproteinazes, kurios naikina kolageną, taip pat skatina hialuronidazės – fermento, naikinančio hialurono rūgštį – sekreciją. Jei hialuronidazę slopina trokserutinas, o matricines metaloproteinazes – doksiciklinas, tuomet ne tik atrodysime jaunesni, bet ir labai apsunkinsime vėžinių navikų gyvenimą. Daugeliu atvejų jie tiesiog negalės augti.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519390
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=naked+mole-rat+interferon

2011 m., Londono universitetas, JK ir 2013 Lerner Research Institute, JAV. Matricos standumas turi įtakos ląstelių migracijai, dauginimuisi ir išlikimui. Tarpląstelinės matricos kryžminių ryšių susidarymas yra būtinas ląstelių judrumui. Ekstraląstelinė matrica duoda fizinius signalus ląstelėms, sukeldama jų formos, judrumo pokyčius, keičia genų transkripciją, reguliuoja ląstelių migraciją ir diferenciaciją. Taigi ląstelių būklė ir sveikata priklauso nuo tarpląstelinės matricos būklės. Be to, tarpląstelinė matrica veikia kaip elektrinio impulso laidininkas širdyje ir už jos ribų. O jo senėjimas sukelia širdies laidumo pažeidimą, aritmijas ir mirtį. Prolino dėka ekstraląstelinės matricos kolageno molekulės praleidžia silpnas ląstelių ir audinių generuojamas elektromagnetines bangas ir, galbūt, be mechaninių ir cheminių signalų, sudaro vieną bioelektrinę organizmo signalizacijos sistemą. Įdomu pastebėti, kad pakeitus aplinkos topografiją ar elektromagnetinę spinduliuotę, Yamanaka faktoriaus vektoriumi galima ne tik kontroliuoti ląstelių ciklą, bet ir suaugusiųjų somatines ląsteles paversti kamieninėmis ląstelėmis be virusų pagalbos. Mechaninio tarpląstelinės matricos standumo įtakos kamieninių ir specializuotų ląstelių sveikatai, senėjimui ir atjauninimui mechanizmai buvo gerai ištirti šimtuose tyrimų, su kuriais tai įmanoma.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25678907

Ekstraląstelinė matrica modifikuojama (glikacija, karbamilinimas ir, svarbiausia, oksidacija lipidų peroksidacijos produktais (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171). Tuo pačiu metu tarpląstelinė matrica yra daug sunkiau atsinaujina (tai įrodytas faktas, kolageno apykaita labai lėta – apie 5 kartus per gyvenimą), o pasenusi matrica per mechanosensorius itin neigiamai veikia kamienines ląsteles (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Pasak A. Fedincevo: „Kalbant apie senėjimą ir nesenėjimą, čia viskas sudėtingiau. Senėjimas – tai tokios žalos kaupimasis, dėl kurio vėliau smarkiai sumažėja gyvybingumas, o ne senėjimas – kai žala nesikaupia. Taigi senėjimas ir senėjimas yra du makromolekulinės žalos valdymo būdai. Mes arba kaupiame žalą ir iš pradžių beveik nemirštame, arba žalos nekaupiame, turime pastovų, bet gana didelį mirtingumą, kurį galima sumažinti padidinus riebalų rūgščių, turinčių mažesnį peroksidacijos indeksą, vyravimą ląstelių membranų sudėtyje. .

Suaugusiųjų kamienines ląsteles galima atjauninti auginant jas jaunoje aplinkoje – bent jau pelėms, teigiama paskelbtame straipsnyje. 2011 m. žurnale „New Scientist“.. Mezenchiminės kamieninės ląstelės randamos suaugusiųjų kaulų čiulpuose ir gali diferencijuotis į įvairius ląstelių tipus. Šios ląstelės turi didelį potencialą, tačiau apskritai jų kokybė ir kiekis mažėja su amžiumi. Taigi Xiao-Dong Chen iš Teksaso universiteto sveikatos mokslų centro San Antonijuje ir jos komanda paėmė mezenchimines kamienines ląsteles iš 3 mėnesių (jaunų pelių) ir 18 mėnesių (senų pelių).

• Pabandžius tiek senų, tiek jaunų pelių ląsteles augti senoje tarpląstelinėje matricoje, senosios išliko tos pačios, o jaunos sensta – abiejų tipų ląstelės rodė tik atitinkamai 4,1 ir 3,8 karto išsiplėtimą.
• Tačiau kai tiek senų, tiek jaunų pelių ląsteles buvo bandoma auginti jaunoje ekstraląstelinėje matricoje, senos ląstelės tapo jaunesnės – abiejų tipų ląstelės išaugo atitinkamai 16,1 ir 17,1 karto.

Šie duomenys parodė, kad galima paimti seną senų žmonių kamienines ląsteles ir išauginti jas ant jaunos tarpląstelinės matricos. Šiuo atveju senos ląstelės vėl atjaunėja, kas taip pat pasitvirtino Padujos universiteto (Italija) mokslininkai 2014 m(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418517). Įdomu tai, kad hematopoetinės kamieninės ląstelės gali būti atjaunintos per badavimo ciklus. Pelėms 6 badavimo ciklai 3 dienas kas 2 savaites, sumažina augimo hormono kiekį, o dėl to suaktyvėja FOXO1 transkripcijos faktorius, atjaunina kraujodaros kamienines ląsteles iki jaunų lygio (atkuria jų regeneracinę funkciją, mažina jų oksidacinį stresą, ir apsaugoti jų DNR nuo pažeidimų, sumažinti kraujodaros kamieninių ląstelių mirtį, atkurti mieloidinės-limfoidinės orientacijos santykį ir kt.) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352). Pagrindinis ECM vaidmuo reguliuojant ląstelių elgesį jau yra nusistovėjęs, ir ši sąvoka ypač svarbi kamieninėms ląstelėms, kurias apibrėžia unikali ir specializuota niša, kurioje ECM vaidina lemiamą vaidmenį. Tai gali reikšti, kad pagrindinė, nors ir ne vienintelė, senėjimo priežastis gali slypėti ne ląstelėje, o tarpląstelinėje matricoje. “ Senėjimo esmė ta, kad ląstelės gali atsinaujinti, bet ne tarpląstelinė matrica. Todėl seksualinė ląstelių linija nesensta, nes vaikui gimus ir augant tarpląstelinė matrica sukuriama nuo nulio. Bandydami paaiškinti senėjimą, per daug dėmesio skiriame ląstelėms. Mūsų kūno ląstelės, matyt, tikrai gali atjaunėti, „išmesdamos žalą“ į išorinį pasaulį. O išorinis pasaulis – tai tarpląstelinė erdvė (tarpląstelinė matrica) su jos baltymais. Tokiu atveju šie baltymai pablogėja. Tai yra senėjimas. Todėl seniems tėvams vaikas gimsta jaunas, nes embrionas atstato tarpląstelinę erdvę.(Pastaba: Aleksandro Fedintsevo citata)

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672370
• www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407911622008

Tai nereiškia, kad matricos pažeidimas negali būti ištaisytas. Evoliucijai buvo tiesiog „nenaudinga“ išspręsti šią daugelio gyvūnų rūšių problemą senojo organizmo rėmuose. Evoliucija išmoko išspręsti šią problemą kitu paprastesniu būdu. Viena iš ląstelių sukuria naują vaiką, kurio kūnas nuo nulio atkuria sau naują ekstraląstelinę matricą. Kodėl evoliucija pasuko kitu keliu? Tikriausiai tiesiog nereikia kurti sudėtingų matricos atjauninimo mechanizmų, kai gamtoje esantys individai negyvena pakankamai ilgai, kad mirtų nuo jos disfunkcijos. Gyvūnai tiesiog neišgyvena iki senatvės. Pavyzdžiui, liūtai gamtoje negyvena ilgiau nei 16 metų. Ir nelaisvėje jie gali gyventi iki 27 metų. Jei senėjimas paveikia 1% gyvūnų, o 10% jaunų gyvūnų turi būti paaukoti siekiant sulėtinti senėjimą, tada evoliucijos procese natūrali atranka nepalaiko senėjimo lėtėjimo. Nuoga kurmio žiurkė sensta lėtai, bet masiškai miršta ne nuo senėjimo jaunystėje, palyginti su jauna pele. Žmonės su Larono sindromu sensta lėtai, bet dažnai miršta ir turi daug negalių. Pasninko ciklai prailgina gyvenimą, bet sumažina atsparumą stresui. Nematodai daf2 ilgai gyvena lėktuve, bet greitai miršta 3D pasaulyje ir pan. Galite surengti didelį terorą, išvalyti menkiausias šiukšles ir nepasenti, bet tada sumažės atsparumas stresui.

• www.nature.com/articles/362595a0

Evoliucija išmoko apeiti matricos senėjimą paprastu būdu. Viena iš ląstelių sukuria naują vaiką, kurio kūnas nuo nulio atkuria sau naują matricą. O nemirtingieji planarai auga ir dalijasi visą laiką, jų "sąsajų" koncentracija mažėja gyvūnams augant. Tai nereiškia, kad matricos pažeidimas negali būti ištaisytas. Išmokti atjauninti matricą yra ateinančių 20-30 metų užduotis.

Net jei kūno ląstelės yra atjaunintos (arba tik seksualiai per mejozę, arba visas per epigenetinį perprogramavimą), tai organizmo atjaunėjimas neįvyksta suaugus. Taip yra todėl, kad, be ląstelių, sensta ir mūsų ekstraląstelinė matrica.

Kai seniems tėvams gimsta naujas vaikas, embrionas atkuria savo matricą, o ląstelės, iš kurių susidaro zigota, gali atsinaujinti. Tuo pačiu metu mes žinome, kad matrica gali turėti įtakos ląstelių gyvybingumui. Senoji matrica sendina mūsų ląsteles www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Net ir nedideli ekstraląstelinės terpės šlyties modulio ir klampumo pokyčiai stipriai veikia ląsteles – „senoji“ ekstraląstelinė matrica gali gerokai apriboti senolitikų ir kamieninių ląstelių terapijos efektyvumą. Taigi, „jauni“ fibroblastai greitai sensta senoje matricoje ir atvirkščiai – „senos“ ląstelės praranda sekrecinio fenotipo požymius, susijusius su senėjimu „jaunoje“ matricoje. Be to, dėl nefermentinės glikacijos reakcijos susidaro galutiniai glikacijos produktai (AGE), kurie sukelia matricos senėjimą, sąveikauja su RAGE receptoriais, sukelia uždegimą, skatina rapamicino mTOR kelio aktyvaciją, taip pat sukelia hipertenziją per. angiotenzino AT1 receptorių aktyvinimas ir prisideda prie patogenezės beveik visos nuo amžiaus priklausomos ligos (Alzheimerio liga, vėžys, aterosklerozė, diabetas). Tačiau, jei ląstelės yra išlaisvintos iš senos tarpląstelinės matricos, jos gali savaime atsinaujinti, kaip parodyta tyrime. 2008, Geteborgo universitetas Švedijoje. Tačiau senosios tarpląstelinės matricos ląstelės negali atsinaujinti.

Jeigu mūsų ekstraląstelinė matrica sensta, kaupiasi kolageno kryžminiai ryšiai, tai gal įmanoma juos sunaikinti ir atjauninti mūsų matricą? 1998 m. Mastrichto Širdies ir kraujagyslių tyrimų instituto Endokrinologijos skyrius ir Mastrichto universitetas, Nyderlandai, 2012 m., Anesteziologijos ir kritinės priežiūros skyrius, Johns Hopkins medicinos įstaiga, Baltimorė, JAV. Žiurkių ekstraląstelinę matricą buvo bandoma atjauninti Alagebrium ir mankšta. Dėl to žiurkių širdis ir kraujagyslės tapo elastingesnės, jaunėjo. Viena vertus, naujų kolageno kryžminių ryšių kaupimosi sulėtinimas mankštos metu ir jau susiformavusių „kryžminių ryšių“ su Alagebrium „suardymas“ gali būti terapinė strategija, skirta su amžiumi susijusiam skilvelių ir kraujagyslių standumui gydyti – tarpląstelinės matricos atjauninimas. . Tačiau šiuose tyrimuose mes nekalbame apie tai, kad Alagebrium sunaikino visas kryžmines nuorodas. Yra labai daug kryžminių nuorodų tipų. Daugelis jų dar nėra žinomi. O alagebriumas sunaikina tik nedidelę dalį – vienos rūšies nestabilius kryžminius ryšius (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655). Taigi nedidelis laikinas žiurkių pagerėjimas. Tačiau kitos rūšys kaupsis ir Alagebrium nebebus naudingas.

Senstanti žmogaus tarpląstelinė matrica turi skirtingus kryžminius ryšius. Jų yra labai daug įvairių – žinoma apie 20, bet tai toli gražu ne visos. Daugelis dar neištirti. Gliukozepanas yra vienas iš jų ir labiausiai paplitęs žmonėms. „Alagebrium“ jo nesuardo (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654). Šiuo metu David Spiegel Band iš Jeilio universiteto veikia antikūnų prieš baltymus, kurių sudėtyje yra gliukozepano, sintezę. Tačiau yra tikimybė, kad nei antikūnai, nei fermentai dėl savo dydžio negalės prasiskverbti tarp kolageno fibrilių. Be to, nutraukus kolageno kryžminius ryšius atkuriami pasibaigus vaisto vartojimui, todėl reikės antrojo gydymo kurso. Todėl dirbtiniai į fermentus panašūs katalizatoriai, kurie gali būti kelis kartus mažesni už originalius fermentus, atrodo įdomesnė alternatyva. Vystosi panašios molekulės, turinčios tam tikrą katalizinį aktyvumą – spiroligomerai (spiroligomerai) Christian Schafmeister Band Temple universitete. Gliukozepanas žmogaus audiniuose atsiranda mažiausiai 10 kartų dažniau nei kitos net dažniausiai kryžminius ryšius sudarančios medžiagos. Ir 1000 kartų dažniau nei reti. Nepaisant to, gliukozepanas vis dar sudaro tik apie 20% žmogaus kryžminių ryšių. Ir net jei išmoksime sunaikinti gliukozepaną, tai tik laikinas atokvėpis nuo senėjimo progresavimo ir nedidelis laikinas pagerėjimas. Trumpesnio gyvenimo gyvūnuose vyrauja kitos kryžminius ryšius sudarančios medžiagos. Taigi graužikų organizme alfa-diketono kryžminių ryšių dalis yra didesnė nei žmonių. O alagebriumas sunaikina tiksliai alfa-diketono kryžmines jungtis, o ypač karboksimetiliziną, dažniausiai vėlyvą Maillardo reakcijos produktą, kuris kaupiasi organizme sergant diabetu. Todėl jis geriau veikia graužikus. Tačiau tiek gliukozepano, tiek alfa-diketono kryžminiai ryšiai vis dar yra tik nedidelis visų kryžminių jungčių procesas, kurių daugelis tipų yra žinomi, o daugelis tipų tiesiog dar nebuvo atrasti. Todėl alagebriumas graužikams padeda tik šiek tiek. Tačiau jis neišsprendžia „visų nereikalingų kryžminių ryšių sunaikinimo“ problemos. Kadangi kaupiasi kiti kryžminiai ryšiai, kolageno skaidymo Alagebrium proceso vis dar negali sustabdyti net graužikai. Ir kuo daugiau gyvūnų gyvena, tuo daugiau juose sukaupta tiksliai žinoma gliukozepano. Net jei graužikai sunaikina alfa-diketono kryžminius ryšius, gliukozepano kryžminiai ryšiai vis tiek kaupsis ir pažeis kolageną. Be jų, yra daugybė kitų kryžminių ryšių. O juos studijuoti prireikia metų. Pastebėtina, kad viena iš kryžminius ryšius kuriančių medžiagų – pentozidinas – vienodai tiesiškai kaupiasi ir žmonių, ir graužikų organizme. Iki 14 metų „itin senas“ šuo turi maždaug 40 įprastų pentosidino vienetų 1 mg kolageno, o tokio pat amžiaus kiaulė (bet pragyveno tik pusę savo gyvenimo) turi tik 15 vienetų pentosidino. . Beždžionė gali gyventi iki 40 metų ir iki 10 metų sukaupia tik 5 vienetus pentosidino. Žmogui, kurio maksimali gyvenimo trukmė yra šimtas metų, pentosidino susidarymas vyksta dar lėčiau. Tačiau sulaukus 60 metų, kai baltymų kryžminiai ryšiai pradeda rimtai paveikti mūsų galimybes gyventi kiekvienais metais, žmogaus odoje susikaupia maždaug 50 vienetų pentosidino viename miligrame kolageno, daugiau nei bet kurio mažiau patvario gyvūno.

Viso to suma yra tokia: senatvėje, kai glikacijos galutinių produktų sukeltas audinių sukietėjimas dėl kryžminių ryšių pasiekia gyvybei pavojingą mastą, alfa-diketono kryžminių ryšių vaidmuo šiame procese (taigi ir organizmo funkcijų pablogėjimas) tokioms ilgaamžėms rūšims kaip mūsų nėra toks didelis, kaip, tarkime, šunys ir beždžionės (jau nekalbant apie peles) – vien todėl, kad mums pavyksta sukaupti daug stabilesnius kryžminius ryšius nei šie gyvūnai. Dėl to agentai, kurie nutraukia alfa-diketono tiltus, nepaisant jų nuolat didelio efektyvumo molekuliniu lygmeniu, žmonėms, palyginti su pavyzdiniais organizmais, palieka erzinančiai daug kitų baltymų kryžminių ryšių. Tai paaiškina žemą alagebriumo veiksmingumą audinių atjauninimo, buvusio elastingumo ir funkcinės kompetencijos atstatymo žmonėms (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21669961).

Dabar pati svarbiausia išvada. Svarbu pabrėžti, kad nė viena priemonė neišgelbės mūsų nuo baltymų kryžminių ryšių atsiradimo. Kaip buvo parodyta, dėl glikacijos susidaro daug skirtingų struktūrų galutinių glikacijos produktų. Taigi graužikams alfa-diketono kryžminiai ryšiai yra tik labai maža visų tipų kryžminių jungčių dalis. Tiesiog jų dalis didesnė nei žmonių, todėl efektas labiau pastebimas. Tai viskas. Todėl teiginys, kad žiurkių alagebriumas naikina skersinius ryšius, yra neteisingas. Alagebriumas sunaikina tik nedidelę dalį tokių kryžminių jungčių, kurios kitų rūšių pavidalu vis dar kaupiasi. O alagebriumas tik šiek tiek pagerins žiurkių sveikatą ir pailgins jų gyvenimą ne daugiau nei daugelis galutinių glikacijos produktų kaupimosi inhibitorių.

Tikėtina, kad vaistas, kuris suardo bet kokį konkretų kryžminį ryšį, paliks daugumą kitų kryžminių jungčių. Nė viena molekulė negali vienu metu atakuoti visų skirtingo pobūdžio cheminių ryšių. Vadinasi, kaip ir amiloidų atveju, reikės sukurti daugybę agentų, kurių kiekvienas geriausiu atveju veiktų nedidelę struktūriškai panašių kryžminių ryšių grupę.

Netgi gliukozepanas, iki šiol žinomas gausiausias kryžminis ryšys mūsų organizme, vyresnio amžiaus žmonėms, nesergantiems diabetu, suriša tik iki 20 % svarbiausio struktūrinio baltymo – kolageno – molekulių. O kaip neutralizuoti likusius 80%, kurių daugelis dar net nežinomi? Yra daug kolageno kryžminių ryšių tipų. Paprastai tyrimuose atsižvelgiama tik į kryžminius ryšius, atsiradusius iš Amadori produktų - tai yra karboksimetillizinas, pentozidinas, gliukozepanas. Vieno tipo kryžminių jungčių pašalinimas gali žymiai nepailginti gyvavimo, nes kryžminės jungtys gali konkuruoti tarpusavyje, o pašalinus vieną atsiras laisvų vietų kitiems.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22569357
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9539789

Preliminarus senstančios ekstraląstelinės matricos baltymų kryžminių ryšių sąrašas:

• Lizilo argininas: gliukozepanas, pentozinanas, GODIC (glikoksalio kilmės imidazolio kryžminis ryšys), MODIC (iš metilglioksalio gautas imidazolio kryžminis ryšys), DOGDIC (3-deoksigliukozono gautas imidazolio kryžminis ryšys), DOGDIC-Ox (oksiduotas 3-deoksigliukuotas). imidazolio kryžminis ryšys)
• Lizil-lizinas: GOLD, MOLD, DOLD, crosslines, vesperlizinas
• bis-lizinamidai: GOLA
• Lizinas-gliukozė: fruktozezinas
• Liziloksdazė: (PYD) piridinolinas, (DPD) deoksipiridinolinas, (PYL) pirololinas, (DPL) deoksipirololinas

Perspektyvūs biomarkeriai, skirti matricos senėjimui įvertinti, siekiant sulėtinti jos senėjimą ir pailginti jos gyvenimą: plazmos karboksimetilizinas, I tipo karboksigalinio telopeptido kolageno kiekis serume, III tipo prokolageno aminogalinio peptido kiekis, I tipo kolagenas serume, lipidų peroksidacijos indeksas, 9 tipo matricos metaloproteinazės, 1 tipo matricos metaloproteinazių inhibitoriai, transformuojantis faktorius β (TGF). -β) .

Pagrindinės tarpląstelinės matricos molekulių pažeidimo rūšys yra glikozilinimas arba Maillard reakcija ir kryžminių jungčių susidarymas. Glikozilinimas – tai reakcija, kurios metu redukuoti cukrūs prisijungia prie baltymo nedalyvaujant fermentams (prie amino grupių lizino ir arginino, kurios dalyvauja kuriant peptidinį ryšį).

Dėl tokio pokyčio gali sustorėti bazinė membrana, pavyzdžiui, inkstų mezangialinėje ekstraląstelinėje matricoje, o sergant cukriniu diabetu – inkstų nepakankamumas, taip pat su amžiumi susijusį inkstų funkcijos pablogėjimą. Manoma, kad šis mechanizmas turi įtakos arterijų susiaurėjimui, kraujagyslių kraujotakos sumažėjimui ir sausgyslių lankstumui.

Įrodyta, kad trumpalaikių ir ilgaamžių gyvūnų rūšių odoje kolageno lygis pentosidino glikozilinimo žymuo atvirkščiai proporcinga maksimaliai rūšies gyvenimo trukmei. 1996 universitetas, Klivlandas, JAV. Ar yra visuotinis senėjimo procesas. Jei toks procesas egzistuoja, galima tikėtis, kad trumpaamžėms rūšims jis vystysis greičiau. Mokslininkai nustatė pentozidinas, aštuonių žinduolių rūšių odos kolageno glikooksidacinio streso žymuo, atsižvelgiant į amžių. Visų rūšių kreivinis padidėjimas buvo modeliuojamas, o padidėjimo greitis buvo atvirkščiai koreliuojamas su maksimalia gyvenimo trukme. Galima daryti prielaidą, kad kuo greičiau pentozidinas kryžminio ryšio kolageno gyvūnų odoje, tuo greičiau jie sensta ir gyveno mažiau. Įdomu tai optimali kaloringa mitybažymiai sulėtino suskaidyto kolageno (pentosidino glikozilinimo žymens) kaupimąsi graužikams. Glikacijos galutiniai produktai (AGE) jungiasi prie glikacijos galutinio produkto receptorių (RAGE).Glikacijos galutinio produkto (RAGE) receptorių aktyvinimas padidina uždegimą, o tai pagreitina senėjimą. sRAGE yra tirpūs endogeniniai RAGE aktyvumo inhibitoriai. AGE ir RAGE yra padidėjęs sergant cukriniu diabetu. RAGE aktyvacijos blokada tirpiu sRAGE sumažina kraujagyslių pralaidumą, aterosklerozinių pažeidimų vystymąsi ir pagerina diabetu sergančių graužikų žaizdų gijimą.Įdomu tai, kad jis apsaugo nuo pažangių glikacijos galutinių produktų kaupimosi, nes slopina RAGE padidindamas tirpų sRAGE, o ramiprilis taip pat sumažina pažangių glikacijos galutinių produktų kaupimąsi. karboksimetilizinasžiurkių odoje. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093).

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8552666

Labai svarbu, kad su amžiumi kietajame sluoksnyje pentosidino daugėtų. O tai reiškia, kad visai tikėtina, kad jeigu nesustabdysime ekstraląstelinės smegenų matricos senėjimo, tai smegenų neišgelbėsime. Anksčiau ar vėliau jis tiesiog pasens, kaip ir kūnas, ir prasidės kažkas panašaus į Alzheimerio ligą, po kurios neišvengiama smegenų mirtis. Gali būti, kad niekada neišmoksime gydyti Alzheimerio ligos (senatvinės demencijos, kuri baigiasi mirtimi), nes smegenyse kaupiasi net beta-amiloidas, taip pat ir dėl ekstraląstelinės matricos senėjimo. Svarbu tai, kad smegenų hipokampo tūrio praradimas, taip pat atminties praradimas, atsirandantis dėl hipokampo sinapsinės disfunkcijos, yra svarbūs diagnostiniai žymenys stebint Alzheimerio ligos progresavimą. Įdomu tai, kad nuo vaikystės gydant peles, kurioms buvo pritaikytas Alzheimerio ligos modelis, siekiant sulėtinti smegenų hipokampo ekstraląstelinės matricos senėjimą, per visą jų gyvenimą sumažėjo beta amiloido kaupimosi hipokampe greitis ir buvo išvengta atminties praradimo ir kitų smegenų funkcijų ( www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/24974208). Nors transgeniniai pelių modeliai neatkuria visų Alzheimerio liga sergančių pacientų patologinių ir klinikinių simptomų, jie yra naudingi tiriant procesus, vykstančius prieš patologinius atminties ir plastiškumo sutrikimus, kuriuos lydi β-amiloidozė. Įdomu tai, kad 2 tipo cukrinis diabetas yra greitesnio ekstraląstelinės matricos senėjimo dėl glikacijos modelis. Diabetas padidina Alzheimerio ligos riziką. Taigi kognityviniai sutrikimai arba Alzheimerio ligos dažnis buvo 2–3 kartus didesnis pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28123476).

Todėl visiškai įmanoma, kad kol neįveiksime senėjimo, smegenų nepavyks išgelbėti nuo Alzheimerio ligos. Ir visai įmanoma, kad Alzheimerio ligos gydymo užduotis yra tokia pati, kaip senėjimo. Tai yra, jei logika teisinga, tai Alzheimerio liga yra smegenų senėjimas. Liga amiloidozė taip pat yra klaidingų baltymų kaupimasis tankių masių (amiloidų) pavidalu tarpląstelinėje erdvėje - ekstraląstelinės matricos senėjimo pasekmės. Beta amiloido kaupimasis smegenyse yra vienas iš pagrindinių Alzheimerio ligos neuropatologinių požymių. Ankstyvas mirtingumas nuo pirminės amiloidozės per pastaruosius 25 metus reikšmingai nepasikeitė, nors ilgalaikiai rezultatai pagerėjo. Doksiciklinas slopina amiloido agregatų susidarymą taip pat sunaikina iš anksto susidariusius amiloidus. 30 pacientų, sergančių pirmine amiloidoze, papildymas (100 mg du kartus per parą) prie standartinio amiloidozės gydymo (žr. paveikslėlį kairėje), žymiai sumažino mirtingumą, palyginti su 73 pacientais, kuriems nebuvo skiriamas doksiciklinas. Gydymas buvo gerai toleruojamas.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11322995
• http://sci-hub.tw/10.1038/bcj.2017.26
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28338670
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20637283
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822780

Chromatografija kartu su masių spektrometriniu aptikimu laikoma pagrindiniu ir tiksliausiu pažangių glikacijos galutinių produktų organizme kiekybinio įvertinimo metodu. Masių spektrometrija leidžia labai tiksliai identifikuoti baltymus ir nustatyti jų kiekius sudėtinguose baltymų mišiniuose.

2009 m., Johns Hopkins universitetas, JAV. Vienas iš perspektyvių biomarkerių, rodančių ne tik pažangių glikacijos galutinių produktų kaupimąsi, bet ir mirties nuo visų priežasčių rizikos padidėjimą, yra plazmos karboksimetilizinas. Karboksimetillizinas yra vienas iš dominuojančių AGE organizme tiek cirkuliuojančiame, tiek audiniuose. Be to, karboksimetilizinas yra vienintelis galutinis glikacijos produktas, kuris veikia kaip glikacijos galutinio produkto receptorių (RAGE) ligandas. RAGE prisijungimas prie karboksimetillizino padidina laisvųjų radikalų susidarymą, aktyvuoja branduolinio faktoriaus Nf-κB kelią ir padidina uždegiminių mediatorių (tokių kaip naviko nekrozės faktoriaus alfa, interleukino-6 ir C reaktyvaus baltymo) kiekį. Yra žinoma, kad su amžiumi karboksimetilizinas kaupiasi didelėse kraujagyslėse. Ir didelė šio pažangaus glikacijos galutinio produkto koncentracija serume yra susijusi su didesniu arterijų standumu, kuris yra galingas širdies ir kraujagyslių ligų ir mirtingumo rizikos veiksnys, kaip parodyta Baltimorės išilginiame senėjimo tyrime. Taip pat žinoma, kad vyresnio amžiaus žmonėms, sergantiems smegenų kraujagyslių ligomis, žievės neuronuose ir smegenų kraujagyslėse randamas padidėjęs karboksimetillizino kiekis, o tai susiję su pažinimo sutrikimo sunkumu. Kaip 6 metų trukmės tyrimo dalis Invecchiare in Chianti, kuriame dalyvavo 1013 vyresnių nei 65 metų žmonių, buvo parodyta, kad vidutinė karboksimetillizino koncentracija plazmoje, išmatuota fermento imunologiniu tyrimu, buvo žymiai didesnis tiems žmonėms, kurie mirė dėl visų priežasčių, nei tiems, kurie išgyveno. Tai yra, tiems žmonėms, kurių plazmos karboksimetillizinas buvo didesnis nei 396 ng / ml. Danijos ir Švedijos mokslininkų grupė 2018 maprašė naują monokloninį antikūną D1-B2, nukreiptą į karboksimetilliziną, kuris turi gerą potencialą fermentų imunologiniame tyrime aptikti šį pažangų glikacijos galutinį produktą.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19023277
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19682127
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420566
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14066470

2011 m., Šv. Pranciškaus ligoninė. Kolageno fibrilių nusėdimas tarpląstelinėje širdies raumens matricoje didėja su amžiumi ir vaidina pagrindinį vaidmenį širdies nepakankamumo patofiziologijoje. Tyrėjai stebėjo 880 tyrimo dalyvių (vidutinis amžius 77±6 metai; 48% moterų) 12±4 metus (3–17 metų intervalas). Tiek sveikiems, tiek vyresnio amžiaus žmonėms, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, kuriems yra širdies nepakankamumo rizika, karboksiterminalinio telopeptido I tipo kolageno kiekis serume(CITP) nuo 4,3 µg/l ir daugiau, taip pat lygis III tipo prokolageno amino-galinis peptidas(PIIINP) nuo 3,0 ng/ml ir daugiau yra reikšmingai susiję su daugybe nepageidaujamų širdies baigčių, įskaitant miokardo infarktą ir mirtį.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900186

2015, Klinikinių ir pagrindinių tyrimų centras, Danija. Lėtinės fibroproliferacinės ligos yra susijusios su beveik 45% visų mirčių išsivysčiusiose šalyse. 1 tipo matricos metaloproteinazės (MMP-1) ardo tarpląstelinę matricą ir vaidina svarbų vaidmenį vystant ligą. I tipo kolageno degradacija vaidina svarbų vaidmenį šiuo klausimu. Perspektyvus tyrimas, kuriame dalyvavo 5855 48–89 metų Danijos moterys, parodė, kad pacientams, kurių serume yra didelis I tipo kolageno kiekis (C1M) (56,1–458,8 ng/ml) 2 kartus padidino mirtingumą nuo visų priežasčių. Mirties priežastys – širdies ir kraujagyslių ligos bei vėžys. Mažiausias mirtingumas pastebėtas esant (C1M) 21,2–31,3 ng/mL.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26288845

2005 m. Volongongo universitetas, Australija. Vienas iš tarpląstelinio metabolizmo valdymo mechanizmų yra lipidų peroksidacija. Suintensyvėjus šiam procesui, susidaro perteklinis laisvųjų radikalų kiekis, kuris sutrikdo ląstelių membranų būklę ir protoplazmos koloidinę būseną. Lipidų peroksidacijos metu vyksta oksidacinės transformacijos polinesočiųjų riebalų rūgščių fosfolipidai, neutralūs riebalai ir cholesterolis, kurie yra pagrindiniai ląstelių membranų komponentai. Dideli atskirų riebalų rūgščių cheminio jautrumo peroksidacijai skirtumai kartu su žinomais skirtingų gyvūnų rūšių membranų sudėties skirtumais gali paaiškinti skirtingą rūšių gyvenimo trukmę, ypač labai didelius žinduolių ir paukščių gyvenimo trukmės skirtumus. Paukščiai gyvena daug ilgiau. Gyvenimo trukmės pailgėjimas ribojant gyvūnų suvartojamų kalorijų kiekį taip pat gali būti paaiškintas membranų riebalų rūgščių sudėties pasikeitimu, dėl kurio padidėja membranų atsparumas peroksidacijai. Membranos tampa standesnės senstant, taip pat ir dėl lipidų peroksidacijos. Įdomu tai, kad augalų senėjimas taip pat yra susijęs su membranų pablogėjimu dėl lipidų peroksidacijos. Paukščių membranose yra mažesnis N-3/N-6 PUFA (polinesočiųjų riebalų rūgščių) santykis nei žinduolių membranose – paaiškėjo, kad paukščių ląstelių membranų peroksidacijos indeksas yra žymiai mažesnis. Tai reiškia, kad paukščių membranos yra atsparesnės lipidų peroksidacijai nei panašaus dydžio žinduolių membranos. Taigi membranos peroksidacija koreliuoja ne tik su žinduolių ir paukščių maksimalios gyvenimo trukmės skirtumais, susijusiais su kūno dydžiu, bet ir su žinduolių bei paukščių gyvenimo trukmės skirtumais. Šiuos ryšius apibūdinančios alometrinės lygtys rodo, kad 24 % sumažėjęs kepenų mitochondrijų fosfolipidų peroksidacijos indeksas ir 19 % sumažėjęs skeleto raumenų fosfolipidų peroksidacijos indeksas yra susijęs su gyvenimo trukmės padvigubėjimu. O mirtis nuo senatvės tikriausiai apima sprogstamą ir nekontroliuojamą lipidų peroksidacijos padidėjimą. Norėdami padvigubinti gyvenimo trukmę, turite ją sumažinti lipidų peroksidacijos indeksas 19%. Taip pat verta paminėti, kad, remiantis straipsniu iš 2007 m. (Vulongongo universitetas, Australija) membranų lipidų sudėtis taip pat leidžia paaiškinti skirtumą tarp bičių darbininkių ir motinėlių gyvenimo trukmės, neįtraukiant jokių „senėjimo programų“.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15757684
• http://sci-hub.tw/10.1016/j.jtbi.2004.11.024#
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17446027

Anot A. Fedintsevo: „Sočiosios ir mononesočiosios riebalų rūgštys yra stabilesnės ir mažiau linkusios peroksiduoti, lyginant su polinesočiosiomis riebalų rūgštimis (PUFA). Taip yra todėl, kad PUFA turi protonų pažeidžiamoje bis-alilo padėtyje. Tokį protoną lengva atskirti („abstrakcija“) nuo riebalų rūgščių molekulės ir tai yra pirmasis lipidų peroksidacijos reakcijų grandinės žingsnis. Reikėtų kritikuoti plačiai paplitusią nuomonę, kad PUFA tikrai yra naudingos. Nors gali būti, kad PUFA yra naudingi būtent todėl, kad jie sukuria vidutinį oksidacinį stresą, prisidedantį prie hormezės streso atsako. Daugybė tyrimų rodo kiekybinį ryšį tarp lipidų peroksidacijos proceso ir matricos baltymų kryžminių ryšių susidarymo. Taigi, pavyzdžiui, vienas iš lipidų peroksidacijos produktų malondialdehidas (jis atsiranda skaidant PUFA) sudaro tiek pat kryžminių ryšių su baltymais kaip ir gliukozė. Tai rodo, kad ilgaamžės rūšys ne tik mažiau kenčia nuo LPO, bet ir turi lėtesnį ekstraląstelinės matricos baltymų pokyčių procesą, nes sumažėja riebalų rūgščių reaktyvumas. Daugiau nei prieš dešimtmetį rusų mokslininkas Michailas Ščepinovas pasiūlė naudoti riebalų rūgštis, kuriose vandenilis pakeičiamas deuteriu (izotopas, turintis didesnę atominę masę ir stipresnį ryšį su anglies atomu), gydant daugybę ligų, kurias sukelia. dėl pernelyg didelės laisvųjų radikalų sintezės. Pakitusios riebalų rūgštys yra atsparesnės oksidacijai ir neleidžia irti ląstelės membranos. Šiuo metu Michailo Ščepilovo įmonė „Retrotrope“ laukia FDA patvirtinimo paskutiniam eksperimentinio vaisto RT001 klinikinių tyrimų etapui. Gali būti, kad šis vaistas ne tik padės pacientams, sergantiems paveldima neurodegeneracija, bet ir gali sulėtinti ekstraląstelinės matricos senėjimą. Tuo tarpu turėtumėte valgyti maistą, kuriame vyrauja mononesočiųjų riebalų rūgštys, kuriose nėra protonų pažeidžiamose bisalilo padėtyse, todėl jie yra mažiau linkę oksiduotis.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285120
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24999379
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28127055
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28802547
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23451766
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17464520
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19424859
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16620917
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928583
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23431052
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28800931
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29580922
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24381560
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21619928
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29974107
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26439976
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24816553
• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17156083

2011, Upsalos universitetas, Upsala, Švedija. Ekstraląstelinės matricos apykaitą visuose kietuose organuose daugiausia lemia pusiausvyra tarp matricą ardančių fermentų, vadinamų matricos metaloproteinazėmis (MMP) ir jų audinių inhibitoriais (TIMP). Didelis MMP-9 kiekis yra susijęs su ne širdies ir kraujagyslių sistemos mirtingumu. Taigi, jei iš pradžių pastebėti MMP-9 buvo didesni nei 462 ng / ml, tada jų mirtingumas buvo didžiausias (žr. paveikslėlį). Tie, kurių MMP-9 buvo mažesnis nei 228 ng/ml, mirė mažiausiai.

Didelis TIMP1 kiekis buvo susijęs su didesne insulto ir mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos rizika. Taigi, jei iš pradžių pastebėtas TIMP1 buvo didesnis nei 238 ng / ml, tada jų mirtingumas buvo didžiausias (žr. paveikslėlį). Tie, kurių TIMP1 buvo mažesnis nei 166 ng/ml, mirė mažiausiai.

• www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21283828

Išvados:

1. Pagrindinė senėjimo priežastis yra tarpląstelinės matricos senėjimas. Nepaisant to, kad nežinome, kaip atjauninti matricą, dabar žinome, kas yra senėjimas. Ir taip mes jį nugalėsime. Tačiau tam būtina tinkamai sutelkti mokslines pastangas. Iš tiesų, 100 metų nuo ekstraląstelinės matricos senėjimo atradimo mes ieškojome senėjimo priežasties ląstelėje ir nemanėme, kad ji gali būti matricoje. 2018-ieji yra metai, kai pradedame kelią į žmogaus nemirtingumą. Dėkoju Aleksandrui Fedintsevui, Nikolajui Zakui, Denisui Odinokovui už informaciją ir hipotezes apie pagrindinius žmogaus senėjimo mechanizmus, kurios buvo įtrauktos į šią apžvalgą.
2. Žmogaus kūnas susideda iš audinių, o audinius sudaro 20% ląstelių ir 80% tarpląstelinės matricos. Svarbiausia tarpląstelinės matricos struktūra yra kolageno skaidulos.
3. Per visą žmogaus gyvenimą matrica sensta – kolageno skaidulos susiuvamos. Tačiau kol žmogus auga, „kryžminių grandžių“ koncentracija skiedžiasi. Kai organizmas nustoja augti, kryžminių ryšių koncentracija didėja, o matrica tampa vis standesnė. Dėl kryžminių jungčių širdis, kraujagyslės ir kt. tampa neelastingi. Kai audinių sukietėjimas dėl „kryžminių jungčių“ matricoje pasiekia pavojingą gyvybei mastą, žmogus miršta nuo senatvės. Šiuo metu ląstelių atjauninimas nebeišgelbės žmogaus gyvybės – tai yra riba.
4. Mes galime pagreitinti matricos senėjimą valgydami maistą, kuriame yra daug polinesočiųjų riebalų rūgščių, valgydami daug, pirmaujant ar per daug piktnaudžiaudami. O viskas, kas ilgina gyvūnų gyvenimą, lėtina matricos senėjimą.
5. Senoji matrica sukelia mūsų ląstelių senėjimą. Ir jauna matrica gali atjauninti senas ląsteles iki jaunos būsenos. Tai yra, norint nugalėti senėjimą, pakanka išmokti atjauninti matricą. Bet mes galime atjauninti ląstelę, o mes negalime atjauninti matricos.
6. Evoliucija išmoko apeiti matricos senėjimą paprastu būdu. Viena iš ląstelių sukuria naują vaiką, kurio kūnas nuo nulio atkuria sau naują matricą. Ir visą laiką, kai jie auga ir dalijasi, jų „kryžminių jungčių“ koncentracija mažėja gyvūnams augant. Tai nereiškia, kad matricos pažeidimas negali būti ištaisytas. Išmokti atjauninti matricą yra ateinančių 20-30 metų užduotis. Ir tik tu ir aš galime tai išspręsti kartu, o ne kokie nors iliuziniai mokslininkai.
7. Perspektyvūs biomarkeriai, skirti matricos senėjimui įvertinti, siekiant sulėtinti jos senėjimą ir pailginti jos gyvenimą: plazmos karboksimetillizinas, karboksitermininio I tipo kolageno telopeptido kiekis serume, III tipo prokolageno aminogalinio peptido lygis, I tipo kolagenas serume, lipidų peroksidacijos indeksas , 9 tipo matricos metaloproteinazės, 1 tipo matricos metaloproteinazių audinių inhibitoriai, transformuojantis faktorius-β (TGF-β).
8. Daugiau informacijos apie matricos senėjimą rekomenduoju perskaityti iš Deniso Odinokovo ir Aleksandro Fedintsevo
   https://medium.com/@denis.odinokov/extracellular-matrix-aging-a6f91595539a

Straipsnio autorius nestarenieRU mokslo direktorius ATVIRAS ILGAamžiškumas-

osteoklastų

Osteocitai

osteoblastai

KAULŲ LĄSTELĖS

KAULŲ FUNKCIJOS

PASKAITOS Nr.

Tema: Kaulinio audinio biochemija

Fakultetai: Odontologijos.

Kaulas yra jungiamojo audinio tipas, turintis didelę tarpląstelinės medžiagos mineralizaciją.

1. Formavimas

2. Atrama (raumenų, vidaus organų fiksacija)

3. Apsauginė (krūtinė, kaukolė ir kt.)

4. Sandėliavimas (mineralinių medžiagų saugykla: kalcis, magnis, fosforas, natris ir kt.).

5. CBS reguliavimas (esant acidozei išskiria Na +, Ca 3 (PO 4) 2)

Žmogaus kūne išskiriami 2 kaulinio audinio tipai: retikulofibrinis (kempinė kaulinė medžiaga) ir sluoksninis (kompaktiška kaulinė medžiaga). Iš jų susidaro įvairių rūšių kaulai: vamzdiniai, kempiniai ir kt.

Kaip ir bet koks audinys kaulų susideda iš ląstelių ir tarpląstelinės matricos.

Kauliniame audinyje išskiriami 2 mezenchiminės kilmės ląstelių tipai.

1 tipas:

a) osteogeninės kamieninės ląstelės;

b) puskamieninės stromos ląstelės;

c) osteoblastai (iš kurių susidaro osteocitai);

d) osteocitai;

2 tipas:

a) kraujodaros kamieninės ląstelės;

b) pusiau kamieninės kraujodaros ląstelės (iš jų susidaro mieloidinės ląstelės, makrofagai);

c) unipotentinė kolonijas formuojanti monocitinė ląstelė (iš jos susidaro monoblastas → promonocitas → monocitas → osteoklastas);

Jaunos, nesidalijančios ląstelės, kurios sukuria kaulinį audinį. Jie turi skirtingą formą: kubiniai, piramidiniai, kampiniai. Sudėtyje yra 1 šerdis. Citoplazmoje yra gerai išvystytas platus ER, mitochondrijos ir Golgi kompleksas. Ląstelėje daug RNR, didelis šarminės fosfatazės aktyvumas, aktyvi baltymų biosintezė (kolagenas, proteoglikanai, fermentai).

Jie randami tik giliuose antkaulio sluoksniuose ir kaulinio audinio atsinaujinimo vietose. Uždenkite visą besivystančio kaulo sijos paviršių.

Vyraujančios kaulinio audinio ląstelės susidaro iš osteoblastų. Jie nesugeba dalytis, turi proceso formą, didelį branduolį ląstelės centre, turi nedaug organelių ir neturi centriolių. Jie yra spragose, gamina tarpląstelinės medžiagos komponentus.

Milžiniškos daugiabranduolės hematogeninės ląstelės. Ląstelėje yra 2 zonos. Ląstelėje yra daug vakuolių, mitochondrijų ir lizosomų. Nedaug ribosomų, prastai išvystytas šiurkštus ER.

Osteoklastų aktyvumą reguliuoja T-limfocitai per citokinus. Osteoklastai gali sunaikinti kalcifikuotą kremzlę ar kaulus. Jie išskiria CO 2 ir karboanhidrazę į tarpląstelinį skystį. H 2 O + CO 2 \u003d H 2 CO 3 Dėl rūgščių kaupimosi sunaikinamos kalcio druskos ir organinė matrica.

Kaulinio audinio tarpląstelinės matricos sudėtis apima organines ir neorganines medžiagas. Kompaktiškame kaule neorganinis komponentas sudaro 70% kaulo masės, organinis komponentas sudaro 20% kaulų masės, o vanduo sudaro 10% kaulų masės. Tuo pačiu metu neorganinio komponento tūris sudaro tik apie ¼ kaulo; likusią dalį užima organinis komponentas ir vanduo.

Kempininiame kauliniame audinyje neorganinis komponentas sudaro 33-40% kaulų masės, organinis komponentas - 50% kaulų masės, vanduo - 10% kaulų masės.

Organinis kaulinio audinio komponentas daugiausia (90-95%) sudaro kolageno skaidulos (1 tipo kolagenas), kuriose yra daug hidroksiprolino, lizino, su serinu susijusio fosfato ir mažai hidroksilizino.

Organiniame kaulinio audinio komponente yra nedidelis kiekis proteoglikanų ir GAG. Pagrindinis atstovas yra chondroitino-4-sulfatas, šiek tiek chondroitino-6-sulfato, keratano sulfato, hialurono rūgšties.

Kauliniame audinyje yra nekolageno struktūrinių baltymų osteokalcinas, osteonektinas, osteorontinas ir kt. Osteonektinas yra kalcifikacijos tarpininkas, suriša kalcį ir fosforą su kolagenu. Peptidas (49AK), kuriame yra 3 γ-karboksiglutamo rūgšties liekanos. Šio peptido sintezėje dalyvauja vitaminas K, užtikrina glutamo rūgšties karboksilinimą.

Kauliniame audinyje yra fermentų: šarminės fosfatazės (daug auga kauluose), rūgštinės fosfatazės (mažai), kolagenazės, pirofosfatazės. Fosfotazės atpalaiduoja fosfatą iš organinių junginių. Pirofosfatazė sunaikina pirofosfatą, kuris yra kalcifikacijos inhibitorius.

Taip pat organinį komponentą sudaro įvairios organinės rūgštys, fumaro, obuolių, pieno ir kt. Yra lipidų.

Mineralinis kaulinio audinio komponentas suaugęs žmogus daugiausia susideda iš hidroksiapatito (apytikslė sudėtis Ca 10 (RO 4) 6 (OH) 2), be to, jame yra kalcio fosfatų (Ca 3 (RO 4) 2), magnio (Mg 3 (RO 4) 2), karbonatai, fluoridai, hidroksidai, citratai (1%) ir kt. Kaulų sudėtis apima didžiąją dalį Mg 2+, apie ketvirtadalį Na + ir nedidelę dalį K +, esančio organizme. Mažiems vaikams kaulinio audinio mineraliniame komponente vyrauja amorfinis kalcio fosfatas (Ca 3 (PO 4) 2), tai yra labili kalcio ir fosforo atsarga.

Hidroksiapatito kristalai yra maždaug 8-15Å storio, 20-40Å pločio, 200-400Å ilgio plokščių arba strypų pavidalo. Hidroksiapatito kristalinėje gardelėje Ca 2+ gali būti pakeistas kitais dvivalenčiais katijonais. Į augančią hidroksiapatito kristalinę gardelę gali patekti sunkiųjų metalų jonų: švino, radžio, urano ir urano skilimo metu susidarančių sunkiųjų elementų, tokių kaip stroncis.

Kiti anijonai, išskyrus fosfatą ir hidroksilą, yra adsorbuojami dideliame paviršiuje, kurį sudaro maži kristalai, arba ištirpinami kristalinės gardelės hidratiniame apvalkale. Na + jonai adsorbuojami kristalo paviršiuje.

Hidroksiapatito kristalai tarpusavyje susijungia per Ca 2+, naudojant peptido γ-karboksiglutamo rūgšties liekanas (49 AA).

Dėl kristalinės struktūros, kurią sudaro organiniai ir neorganiniai komponentai, kaulo tamprumo modulis yra panašus į betono.

ekstraląstelinė matrica(~25% kūno svorio) yra didelio polimero cukrų "gardelė". Jis veikia kaip tranzito vieta ir „molekulinis sietas“ tarp kraujo ir specializuotų audinių ląstelių. Matricos funkcionavimas užtikrina ląstelių medžiagų apykaitos produktų ir kitų toksinų pašalinimą.

Stebėkime pokyčius, susijusius su ekstraląstelinės matricos neatskiriamo vaidmens atradimu.

1957 m. lentelėje nebuvo ekstraląstelinės matricos sąvokos, nes Pišingerio reguliavimo sistemos koncepcija buvo sukurta kiek vėliau.

Reckewegas buvo susipažinęs su Pischingerio darbais, remdavosi jais ir teikė didelę reikšmę mezenchimo būsenos vaidmeniui vystantis ligoms ir atsižvelgė į poveikį jai gydymo tikslais. Pats terminas matrica buvo įtrauktas į šešių fazių lentelę dešimtojo dešimtmečio pradžioje.

atkreipkite dėmesį į LABAI SVARBU - matrica sudaro apie 25% žmogaus kūno svorio(!). Tai leidžia (sąlygiškai) laikyti jį atskiru „organu“. Todėl žinant matricos funkcijas, neatsižvelgti į jos būklę ir jos nekoreguoti gydant kokias nors ligas tiesiog NEĮMANOMA! To nepadarius specialistas neturi teisės kalbėti apie visavertę patogenetinę terapiją!

Kartais painiojamos sąvokos „matrica“ ir „tarpląstelinė erdvė“. Matrica– tai didelio polimero cukrų – pagrindinės medžiagos – gardelė. ekstraląstelinė matrica– tai perdavimo zona – informacijos (signalų) perdavimas iš organizmo reguliavimo sistemų į ląsteles. Nervai, kapiliarai, limfagyslės – visi jie baigiasi arba prasideda tarpląstelinėje matricoje. Nė vienas iš jų nesibaigia arba neatsiranda ląstelėje. Įvairių sistemų (NS, CCC, imuninės, endokrininės) sąveika vyksta keičiantis neurotransmiteriams, kuriuos valdo tarpląstelinė matrica. Ląstelė yra apsupta tarpląstelinės matricos, o jos veikimo kokybė priklauso nuo tarpląstelinės matricos grynumo ir perdavimo galimybių.

Tarpląstelinė erdvė ir matrica taip pat vadinama tranzito vieta arba „molekuliniu sietu“, nes. per jį iš kraujo į ląsteles pernešamos maistinės medžiagos ir deguonis, o metabolitai, toksinai ir anglies dioksidas vėl patenka į kraują iš ląstelių į kraują. Hormonai taip pat juda per jį iš kraujo į ląstelių receptorius, o tarpininkai – iš nervų galūnėlių.

Daugiau informacijos apie mezenchimo ir matricos funkcijas rasite straipsniuose: Bolling D.: Pischinger: mokslinis akupunktūros ir homotoksikologijos pagrindas // Biologinė terapija. – Nr.4. - 1997. - S.10-11. Adelverer N.: Matrica, pH vertė ir redokso potencialas // Biologinė medicina.- №2.- 2003.- p.9-10

Aukščiau pateiktame paveikslėlyje parodyta matricos struktūra (molekulinė gardelė). Tarpląstelinė matrica yra plona trimatė proteoglikanų ir glikozaminoglikanų gardelė. Proteoglikanai susideda iš hialurono rūgšties molekulių, ant kurių jungiamųjų baltymų (trisacharidų) pagalba fiksuojamas pagrindinis baltymas. Kryžminiai baltymai yra pritvirtinti horizontaliai medžio struktūros pavidalu, kurie yra disacharidinių jungčių nešikliai (glikozaminoglikanai, pavyzdžiui, chondroitino sulfatas).

Didelis polimerinių cukrų kiekis(chondroitino sulfatas, keratano sulfatas – vaizduojami kaip adatos) pritraukia vandens molekules į save, suformuodami hidratacijos apvalkalus. Homotoksinai „įstringa“ („prikimš“) tarp adatų (cukrų), taip pat suformuoja hidrato apvalkalus. Šiuo atžvilgiu matrica išsipučia ir pereina iš skystos būsenos (sol) į gelio būseną (panaši į želė).

Dėmesio! Svarbu! Matricos „užterštumas“.(brinkimas ir želė) trukdo ir sutrikdo medžiagų transportavimą per matricą, taip pat reguliavimo signalų perdavimą!

Įvairios matricos būsenos

Paciento sveikata ir gyvenimo kokybė tiesiogiai priklauso nuo tarpląstelinės matricos grynumo ir reguliavimo signalų perdavimo savalaikiškumo.

Sveikos būklės matrica yra solinės būsenos, o jos struktūra yra vienalytė ir vienoda (atliekant histologinį tyrimą).

Įvairių kenksmingų veiksnių įtakoje matricoje kaupiasi ("užstringa") homotoksinai, pH reikšmė kinta link rūgštėjimo; daug polimerų turintys cukrūs pritraukia vandens molekules, sudarydami hidratacijos apvalkalus. Homotoksinai „įstringa“ („prikimš“) tarp spyglių ir taip pat suformuoja hidrato apvalkalus. Dėl to matrica išsipučia ir pereina iš solinės į gelio būseną. Jo struktūra vietomis sustorėja ir tampa nevienalytė (tai matyti histologinio tyrimo metu). Dėl to sulėtėja medžiagų apykaita – pasunkėja maistinių medžiagų ir deguonies patekimas į ląstelę, taip pat atvirkštinis metabolitų ir anglies dioksido išsiskyrimas.

Aprašytas procesas vyksta etapais iki biologinio barjero.

Už biologinio barjero viskas yra sudėtingiau, nes. homotoksinai sudaro cheminius ryšius su cukrumi (t. y. polimerizuojasi su matricinėmis struktūromis) ir jų negalima taip pašalinti. Lėtinės ligos atsiranda dėl ilgalaikio organizmo nesugebėjimo tinkamai susidoroti su toksinais, esančiais tarpląstelinėje, o vėliau ir tarpląstelinėje matricoje.

Esant tokiai situacijai, būtina naudoti vaistus, kurie turi depolimerizuojantį poveikį, tuos, kurie gali nutraukti šiuos ryšius (tokių vaistų yra tarp antihomotoksinių vaistų (AGTP!). padeda efektyviai susidoroti su šia situacija!

Papildoma informacija

Toliau kaupiantis tarpląstelinėje matricoje ir į ląstelę patekus homotoksinams, pažeidžiamos ląstelės organelės, ypač mitochondrijos, o tai lemia ląstelių homeostazės poslinkį link anaerobinės glikolizės ir rūgščių-šarmų pusiausvyros link rūgščių pusės. Ląstelė pradeda funkcionuoti energijos trūkumo sąlygomis, susijusiomis su perėjimu prie glikolizės, mitochondrijos perduoda informaciją į branduolį mitochondrijų RNR sintezei, siekiant padidinti mitochondrijų skaičių. Šiai informacijai perduoti be iškraipymų praktiškai nėra galimybės, todėl nespecifiškai aktyvuojamas ląstelių dalijimasis ir ląstelė pereina į nekontroliuojamą dauginimąsi, formuojasi piktybinis auglys. Navikinėms ląstelėms būdingi anaerobinės glikolizės procesai, dėl kurių ląstelių viduje susidaro laktato perteklius, atsiranda acidozė. Aktyvių mechanizmų pagalba rūgštis pašalinama į tarpląstelinę erdvę. Ekstraląstelinės acidozės sąlygomis matrica yra struktūriškai atstatyta, ji tampa mechaniškai mažiau pralaidi imunokompetentingoms ląstelėms, o rūgštinėje aplinkoje sumažėja jų metabolizmas ir funkcinis aktyvumas.

Papildoma informacija iš chemijos: Sol - koloidinė sistema su skysta ištisine faze ir kietąja dispersine faze, vaizduojama 0,1–0,001 c skersmens dalelėmis. Gelis- želatininė medžiaga (Naftos geologijos žodynas, 1952). Geliai(iš lot. gelo – sukietėti) – dispersinės sistemos su skysta arba dujine dispersine terpe, turinčios kai kurias kietųjų medžiagų savybes: gebėjimą išlaikyti formą, stiprumą, elastingumą, plastiškumą. Šios gelio savybės atsiranda dėl to, kad egzistuoja struktūrinis tinklas (karkasas), kurį sudaro išsklaidytos fazės dalelės, kurias tarpusavyje jungia įvairios prigimties molekulinės jėgos.

MATRIKS – „laukas“, kuriame visi reguliavimo signalai susilieja pakeliui į ląstelę

Svarbu prisiminti apie neatskiriamas matricos vaidmuo– vietos, kur „susilieja“ visi imuninės-neuroendokrininės sistemos reguliavimo signalai. Nuo adekvačios jų sąveikos priklauso viso organizmo savijauta.

Matricos molekulinė gardelėįveikiama visų medžiagų, dalyvaujančių medžiagų apykaitoje, tai yra, ji atlieka „tranzito vietos“ vaidmenį. Kadangi autonominės nervų skaidulos baigiasi matricoje, ji yra susijusi su centrine nervų sistema (CNS) išilgai nervų takų. Matricoje taip pat prasideda limfagyslės ir pro matricą praeina kraujagyslės (kapiliarai), todėl per hormonus ji yra susijusi ir su endokrinine sistema (pirmiausia su hipofize, skydliauke ir antinksčiais). Kaip žinoma, CNS ir endokrininės sistemos sąveikauja viena su kita smegenų kamiene (pagumburyje). Matricoje taip pat yra imunokompetentingų ląstelių.

Matricoje sąveikauja visos trys pagrindinės organizmo reguliavimo sistemos – nervinė, endokrininė ir imuninė. Matrica prasiskverbia į tarpląstelinę kūno erdvę ir atlieka molekulinės gardelės, kuri supa ir palaiko ląsteles, funkciją bei atlieka svarbų vaidmenį kaip neatskiriama energetiškai atviros kūno sistemos dalis.