Namai Vaisių medžiai Mitochondrijų ligų priežastys. Mitochondrijų patologija ir psichikos sutrikimų patogenezės problemos. Ką tu gali padaryti

Vaisių medžiai

Mitochondrijų ligų priežastys. Mitochondrijų patologija ir psichikos sutrikimų patogenezės problemos. Ką tu gali padaryti

įrašas atnaujintas 2019-02-28

Įvadas(žmogaus mitochondrijų savybės). Mitochondrijų veikimo bruožas yra jų pačių mitochondrijų genomo buvimas - žiedinė mitochondrijų DNR (mtDNR), kurioje yra 37 genai, kurių produktai dalyvauja energijos gamybos procese mitochondrijų kvėpavimo grandinėje. mtDNR yra vidinėje mitochondrijų membranoje ir susideda iš penkių konjuguotų fermentų kompleksų, kurie iš viso turi 86 subvienetus. Jas daugiausia koduoja branduoliniai genai (nDNR), bet septyni pirmojo fermento komplekso subvienetai (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), vienas iš trečiojo (citochromas b), trys iš ketvirtojo (COI). , COII, COIII) ir du iš penktųjų (ATPazė 6 ir 8) yra koduojami mtDNR struktūrinių genų. Taigi fermentų kompleksai (ty baltymai), užkoduoti tiek branduolinių (nDNR), tiek mitochondrijų genų (mtDNR), dalyvauja teikiant įvairias biochemines mitochondrijų funkcijas.

pastaba! Pagrindiniai biocheminiai procesai, susiję su energijos apykaita ir vykstantys mitochondrijose: trikarboksirūgšties ciklas (Krebso ciklas), riebalų rūgščių beta oksidacija, karnitino ciklas, elektronų pernešimas kvėpavimo grandinėje ir oksidacinis fosforilinimas. Bet kuris iš šių procesų gali sutrikti ir sukelti mitochondrijų nepakankamumą.

Mitochondrijų ligos priežastis (toliau MB). Pagrindinės mitochondrijų genomo savybės yra citoplazminis genų paveldėjimas, rekombinacijų nebuvimas (t.y. genetinės medžiagos persitvarkymas keičiantis atskiriems segmentams, regionams, DNR dviguboms spiralėms) ir didelis mutacijų greitis. Mitochondrijų genomui būdingas ryškus nestabilumas ir didelis nukleotidų pakaitų greitis, vidutiniškai 10–17 kartų didesnis už branduolinių genų mutacijų greitį, o somatinės mutacijos jame dažnai įvyksta per individo gyvenimą. Tiesioginė mitochondrijų disfunkcijos atsiradimo ir vystymosi priežastis yra oksidacinės fosforilinimo sistemos defektai, remonto mechanizmų netobulumas, histonų nebuvimas ir laisvųjų deguonies radikalų, kurie yra šalutiniai aerobinio kvėpavimo produktai, buvimas.

Mitochondrijų genomo mutacijoms būdingas reiškinys [ !!! ] heteroplazmija, kurios metu (dėl mitochondrijų paveldėjimo specifiškumo) dėl ląstelių dalijimosi mutantinės mtDNR pasiskirstymas (kuris labai įvairus – nuo 1 iki 99%) tarp dukterinių ląstelių atsiranda atsitiktinai ir netolygiai, dėl kurios yra mtDNR kopijos, turinčios normalų ir (arba) mutantinį alelį. Tuo pačiu metu skirtingi kūno audiniai ar gretimos to paties audinio sritys gali skirtis heteroplazmijos laipsniu, t.y. pagal mitochondrijų, turinčių tiek mutantinę, tiek normalią mtDNR, buvimo organizme laipsnį ir santykį (paskesnėse kartose kai kurios ląstelės gali turėti tik normalią mtDNR, kita dalis tik mutantinę, o trečioji dalis – abiejų tipų mtDNR) . Mitochondrijų su mutantu mtDNR kiekis palaipsniui didėja. Dėl šio „vėlavimo periodo“ (iš anglų kalbos „lag“ – delsimas) būsimi pacientai dažnai pasiekia lytinę brandą (ir susilaukia palikuonių, beveik visada turinčių tas pačias mtDNR mutacijas). Kai mutantinių mtDNR kopijų skaičius ląstelėje pasiekia tam tikrą koncentracijos slenkstį, energijos apykaita ląstelėse labai sutrinka ir pasireiškia ligos forma (pastaba: paveldimos MB ypatybė dažnai yra visiškas bet kokio patologinio nebuvimas). požymiai paciento gyvenimo pradžioje).

pastaba! Heteroplazmijai būdingas tuo pačiu metu toje pačioje ląstelėje, audinyje ar organe esantis mutantinis ir normalios mtDNR, o tai lemia MB pasireiškimo sunkumą, pobūdį ir amžių. Pakitusių mtDNR skaičius taip pat gali didėti su amžiumi, veikiamas įvairių veiksnių ir palaipsniui pasiekti tokį lygį, kuris gali sukelti klinikines ligos apraiškas.

Atsižvelgiant į pirmiau minėtas dvigubo mitochondrijų genomo ypatybes, MB paveldėjimo tipas gali būti skirtingas. Kadangi mtDNR organizme yra beveik išimtinai motininės kilmės, palikuonims perduodant mitochondrijų mutaciją, kilmėje vyksta motinos tipas – suserga visi sergančios mamos vaikai. Jei branduoliniame gene (nDNR), koduojančiame mitochondrijų baltymo sintezę, įvyksta mutacija, liga perduodama pagal klasikinius Mendelio dėsnius. Kartais mtDNR mutacija (dažniausiai delecija) įvyksta de novo ankstyvoje ontogenezės stadijoje, o vėliau liga pasireiškia kaip sporadinis atvejis.

pastaba! Šiuo metu žinoma, kad daugiau nei 100 taškinių mutacijų ir keli šimtai mtDNR struktūrinių pertvarkymų yra susiję su būdingais neuromuskuliniais ir kitais mitochondrijų sindromais, pradedant nuo mirtinų naujagimių gyvenimo laikotarpiu iki ligų, kurios prasideda vėlai.

Apibrėžimas. MB galima apibūdinti kaip ligas, kurias sukelia genetiniai ir struktūriniai-biocheminiai mitochondrijų defektai, kartu su audinių kvėpavimo sutrikimu ir dėl to sisteminiu energijos apykaitos defektu, dėl kurio labiausiai nuo energijos priklausomi audiniai ir taikinys. organai pažeidžiami įvairiais deriniais: smegenys, griaučių raumenys ir miokardas (mitochondrinės encefalomiopatijos), kasa, regos organas, inkstai, kepenys. Kliniškai šių organų pažeidimai gali būti realizuoti bet kuriame amžiuje. Tuo pačiu metu simptomų nevienalytiškumas apsunkina šių ligų klinikinę diagnozę. Poreikis pašalinti MB atsiranda esant daugiasisteminėms apraiškoms, kurios netelpa į įprastą patologinį procesą. Kvėpavimo grandinės disfunkcijos dažnis yra nuo 1 iš 5-10 tūkstančių iki 4-5 iš 100 tūkstančių naujagimių.

Semiotika. Neuroraumeninė patologija sergant MB dažniausiai pasireiškia demencija, traukuliais, ataksija, optine neuropatija, retinopatija, sensorineuriniu kurtumu, periferine neuropatija ir miopatija. Tačiau maždaug 1/3 pacientų, sergančių MB, turi normalų intelektą ir neturi neuroraumeninių apraiškų. MB visų pirma apima Kearns-Sayre encefalokardiomiopatiją (pigmentinį retinitą, išorinę oftalmoplegiją, visišką širdies blokadą); MERRF sindromas (miokloninė epilepsija, „suplėšytos“ raudonos skaidulos); (mitochondrinė encefalomiopatija, pieno rūgšties acidozė, į insultą panašūs epizodai); Pirsono sindromas (encefalomiopatija, ataksija, demencija, progresuojanti išorinė oftalmoplegija); NAPR sindromas (neuropatija, ataksija, pigmentinis retinitas); ir kai kurios oftalmopatinės miopatijos formos. Visas šias formas vienija vienu ar kitu laipsniu išreikštas miopatinis sindromas.

pastaba! Du pagrindiniai klinikiniai MB požymiai – ilgainiui patologiniame procese dalyvaujančių organų ir audinių skaičiaus padidėjimas, taip pat beveik neišvengiama centrinės nervų sistemos žala. Klinikinių apraiškų, įskaitant organų pažeidimus, kurie iš pirmo žvilgsnio fiziologiškai ir morfologiškai nesusiję, polimorfizmas, kartu su skirtingais pasireiškimo laikotarpiais ir nuolatiniu ligos simptomų progresavimu su amžiumi, leidžia įtarti mtDNR [genetinę] mutaciją.

pastaba! Klinikinėje praktikoje didelę reikšmę turi galimybė atskirti klinikinį MB vaizdą nuo dažnesnių somatinių, autoimuninių, endokrininių ir kitų patologinių būklių, kurių dauguma yra gydomos. Prieš skiriant pacientui specifinius genetinius ir biocheminius tyrimus, siekiant nustatyti mitochondrijų patologiją, būtina nuodugniai įvertinti šeimos istoriją, įprastų klinikinių ir laboratorinių-instrumentinių tyrimo metodų duomenis.

Diagnostika . Bet kurio MB diagnozavimo algoritmas turėtų apimti šiuos veiksmus: [ 1 ] tipinio klinikinio mitochondrijų sindromo paveikslo arba „nepaaiškinamo“ daugiasisteminio pažeidimo ir paveldimos istorijos, patvirtinančios motinos paveldėjimo tipą, nustatymas; [ 2 ] tolesnė diagnostinė paieška turėtų būti nukreipta į bendrus mitochondrijų disfunkcijos žymenis: padidėjusį laktato/piruvato kiekį kraujo serume ir smegenų skystyje, angliavandenių, baltymų, aminorūgščių apykaitos sutrikimus, taip pat klinikinį vaizdą, apimantį. bent trys iš šių sistemų patologiniame procese: CNS, širdies ir kraujagyslių sistemos, raumenų, endokrininės, inkstų, regos ir klausos organai; [ 3 ] esant klinikiniams ir patvirtintiems laboratoriniams bei instrumentiniams mitochondrijų patologijos požymiams, atliekama kraujo limfocitų PGR analizė, skirta tikslinei mtDNR taškinių mutacijų paieškai; tyrimas, kuris laikomas auksiniu standartu diagnozuojant MB [citopatijas] – griaučių raumenų biopsija su histocheminėmis, elektronmikroskopinėmis, imunologinėmis ir molekulinėmis genetinėmis analizėmis, kurių būdingi pokyčiai bus esant bet kokiam MB (žr. toliau); [ 5 ] jautriausi tyrimai MB diagnozuoti yra patologinės mtDNR heteroplazmijos lygio įvertinimo įvairiuose organuose ir audiniuose metodai: fluorescencinė PGR, klonavimas, denatūruojanti efektyvi skysčių chromatografija, sekvenavimas, Southern blot hibridizacija ir kt.

Histocheminis pacientų raumenų biopsijos mėginių tyrimas, įskaitant dažymą trichromu pagal Gomory metodą, rodo MB būdingus pokyčius - suplėšytas raudonas miofibrilių skaidulas, kuriose yra daug proliferuojančių ir pažeistų mitochondrijų, formuojančių aglomeratus išilgai raumenų skaidulos periferijos. . Tokiu atveju plyšusių raudonųjų skaidulų skaičius biopsijoje turi būti ≥ 2%. Fermentinė-histocheminė analizė rodo citochromo C oksidazės trūkumą 2 ir 5 % miofibrilių (jaunesniems nei 50 metų ir vyresniems nei 50 metų pacientams) viso jų skaičiaus biopsijos mėginiuose. Histocheminė sukcinato dehidrogenazės (SDH) aktyvumo analizė rodo CDH teigiamą miofibrilių dažymąsi (sulaužytus mėlynus pluoštus), o tai kartu su SDH teigiamu arterijų sienelių, tiekiančių kraują raumenims, dažymu, rodo didelį miocitų mitochondrijų pažeidimą. Atliekant raumenų biopsijos mėginių elektroninę mikroskopiją, nustatomi patologiniai intarpai, struktūriniai mitochondrijų persitvarkymai, jų formos, dydžio ir skaičiaus pokyčiai.

pastaba! Nepaisant didelės pažangos nuo mtDNR genetinių mutacijų atradimo, dauguma klinikinėje praktikoje naudojamų diagnostikos metodų yra mažai specifiški atskiriems MB. Todėl konkretaus MB diagnostikos kriterijai pirmiausia susideda iš specifinių klinikinių ir morfologinių modelių derinio.

Gydymo principai . MB (citopatijų) gydymas yra išskirtinai simptominis ir skirtas sumažinti ligos progresavimo greitį, taip pat pagerinti pacientų gyvenimo kokybę. Šiuo tikslu pacientams skiriamas standartinis vaistų derinys, įskaitant kofermentą Q10, idebenoną – sintetinį CoQ10 analogą, kreatiną, folio rūgštį, vitaminus B2, B6, B12 ir kitus vaistus, gerinančius redokso reakcijas ląstelėse (elektronų nešiklius. kvėpavimo grandinė ir energijos apykaitos fermentinių reakcijų kofaktoriai). Šie junginiai skatina ATP molekulių sintezę ir mažina laisvųjų radikalų procesų aktyvumą mitochondrijose. Tuo tarpu, remiantis sistemine apžvalga, dauguma antioksidacinį ir metabolinį poveikį turinčių vaistų, vartojamų MB, nebuvo įvertinti dideliais atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamais tyrimais. Todėl sunku įvertinti jų gydomojo poveikio sunkumą ir reikšmingų šalutinių poveikių buvimą.

Daugiau apie MB skaitykite šiuose šaltiniuose:

straipsnis "Neuroraumeninė patologija mitochondrijų ligose" L.A. Saykova, V.G. Pustozeriai; Sankt Peterburgo Roszdravo antrosios pakopos medicinos akademija (žurnalas "Sankt Peterburgo medicinos magistrantūros akademijos biuletenis" 2009 m.) [skaityti];

straipsnis „Lėtinės neuždegiminės genezės ligos ir žmogaus mitochondrijų genomo mutacijos“ K.Yu. Mitrofanovas, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobeninas, A. Yu. Postnovas; Skolkovo inovacijų centras. Aterosklerozės tyrimų institutas, Maskva; GBOU Rusijos medicinos mokslų akademijos Bendrosios patologijos ir patofiziologijos tyrimų institutas, Maskva; Klinikinės kardiologijos institutas. A.L.Mjasnikova Rusijos Federacijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos FGBU RKNPK (žurnalas „Kardiologijos biuletenis“ Nr. 1, 2012 m.) [skaityti];

straipsnis "Mitochondrijų DNR ir žmogaus paveldima patologija" N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Medicinos biologijos katedra, Valstybinė įstaiga „Krymo valstybinis medicinos universitetas, pavadintas I.I. S.I. Georgievsky“, Simferopolis (žurnalas „Tauride Medicinos ir Biologijos biuletenis“ Nr. 4, 2010) [skaityti];

straipsnis "Mitochondrijų genomas ir žmogaus mitochondrijų ligos" I.O. Mazuninas, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernikas; Cheminės biologijos ir fundamentaliosios medicinos institutas, Rusijos mokslų akademijos Sibiro filialas, Novosibirskas (žurnalas "Molecular Biology" Nr. 5, 2010) [skaityti];

Straipsnis "Mitochondrijų medicinos perspektyvos" D.B. Zorov, N.K. Isajevas, E. Yu. Plotnikovas, D.N. Silačevas, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Jankauskas, S.D. Zorovas, V.A. Babenko; Maskvos valstybinis universitetas M.V. Lomonosovas, Fizinės ir cheminės biologijos institutas, pavadintas A. I. A.N. Belozersky, Mitoinžinerijos tyrimų institutas, Lazerinių tyrimų centras, Bioinžinerijos ir bioinformatikos fakultetas; Rusijos nacionalinis mokslinių tyrimų medicinos universitetas. N.I. Pirogovas (žurnalas "Biochemija" Nr. 9, 2013) [skaityti];

straipsnis „Insultai sergant mitochondrijų ligomis“ N.V. Pizovas; Nervų ligų skyrius su neurochirurgijos ir medicininės genetikos kursais, SBEI HPE "Jaroslavlio valstybinė medicinos akademija" (žurnalas "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" Nr. 2, 2012) [skaityti];

straipsnis "Branduolinių mitochondrijų ligų diagnostika ir prevencija vaikams" E.A. Nikolajevas; Mokslinis klinikinis Pediatrijos institutas, Maskva (žurnalas "Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics" Nr. 2, 2014) [skaityti];

straipsnis "Epilepsija vaikams, sergantiems mitochondrijų ligomis: diagnozės ir gydymo ypatybės" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Rusijos nacionalinis mokslinių tyrimų medicinos universitetas. N.I. Pirogovas iš Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos, Maskva (žurnalas "Epilepsija ir paroksizminės būklės" Nr. 2, 2012 m.) [skaityti];

Straipsnis "Mitochondrijų patologija ir psichikos sutrikimų patogenezės problemos" V.S. Sukhorukovas; Maskvos Rosmedtekhnologii pediatrijos ir vaikų chirurgijos tyrimų institutas (Neurologijos ir psichiatrijos žurnalas, 2008 m. Nr. 6) [skaityti];

straipsnis „Mitochondrinių encefalomiopatijų diagnostikos algoritmas“ S.N. Illarioshkin (Žurnalas „Nervų ligos“ Nr. 3, 2007) [skaityti];

straipsnis "Aktualūs mitochondrijų sutrikimų gydymo klausimai" V.S. Sukhorukovas; Rusijos sveikatos apsaugos ministerijos federalinė valstybės biudžetinė įstaiga "Maskvos pediatrijos ir vaikų chirurgijos tyrimų institutas" (žurnalas "Efektyvi farmakoterapija. Pediatrija" Nr. 4, 2012 [skaityti]);

straipsnis „Leukoencefalopatija su vyraujančiu galvos ir nugaros smegenų pažeidimu ir padidėjusį laktato kiekį MR spektroskopijoje (klinikinis stebėjimas)“ V.I. Guzeva, E. A. Efetas, O. M. Nikolajeva; Sankt Peterburgo vaikų medicinos universitetas, Sankt Peterburgas, Rusija (žurnalas "Neurochirurgija ir vaikystės neurologija" Nr. 1, 2013) [skaityti];

mokymo priemonė medicinos universitetų medicinos diagnostikos fakulteto trečiakursiams „Paveldimos mitochondrijų ligos“ T.S. Ugolnikas, I. V. Manaenkova; Mokymo įstaiga „Gomelio valstybinis medicinos universitetas“, Patologinės fiziologijos katedra, 2012 [skaityti];

greitas: Mitochondrijų ligos(neurodegeneracija) - į svetainę su 17 nuorodų į šaltinius (straipsniai, pristatymai ir kt.).

© Laesus De Liro

Šių ligų atsiradimas yra susijęs su mitochondrijų DNR pokyčiais. Mitochondrijų DNR genomas buvo visiškai iššifruotas. Jame yra ribosomų RNR genų, 22 tRNR ir 13 polipeptidų, dalyvaujančių oksidacinėse fosforilinimo reakcijose. Daugumą mitochondrijų baltymų koduoja branduolio DNR genai, jie yra verčiami citoplazmoje ir tada patenka į mitochondrijas. Mitochondrijų DNR yra paveldima iš motinos. Kiaušinio citoplazmoje yra tūkstančiai mitochondrijų, o spermatozoidų mitochondrijos nepatenka į zigotą. Todėl patinai paveldi mtDNR iš savo motinų, bet neperduoda jos savo palikuonims.

Kiekvienoje mitochondrijoje yra 10 ar daugiau DNR molekulių. Paprastai visos mtDNR kopijos yra identiškos. Tačiau kartais mtDNR atsiranda mutacijų, kurios gali būti perduodamos tiek dukterinėms mitochondrijoms, tiek dukterinėms ląstelėms.

Kliniškai mutacijos gali pasireikšti įvairiais simptomais bet kuriame organe ar audinyje ir bet kuriame amžiuje. Labiausiai nuo energijos priklausomos, todėl pažeidžiamos yra smegenys, širdis, griaučių raumenys, endokrininė sistema, kepenys. Nervų sistemos pažeidimus dažniausiai lydi traukuliai, sutrikusi koordinacija (ataksija), sumažėjęs intelektas, neurosensorinis kurtumas.

Paveldimų ligų pavyzdžiai: Leberio optinio disko atrofija (ūmus centrinio regėjimo praradimas, gali pasireikšti bet kuriame amžiuje), mitochondrijų encefalomiopatija, miokloninės epilepsijos sindromas ir plyšusios raumenų skaidulos.

Daugiafaktorinės ligos

Jie atsiranda asmenims, turintiems atitinkamą predisponuojančių alelių derinį, yra klinikinių požymių polimorfizmas, ligos pasireiškia bet kuriame amžiuje, patologiniame procese gali dalyvauti bet kuri sistema ar organas. Pavyzdžiai: hipertenzija, aterosklerozė, pepsinė opa, šizofrenija, epilepsija, glaukoma, psoriazė, bronchinė astma ir kt.

Ypatumai:

Didelis pasireiškimo dažnis populiacijoje

Įvairių klinikinių formų buvimas

Rizikos laipsnio priklausomybė paciento artimiesiems:

Kuo retesnė liga populiacijoje, tuo didesnė rizika probando artimiesiems

Kuo ryškesnė liga probande, tuo didesnė jo giminaičio ligos rizika

Rizika probando artimiesiems bus didesnė, jei yra kitas sergantis kraujo giminaitis.

Medicininės genetinės konsultacijos

Tai viena iš specializuotos medicinos pagalbos rūšių gyventojams. Konsultacijoje dirba gydytojai genetikai, taip pat kiti specialistai (akušeriai, pediatrai, endokrinologai, neuropatologai). Pagrindinės konsultacijos užduotys:

Pagalba gydytojams diagnozuojant paveldimą ligą

Tikimybės susilaukti vaiko su paveldima patologija nustatymas

Paaiškinimai tėvams apie genetinės rizikos reikšmę

Konsultavimo etapai:

1. Paciento ištyrimas ir paveldimos ligos diagnostika. Tam naudojami įvairūs metodai: citogenetinė, biocheminė, DNR diagnostika. Indikacijos konsultacijai yra šios:

Nustatyta ar įtariama paveldima liga šeimoje

Vaiko su apsigimimais gimimas

Pasikartojantys savaiminiai abortai, negyvagimiai, nevaisingumas

Vaikai atsilieka nuo protinio ir fizinio vystymosi

Seksualinio vystymosi pažeidimas

giminingos santuokos

Galimas teratogenų poveikis pirmuosius 3 nėštumo mėnesius

2. Rizikos susilaukti vaiko nustatymas. Nustatant riziką, galimos šios situacijos:

a) sergant monogeniškai paveldimomis ligomis, rizikos skaičiavimas grindžiamas G. Mendelio dėsniais. Atsižvelgiama į tėvų genotipą ir geno raiškos ypatumus (penetranciją ir ekspresyvumą).

b) poligeniškai paveldimoms ligoms (ligoms su paveldimu polinkiu) rizikai apskaičiuoti naudojamos specialios lentelės ir atsižvelgiama į šiuos požymius:

Kuo retesnė liga populiacijoje, tuo didesnė rizika probando artimiesiems

Kuo ryškesnė liga probande, tuo didesnė rizika susirgti jo artimaisiais.

Rizika probando artimiesiems bus didesnė, jei yra kitas sergantis kraujo giminaitis

c) sporadiniai ligos atvejai: sergantis vaikas gimsta fenotipiškai sveikiems tėvams, o apie panašią giminaičių patologiją duomenų nėra. Priežastys:

Generacinės mutacijos vienam iš tėvų arba somatinės mutacijos ankstyvosiose embriono vystymosi stadijose

Recesyvinio geno perėjimas į homozigotinę būseną

Vienas iš tėvų nuslėpė šeimos patologiją.

3. Konsultacijos ir patarimo tėvams išvada. Genetinė rizika iki 5% laikoma maža ir nėra kontraindikacija gimdyti. Rizika yra nuo 6 iki 20% - apibrėžiama kaip vidutinė ir laikoma kontraindikacija pastojimui arba nėštumo nutraukimo indikacijai. Nepriklausomai nuo rizikos laipsnio, patartina atlikti prenatalinę diagnozę.

Prenatalinė (prenatalinė) diagnostika.

Daugelis ligų gali būti aptiktos dar prieš gimstant vaikui. Jei vaisiui nustatomos rimtos ligos, gydytojas šeimai siūlo dirbtinai nutraukti nėštumą. Galutinį sprendimą šiuo klausimu turi priimti šeima. Prenatalinės diagnostikos metodai apima:

1. Choriono gaurelių biopsija. Pagaminta 7-9 nėštumo savaitę. Jis skirtas nustatyti chromosomų defektus, fermentų aktyvumą, diagnozuoti paveldimas medžiagų apykaitos ligas ir atlikti DNR diagnostiką.

2. Amniocentezė (amniono skysčio paėmimas su jame esančiomis ląstelėmis). Gaminamas nuo 12-14 nėštumo savaitės.

3. Kordocentezė (kraujo mėginių ėmimas iš bambos kraujagyslių) atliekama 20-25 nėštumo savaitę ir naudojama tiems patiems tikslams.

4. Motinos kraujo tyrimas. α-fetoproteino (baltymo, kurį gamina vaisiaus kepenys ir prasiskverbia pro placentos barjerą į motinos kraują) nustatymas. Jo padidėjimas kelis kartus 16 nėštumo savaitę gali rodyti nervinio vamzdelio defektus. Jo koncentracijos sumažėjimas, palyginti su norma, gali rodyti Dauno sindromą.

5. Ultragarsinis vaisiaus tyrimas atliekamas visais nėštumo etapais. Ultragarsinis tyrimas yra pagrindinis vaisiaus apsigimimų ir placentos būklės vizualinio nustatymo metodas. Visoms moterims nėštumo metu rekomenduojama atlikti ultragarsinį tyrimą bent 2 kartus.

Yra daug lėtinių ligų, kurių viena iš patogenetinių grandžių yra antrinis mitochondrijų trūkumas. Jų sąrašas toli gražu nėra baigtas ir plečiasi iki šiol.

Visi šie sutrikimai yra polimorfiniai, gali būti įvairaus sunkumo ir dominti įvairių sričių medicinos specialistus – neuropatologus, kardiologus, neonatologus, nefrologus, chirurgus, urologus, otorinolaringologus, pulmonologus ir kt.

Mūsų duomenimis, mažiausiai trečdalis visų neįgalių vaikų, patenkančių į jų ligų simptomų kompleksą, turi polisisteminio ląstelių energijos sutrikimo požymių. Pažymėtina, kad pastaraisiais metais vaikų, sergančių ligomis, kurias lydi didelė audinių hipoksijos tikimybė, skaičius labai išaugo.

Neseniai Maskvos Pediatrijos ir vaikų chirurgijos tyrimų institute atlikti tyrimai su vaikais, paguldytais į genetinę kliniką su nediferencijuotais fizinės ir neuropsichinės raidos sutrikimais, parodė, kad pusė jų turėjo ląstelių energijos mainų sutrikimų. Pirmą kartą šio instituto darbuotojai nustatė mitochondrijų sutrikimus esant tokioms vaikų patologijoms: jungiamojo audinio ligos (Marfano ir Ehlerso-Danloso sindromai), gumbų sklerozei, daugeliui neendokrininių sindromų, kuriuos lydi augimo sulėtėjimas (osteochondrodisplazija, Aarskog sindromas, Silver-Russell sindromas ir kt.), buvo atskleista mitochondrijų trūkumo įtaka daugelio kardiologinių, paveldimų, chirurginių ir kitų ligų eigai. Kartu su Smolensko medicinos akademijos darbuotojais buvo aprašytas dekompensacinis mitochondrijų nepakankamumas sergant 1 tipo cukriniu diabetu vaikams, kurių ligos laikotarpis yra ilgesnis nei 5 metai.

Ypač atkreiptinas dėmesys į polisistemines mitochondrijų disfunkcijas, kurias sukelia ekopatogeniniai veiksniai. Tarp pastarųjų yra ir gerai žinomų (pavyzdžiui, anglies monoksido, cianidų, sunkiųjų metalų druskos), ir palyginti neseniai aprašytų (pirmiausia daugelio vaistų – azidotimidino, valproatų, aminoglikozidų ir kai kurių kitų – šalutinis poveikis). Be to, tai pačiai grupei priklauso mitochondrijų disfunkcijos, kurias sukelia daugybė mitybos sutrikimų (pirmiausia B grupės vitaminų trūkumas).

Galiausiai, atskirai reikia paminėti, kad, daugelio tyrinėtojų nuomone, mitochondrijų disfunkcijų skaičiaus padidėjimas yra jei ne pagrindinis, tai vienas svarbiausių senėjimo mechanizmų. Tarptautiniame mitochondrijų patologijos simpoziume, vykusiame Venecijoje 2001 m., buvo pranešta apie specifinių mitochondrijų DNR mutacijų, atsirandančių senstant, atradimą. Jauniems pacientams šios mutacijos nerandamos, o vyresnio amžiaus žmonėms jos nustatomos įvairiose organizmo ląstelėse, kurių dažnis viršija 50 proc.

Patogenezė.

Sumažėjęs deguonies tiekimas į nervinę ląstelę ūminės išemijos sąlygomis sukelia daugybę reguliavimo funkcinių ir medžiagų apykaitos pokyčių mitochondrijose, tarp kurių mitochondrijų fermentų kompleksų (MFC) būklės sutrikimai vaidina pagrindinį vaidmenį ir sukelia aerobinio slopinimo. energijos sintezė. Bendra organizmo reakcija į ūminį deguonies trūkumą pasižymi skubių reguliavimo kompensacinių mechanizmų aktyvavimu. Neuroninėje ląstelėje aktyvuojami kaskadiniai tarpląstelinio signalo perdavimo mechanizmai, atsakingi už genų ekspresiją ir adaptacinių savybių formavimąsi. Toks aktyvavimas atsiranda jau po 2–5 minučių deguonies bado ir vyksta dėl kvėpavimo sumažėjimo, susijusio su MFC-1 slopinimu. Intraląstelinių signalizacijos sistemų dalyvavimo adaptaciniuose procesuose, kurie būtini nuo genomo priklausomoms adaptyviosioms reakcijoms formuotis, patvirtinimas yra baltymų kinazių aktyvinimas - galutiniai šių sistemų ryšiai, mito-KATP kanalo atidarymas, sustiprinimas. su juo susijusio ATP priklausomo K+ transportavimo ir padidėjusio H2O2 susidarymo.

Šioje adaptacinių reakcijų stadijoje pagrindinis vaidmuo skiriamas vadinamųjų ankstyvųjų genų šeimoms, kurių produktai reguliuoja vėlai veikiančių genų raišką. Iki šiol buvo nustatyta, kad smegenyse šie genai apima NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, kurie atlieka svarbų vaidmenį neuronų plastiškumo, mokymosi, neuronų išlikimo/mirties procesuose. Tuo atveju, kai išankstinis kondicionavimas turėjo apsauginį poveikį ir koregavo sunkios hipoksijos sukeltus sutrikimus hipoksijai jautriose smegenų struktūrose, buvo pastebėta visų šių genų mRNR, taip pat mitochondrijų antioksidacinių genų mRNR ekspresijos padidėjimas.

Ilgesnį buvimą sumažinto deguonies kiekio sąlygomis lydi perėjimas prie naujo deguonies homeostazės reguliavimo lygio, kuriam būdingas energijos apykaitos taupymas (oksidacinio metabolizmo fermentų kinetinių savybių pasikeitimas, kurį lydi padidėjimas dėl oksidacinio fosforilinimo efektyvumo, naujos mažų mitochondrijų populiacijos atsiradimas su fermentų rinkiniu, leidžiančiu joms dirbti šiuo nauju režimu). Be to, tokiomis sąlygomis prisitaikymas prie hipoksijos ląstelių lygmeniu yra glaudžiai susijęs su hipoksijos sukeltų vėlai veikiančių genų, dalyvaujančių daugelio ląstelių ir sisteminių funkcijų reguliavime ir būtinų adaptacinių savybių formavimuisi, transkripcija. . Yra žinoma, kad esant žemai deguonies koncentracijai, šį procesą pirmiausia kontroliuoja specifinis transkripcijos faktorius, kurį sukelia hipoksija visuose audiniuose (HIF-1). Šis faktorius, atrastas 1990-ųjų pradžioje, veikia kaip pagrindinis deguonies homeostazės reguliatorius ir yra mechanizmas, kuriuo organizmas, reaguodamas į audinių hipoksiją, kontroliuoja baltymų, atsakingų už deguonies tiekimo į ląstelę mechanizmą, ekspresiją, t.y. reguliuoja adaptyvias ląstelių reakcijas į audinių deguonies pokyčius.

Šiuo metu yra nustatyta daugiau nei 60 tiesioginių tikslinių genų. Visi jie prisideda prie deguonies tiekimo (eritropoezės, angiogenezės), metabolinės adaptacijos (gliukozės transportavimo, padidėjusios glikolitinės ATP gamybos, jonų pernašos) ir ląstelių proliferacijos gerinimo. HIF-1 reguliuojami produktai veikia skirtingais funkciniais lygiais. Galutinis šio aktyvavimo rezultatas yra padidėjęs O2 patekimas į ląstelę.

HIF-1 identifikavimas ir klonavimas leido nustatyti, kad tai heterodimerinis redoksui jautrus baltymas, susidedantis iš dviejų subvienetų: indukuojamo deguoniui jautraus HIF-1b subvieneto ir konstituciškai išreikšto HIF-1c subvieneto (aril-angliavandenilio receptoriaus branduolio translokatoriaus). ). -- ARNT). Heterodimerizuojasi su arilkarboksilo receptoriumi (AHR) ir sudaro funkcinį dioksino receptorių. Taip pat žinomi kiti HIF-1b šeimos baltymai: HIF-2b, HIF-3b. Visi jie priklauso bazinių baltymų šeimai, kurių kiekvieno subvieneto aminorūgščių galinėje dalyje yra bazinis spiralės-kilpos-spiralės (bHLH) domenas, kuris būdingas daugeliui transkripcijos faktorių ir yra būtinas dimerizacijai ir surišimui. DNR.

HIF-1b susideda iš 826 aminorūgščių liekanų (120 kD) ir turi du transkripcijos domenus C-galo gale. Normoksinėmis sąlygomis jo sintezė vyksta mažu greičiu, o jo kiekis yra minimalus, nes jį greitai ubikvitina ir skaido proteasomos. Šis procesas priklauso nuo pirminės HIF-1b struktūros ir jo specifinio nuo deguonies priklausomo skilimo domeno (ODDD) sąveikos su fon Hippel Lindau (VHL) baltymu, kuris yra plačiai paplitęs audiniuose, naviko augimo slopintuvu, kuris veikia kaip baltymas. ligazė..

Molekulinis tokio reguliavimo pagrindas yra nuo O2 priklausomas dviejų prolino liekanų P402 ir P564, kurios yra HIF-1b struktūros dalis, hidroksilinimas vienu iš trijų fermentų, bendrai žinomų kaip „prolilhidroksilazės domeno (PHD) baltymai. “ arba „HIF-1b-prolilhidroksilazė“, kuri būtina HIF-1b prisijungimui prie VHL baltymo. Privalomi proceso komponentai taip pat yra β-ketoglutaratas, vitaminas C ir geležis. Kartu su tuo vyksta asparagino liekanos hidroksilinimas C-galo transaktyvacijos domene (C-TAD), dėl kurio slopinamas HIF-1b transkripcijos aktyvumas. Hidroksilinus prolino likučius ODDD ir asparagino liekanose, HIF-1b prisijungia prie VHL baltymo, todėl šis proteasominio skilimo subvienetas yra prieinamas.

Esant staigiam deguonies trūkumui, slopinamas nuo deguonies priklausomas prolilo likučių hidroksilinimo procesas, būdingas normoksijai. Dėl šios priežasties VHL negali prisijungti prie HIF-1b, jo skaidymas proteasomomis yra ribotas, todėl jo kaupimasis yra įmanomas. Priešingai, p300 ir CBP gali prisijungti prie HIF-1b, nes šis procesas nepriklauso nuo asparaginilo hidroksilinimo. Tai užtikrina HIF-1b aktyvavimą, jo perkėlimą į branduolį, dimerizaciją su HIF-1b, sukeliančią konformacinius pokyčius, transkripcijos aktyvaus komplekso (HRE) susidarymą, kuris sukelia plataus spektro HIF-1- aktyvavimą. priklausomi tiksliniai genai ir apsauginių adaptyviųjų baltymų sintezė reaguojant į hipoksiją.

Minėti tarpląstelinio signalo perdavimo mechanizmai atsiranda ląstelėje jos prisitaikymo prie hipoksijos metu. Tuo atveju, kai prasideda desadaptacija, ląstelėje susikaupia nemaža ROS koncentracija, suaktyvėja jos apoptozinės mirties procesai.

Tarp pirmųjų visų pirma yra fosfatidilserino perkėlimas į išorinį membranos sluoksnį ir DNR fragmentacija, veikiant ROS ir NO. Šioje membranoje fosfatidilserino dažniausiai yra tik vidiniame lipidų sluoksnyje. Tokį asimetrinį šio fosfolipido pasiskirstymą lemia specialios transportavimo ATPazės, pernešančios fosfatidilseriną iš išorinio plazminės membranos lipidinio sluoksnio į vidinį, veikimo. Šią ATPazę arba inaktyvuoja oksiduota fosfatidilserino forma, arba tiesiog „neatpažįsta“ oksiduoto fosfolipido. Štai kodėl fosfatidilserino oksidacija ROS sukelia jo atsiradimą išoriniame plazminės membranos sluoksnyje. Matyt, yra specialus receptorius, kuris aptinka fosfatidilseriną išoriniame lipidų sluoksnyje. Daroma prielaida, kad šis receptorius, sujungdamas fosfatidilseriną, siunčia į ląstelę apoptozės signalą.

Fosfatidilserinas vaidina pagrindinį vaidmenį vadinamojoje priverstinėje apoptozėje, kurią sukelia tam tikras leukocitų tipas. Ląstelę su fosfatidilserinu išoriniame ląstelės membranos sluoksnyje „atpažįsta“ šie leukocitai, kurie inicijuoja jos apoptozę. Vienas iš apoptogeninių mechanizmų, kuriuos naudoja leukocitai, yra tas, kad leukocitai pradeda išskirti baltymus perforiną ir granzimus į tarpląstelinę erdvę šalia tikslinės ląstelės. Perforinas daro skylutes tikslinės ląstelės išorinėje membranoje. Granzimai patenka į ląstelę ir sukelia joje apoptozę.

Kitas leukocitų naudojamas būdas priversti tikslinę ląstelę patekti į apoptozę yra bombarduoti ją superoksidu, pagamintu už leukocitų ribų per specialią transmembraninę plazmos membranos kvėpavimo grandinę. Ši grandinė oksiduoja tarpląstelinį NADPH, iš kurio elektronai perkeliami į flaviną, o po to į specialų citochromą b, kurį oksiduojant deguonis gali išsiskirti superoksidas už leukocitų ribų. Superoksidas ir kiti iš jo susidarę ROS oksiduoja tikslinės ląstelės plazminės membranos fosfatidilseriną, taip sustiprindami šio fosfolipido į ląstelę siunčiamą apoptotinį signalą.

Be to, leukocitai apima naviko nekrozės faktorių. TNF jungiasi prie savo receptorių, esančių tikslinės ląstelės plazminės membranos išorinėje pusėje, o tai suaktyvina kelis lygiagrečius būdus apoptozei sukelti. Viename iš jų iš pro-kaspazės-8 susidaro aktyvi kaspazė-8. Kaspazė-8 yra proteazė, kuri skaido citozolinį Bid baltymą, sudarydama jo aktyvią formą tBid (sutrumpintą Bid). tBid keičia kito baltymo, Bax, konformaciją, todėl išorinėje mitochondrijų membranoje susidaro baltymams pralaidus kanalas, dėl kurio jie iš tarpmembraninės erdvės patenka į citozolį.

Nuo ROS priklausomos apoptozės kelių įvairovė parodyta Fig. 1. Tikėtina, kad tikrasis vaizdas yra dar sudėtingesnis, nes be TNF yra ir kitų ekstraląstelinių apoptozės induktorių (citokinų), kurių kiekvienas veikia per savo receptorių. Be to, yra antiapoptotinių sistemų, kurios priešinasi proapoptotinėms sistemoms. Tarp jų yra Bcl-2 tipo baltymai, slopinantys Bax proapoptotinį aktyvumą; jau minėti kaspazės inhibitoriai (IAP); baltymo NFkB (branduolinio faktoriaus kB), kurį sukelia TNF. NFkB apima genų grupę, tarp kurių yra tie, kurie koduoja superoksido dismutazę ir kitus antioksidacinius bei antiapoptotinius baltymus.

Visi šie sunkumai atspindi akivaizdžią aplinkybę, kad ląstelei „sprendimas nusižudyti“ yra kraštutinė priemonė, kai išnaudotos visos kitos galimybės užkirsti kelią jos klaidingiems veiksmams.

Atsižvelgdami į tai, kas išdėstyta pirmiau, galime įsivaizduoti tokį įvykių, skirtų apsaugoti kūną nuo mitochondrijų generuojamų ROS, scenarijų. Susidaręs mitochondrijose, ROS sukelia porų atsivėrimą ir dėl to citochromo C išsiskyrimą į citozolį, kuris iš karto suaktyvina papildomus antioksidacinius mechanizmus, o vėliau – mitoptozę. Jei tik nedidelė intraląstelinės mitochondrijų populiacijos dalis patenka į mitoptozę, citozolyje esančios citochromo C ir kitų mitochondrijų proapoptozinių baltymų koncentracijos nepasiekia reikšmių, reikalingų apoptozei suaktyvinti. Jei vis daugiau mitochondrijų tampa ROS supergamintojais ir „atvirais karaliaus akmenimis“, šios koncentracijos didėja ir prasideda ląstelės, kurioje yra daug defektinių mitochondrijų, apoptozė. Dėl to audinys išvalomas nuo ląstelių, kurių mitochondrijos gamina per daug ROS.

Taigi apie mitochondrijų disfunkciją galime kalbėti kaip apie naują patobiocheminį daugelio neurodegeneracinių sutrikimų mechanizmą. Šiuo metu išskiriami du mitochondrijų disfunkcijos tipai – pirminis, atsirandantis dėl įgimto genetinio defekto, ir antrinis, atsirandantis veikiant įvairiems veiksniams: hipoksijai, išemijai, oksidaciniam ir nitrozaciniam stresui bei priešuždegiminių citokinų ekspresijai. Šiuolaikinėje medicinoje vis svarbesnę vietą užima doktrina apie ląstelių energijos apykaitos polisisteminius sutrikimus, vadinamąją mitochondrijų patologiją arba mitochondrijų disfunkciją.

Mitochondrijų disfunkcijos yra nevienalytė patologijų grupė, kurią sukelia genetiniai, biocheminiai ir struktūriniai bei funkciniai mitochondrijų defektai, kurių sutrikęs ląstelių ir audinių kvėpavimas. Mitochondrijų disfunkcijos klasifikacija turi savo istoriją. Viena iš pirmųjų buvo schema, pagrįsta biocheminiais metabolizmo defektais. Klinikinių sindromų sisteminimas taip pat nebuvo pakankamai gilus, tarp jų anksčiau buvo išskirti:

1) nusistovėjusio mitochondrinio pobūdžio sindromai;
2) tariamai mitochondrinio pobūdžio sindromai;
3) sindromai yra mitochondrijų patologijos pasekmės.

Pirmasis ligos, susijusios su mitochondrijų defektu, paminėjimas susijęs su 1962 m.: R. Luft ir kt. aprašė ligos atvejį, kai pacientui, sergančiam ne skydliaukės hipermetabolizmu, buvo pažeistas kvėpavimo ir fosforilinimo konjugacija skeleto raumenų mitochondrijose. Vėlesniais metais buvo aprašyti klinikiniai, biocheminiai ir morfologiniai mitochondrijų encefalomiopatijų aspektai. Svarbų vaidmenį plėtojant šią kryptį suvaidino modifikuoto Gomori dažymo panaudojimas, kurio pagalba buvo galima aptikti skaidulų su pakitusiomis mitochondrijomis griaučių raumenyse – vadinamąsias rausvos spalvos skaidulas (RRF).

Vėliau, atradus mitochondrijų genomą ir mDNR arba branduolinės DNR mutacijas, buvo galima pritaikyti genetinį pirminės, įgimtos mitochondrijų disfunkcijos klasifikavimo principą – iš pradžių supaprastinta, vėliau sudėtingesne forma. Pagrindinė mitochondrijų patologijos sritis yra paveldimi sindromai, pagrįsti genų, atsakingų už mitochondrijų baltymus, mutacijomis (Kearns-Sayre sindromai, MELAS, MERRF, Pearson, Barth ir kt.). Mitochondrijų disfunkcija pasireiškia įvairiais klinikiniais simptomais. Šios mutacijos gali apimti tRNR, rRNR arba struktūrinius genus ir gali būti išreikštos biochemiškai kaip visos elektronų transportavimo grandinės defektai arba kaip atskirų fermentų defektai.

Dešimtajame dešimtmetyje daugelio mitochondrijų defektų, sukeliančių kliniškai labai skirtingus sutrikimus, nustatymas glumino gydytojus dėl nevienalyčių ir sudėtingų sindromų, kuriems būdingi šie požymiai:

- skeleto raumenys: mažas fizinio krūvio toleravimas, hipotenzija, proksimalinė miopatija, įskaitant veido ir ryklės raumenis, oftalmoparezė, ptozė;
- širdis: širdies aritmijos, hipertrofinė miokardiopatija;
- CNS: regos nervo atrofija, pigmentinė retinopatija, mioklonija, demencija, į insultą panašūs epizodai, psichikos sutrikimai;
- periferinė nervų sistema: aksoninė neuropatija, sutrikusi virškinamojo trakto motorinė veikla;
- endokrininė sistema: cukrinis diabetas, hipoparatiroidizmas, sutrikusi egzokrininė kasos funkcija, žemas ūgis.

Kadangi pirminė mitochondrijų disfunkcija pasireiškia žmogui, turinčiam daugybę skirtingų simptomų, gydytojai bandė sujungti kai kurias dažniausiai pasitaikančių simptomų derinių grupes į sindromus:

MELAS – mitochondrijų miopatija, encefalopatija, pieno rūgšties acidozė ir į insultą panašūs epizodai (mitochondrijų miopatija, encefalopatija, pieno rūgšties acidozė, į insultą panašūs epizodai).
CPEO / PEO – išorinė oftalmoplegija, oftalmoplegija plius sindromas (oftalmoplegija, susijusi su okulomotorinių raumenų pažeidimu, oftalmoplegija plius sindromas).
KSS – Kearns – Sayre sindromas – retinopatija, proksimalinių raumenų silpnumas, širdies aritmija ir ataksija (retinopatija, proksimalinių raumenų silpnumas, aritmija, ataksija).
· MERRF – miokloninė epilepsija, susijusi su raugintais raudonaisiais pluoštais.
LHON – Lebero paveldima optinė neuropatija (įgimta regos nervo neuropatija).
· Leig sindromas – infantilė poūmė nekrozuojanti encefalopatija (infantile poūmi nekrozuojanti encefalopatija).
· NAPR – Neuropatija, ataksija ir pigmentinė retinopatija (neuropatija, ataksija ir pigmentinė retinopatija).

Mitochondrijų ligos yra paveldimų patologijų, atsirandančių dėl ląstelių energijos sutrikimų, grupė, kuriai būdingas klinikinių apraiškų polimorfizmas, pasireiškiantis vyraujančiu centrinės nervų sistemos ir raumenų sistemos bei kitų kūno organų ir sistemų pažeidimu.

Alternatyvus mitochondrijų patologijos apibrėžimas sako, kad tai didelė patologinių būklių grupė, kurią sukelia genetiniai, struktūriniai ir biocheminiai mitochondrijų defektai, sutrikęs audinių kvėpavimas ir dėl to nepakankama energijos apykaita.

Kaip pažymi A. Munnich, „mitochondrijų ligos gali sukelti bet kokį simptomą, bet kuriame audinyje, bet kuriame amžiuje, su bet kokio tipo paveldėjimu“.

Mitochondrijų kvėpavimo grandinės yra pagrindinis galutinis aerobinio metabolizmo kelias. Todėl mitochondrijų patologija dažnai vadinama „mitochondrijų kvėpavimo grandinės ligomis“ (MRDC); Tai palyginti nauja ligų klasė.

Istoriniai mitochondrijų patologijos aspektai

R. Luftas ir kt. (1962) nustatė ryšį tarp raumenų silpnumo ir raumenų audinio oksidacinio fosforilinimo procesų sutrikimų. S. Nassas ir M. Nassas (1963) atrado savo genetinio mitochondrijų aparato egzistavimą (buvo rastos kelios žiedo chromosomos kopijos). 1960-1970 metais. atsirado mitochondrijų ligų samprata, tai yra patologija, kurią etiologiškai sąlygoja mitochondrijų disfunkcija. 1980-aisiais buvo gauti tikslūs molekuliniai genetiniai daugelio ligų (Leberio ligos, Pirsono sindromo) mitochondrijų pobūdžio įrodymai.

Mitochondrijų patologijos etiopatogenetiniai aspektai

Atsižvelgiant į pagrindinio medžiagų apykaitos defekto buvimą, įprasta laikyti keturias pagrindines mitochondrijų ligų grupes: 1) piruvato apykaitos sutrikimus; 2) riebalų rūgščių apykaitos defektai; 3) Krebso ciklo pažeidimai; 4) elektronų pernešimo ir oksidacinio fosforilinimo (OXPHOS) defektai.

Mitochondrijų patologijos priežastys yra genų, koduojančių baltymų, dalyvaujančių ląstelių energijos apykaitoje, mutacijos (įskaitant piruvato dehidrogenazės komplekso subvienetus, Krebso ciklo fermentus, elektronų transportavimo grandinės komponentus, elektronų transportavimo grandinės (ETC) struktūrinius baltymus), mitochondrijų vidinius baltymus. membranos transporteriai, mitochondrijų nukleotidų telkinio reguliatoriai, taip pat faktoriai, sąveikaujantys su mitochondrijų DNR (mtDNR).

Mitochondrijų sutrikimai yra susiję su daugybe ligų, kurios nėra pirminės mitochondrijų citopatijos. Nepaisant to, sergant šiomis ligomis mitochondrijų disfunkcijos labai prisideda prie ligų patogenezės ir klinikinių apraiškų. Aprašytos ligos gali būti medžiagų apykaitos, degeneracinės, uždegiminės, įgimtos/įgytos apsigimimai ir neoplazmos.

Mitochondrija yra organelė, kuri yra beveik visose ląstelėse, išskyrus subrendusius raudonuosius kraujo kūnelius. Štai kodėl mitochondrijų ligos gali paveikti bet kokias žmogaus kūno sistemas ir organus. Šiuo atžvilgiu teisingiau šias sąlygas vadinti „mitochondrijų citopatijomis“.

Pagrindiniai mitochondrijų citopatijų požymiai yra ryškus klinikinių simptomų polimorfizmas, multisisteminis pažeidimo pobūdis, eigos kintamumas, progresavimas ir netinkamas atsakas į naudojamą gydymą.

Kvėpavimo grandinė yra lokalizuota vidinėje mitochondrijų membranoje ir apima penkis multifermentų kompleksus, kurių kiekvienas savo ruožtu susideda iš kelių dešimčių subvienetų. Mitochondrijų DNR koduoja tik 13 kvėpavimo grandinės baltymų subvienetų, 2 mtRNR baltymų subvienetus ir 22 mitochondrijų pernešimo RNR (tRNR). Branduolinis genomas koduoja daugiau nei 90% mitochondrijų baltymų.

Galutinis oksidacinio fosforilinimo, vykstančio 1-γ kompleksuose, rezultatas yra energijos (ATP) gamyba. Adenozino trifosfatas yra pagrindinis ląstelių energijos šaltinis.

Mitochondrijų DNR glaudžiai sąveikauja su branduoline DNR (nDNR). Kiekviename iš 5 kvėpavimo kompleksų daugumą subvienetų koduoja nDNR, o ne mtDNR. I kompleksą sudaro 41 subvienetas, iš kurių 7 koduoja mtDNR, o kitus – nDNR. II kompleksas turi tik 4 subvienetus; daugumą jų užkoduoja branduolinė DNR. III kompleksą atstovauja dešimt subvienetų; mtDNR kodavimas – 1, nDNR – 9. Kompleksas IV turi 13 subvienetų, iš kurių 3 koduoja mtDNR, o 10 – nDNR. Kompleksas V apima 12 subvienetų, mtDNR koduoja 2, nDNR – 10.

Ląstelių energijos pažeidimai sukelia polisistemines ligas. Pirmiausia kenčia nuo energijos labiausiai priklausomi organai ir audiniai: nervų sistema (encefalopatija, polineuropatija), raumenų sistema (miopatijos), širdis (kardiomiopatijos), inkstai, kepenys, endokrininė sistema ir kiti organai bei sistemos. Dar visai neseniai visos šios ligos buvo apibrėžiamos po daugybe kitų nosologinių patologijos formų kaukių. Iki šiol buvo nustatyta daugiau nei 200 ligų, kurias sukelia mitochondrijų DNR mutacijos.

Mitochondrijų ligas gali sukelti tiek mitochondrijų, tiek branduolinio genomo patologija. Kaip nurodė P. F. Chinnery ir kt. (2004) ir S. DiMauro (2004), mtDNR mutacijos aptiktos 1 atveju 8000 gyventojų, o mitochondrijų ligų paplitimas yra apie 11,5 atvejo 100 000 gyventojų.

Kiekvienoje ląstelėje yra nuo kelių šimtų iki kelių tūkstančių organelių – mitochondrijų, turinčių nuo 2 iki 10 žiedinių mitochondrijų DNR molekulių, galinčių replikuotis, transkripuoti ir transliuoti, ir nepriklausomai nuo branduolinės DNR.

Genetiniai mitochondrijų patologijos aspektai

Mitochondrijų genetika nuo klasikinės Mendelio genetikos skiriasi trimis svarbiais aspektais: 1) motinos paveldėjimas (visą citoplazmą kartu su joje esančiomis organelėmis palikuonis gauna kartu su kiaušiniu); 2) heteroplazmija – normalių (laukinių) ir mutantinių DNR tipų egzistavimas ląstelėje vienu metu; 3) mitozinė segregacija (abiejų tipų mtDNR ląstelių dalijimosi procese gali atsitiktinai pasiskirstyti tarp dukterinių ląstelių).

Mitochondrijų DNR mutacijas kaupia daugiau nei 10 kartų greičiau nei branduoliniame genome, nes joje trūksta apsauginių histonų, o jos aplinkoje itin gausu reaktyviųjų deguonies rūšių, kurios yra mitochondrijose vykstančių medžiagų apykaitos procesų šalutinis produktas. Mutantinės mtDNR dalis turi viršyti kritinę ribą, kol ląstelės pradeda rodyti mitochondrijų kvėpavimo grandinių biocheminius sutrikimus (slenkstinis efektas). Mutantinės mtDNR procentinis lygis gali skirtis tarp asmenų šeimose, taip pat organuose ir audiniuose. Tai yra vienas iš klinikinio vaizdo kintamumo paaiškinimų pacientams, kuriems yra mitochondrijų disfunkcijos. Tos pačios mutacijos gali sukelti skirtingus klinikinius sindromus (pavyzdžiui, A3243G mutacija – encefalopatija su į insultą panašiais paroksizmais – MELAS sindromas, taip pat lėtinė progresuojanti išorinė oftalmoplegija, cukrinis diabetas). Skirtingų genų mutacijos gali sukelti tą patį sindromą. Klasikinis tokios situacijos pavyzdys yra MELAS sindromas.

Mitochondrijų patologijos atmainos

Jei išvardysime pagrindines mitochondrijų ligas, jos apims: mitochondrijų neurogastrointestinalinę encefalopatiją (MNGIE), dauginės mitochondrijų DNR delecijos sindromą, lipidų miopatiją su normaliu karnitino kiekiu, karnitino palmitoiltransferazės trūkumą, mitochondrijų diabetą, Alpers-Huttenlocher ligą, Sayre'o sindromas, Leberio liga (LHON), Volframo sindromas, MEMSA sindromas, Pirsono sindromas, SANDO sindromas, MIRAS sindromas, MELAS sindromas, MERRF sindromas, SCAE sindromas, NARP sindromas, Barto sindromas, CPEO sindromas, Lee sindromas ir kt.

Dažniausi klinikiniai mitochondrijų patologijos sindromai vaikystėje yra: MELAS sindromas (mitochondrinė encefalomiopatija, laktatacidozė ir į insultą panašūs paroksizmai), MERRF sindromas (miokloninė epilepsija su plyšusiomis raudonomis skaidulomis), Kearns-Sayre sindromas (būdinga ptozė, oftalmoplegija, retinitas). pigmentozė, ataksija, sutrikęs širdies laidumas), NARP sindromas (neuropatija, ataksija, pigmentinis retinitas), Lee sindromas (poūmi nekrozuojanti encefalomielopatija), Leberio liga (paveldima optinė neuropatija).

Yra daugybė ligų, kurias sukelia ne mitochondrijų DNR mutacijos, o branduolinės DNR, koduojančios mitochondrijų funkciją, mutacijos. Tai yra šios patologijos rūšys: Barto liga (miopatija, kardiomiopatija, laikina neutro- ir trombocitopenija), mitochondrijų virškinimo trakto encefalopatija (autosominė recesyvinė daugiasistemė liga): ptozė, oftalmoplegija, periferinė neuropatija, virškinamojo trakto kachelopaksija, sukelianti kachelopaksija. Pastarosios ligos pradžios amžius labai įvairus – nuo naujagimio laikotarpio iki 43 metų.

Mitochondrijų patologijos diagnostika

Klinikinių mitochondrijų ligų diagnozavimo kriterijų yra gana daug: 1) miopatinių simptomų kompleksas (fizinio krūvio netoleravimas, raumenų silpnumas, sumažėjęs raumenų tonusas); 2) traukuliai (miokloniniai arba daugiažidininiai); 3) smegenėlių sindromas (ataksija, tyčinis tremoras); 4) okulomotorinių nervų pažeidimas (ptozė, išorinė oftalmoplegija); 5) polineuropatija; 6) į insultą panašūs priepuoliai; 7) į migreną panašūs galvos skausmai; 8) kaukolės ir veido dismorfija; 9) dismetabolinės apraiškos (vėmimas, letargijos epizodai, koma); 10) kvėpavimo sutrikimai (apnėja, hiperventiliacija, tachipnėja); 11) širdies, kepenų, inkstų pažeidimai; 12) progresuojanti ligos eiga.

Mitochondrijų ligų diagnostikai taikomi šie klinikiniai kriterijai: 1) jungiamojo audinio pažeidimo požymiai (hipermobilumo sindromas, odos hiperelastingumas, laikysenos sutrikimai ir kt.); 2) neurodegeneracinės apraiškos, leukopatija smegenų magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) metu; 3) pasikartojantys naujagimių sąmonės sutrikimo arba nepaaiškinami vėmimo epizodai; 4) nepaaiškinama ataksija; 5) protinis atsilikimas be konkrečių priežasčių; 6) apsunkinta šeimos istorija; 7) staigus vaiko būklės pablogėjimas (traukuliai, vėmimas, kvėpavimo sutrikimai, vangumas, silpnumas, raumenų tonuso sutrikimai - dažniau raumenų hipotenzija, koma, letargija; kepenų ir inkstų pažeidimai, kurių negalima gydyti įprastiniu būdu).

Laboratoriniai (biocheminiai) tyrimai pirmiausia skirti pacientams nustatyti pieno rūgšties acidozę ir (arba) piruvato acidozę. Reikėtų prisiminti, kad normalus pieno rūgšties kiekis neatmeta mitochondrijų ligos. Kiti biocheminiai parametrai, tiriami įtariamos mitochondrijų patologijos atvejais, yra kraujo ir šlapimo ketoniniai kūnai, plazmos acilkarnitinai, kraujo ir šlapimo organinės rūgštys bei aminorūgštys.

M. V. Milesas ir kt. (2008) pasiūlė įvertinti raumenų kofermento Q10 kiekį vaikams, turintiems mitochondrijų kvėpavimo grandinės fermentų defektą.

Citomorfodensitometriniai tyrimai leidžia įvertinti limfocitų mitochondrijų aktyvumą (skaičiaus sumažėjimą, tūrio padidėjimą, aktyvumo sumažėjimą).

Iš instrumentinių tyrimų (be neurovizualinių metodų) naudojama skeleto raumenų biopsija su specifinėmis histocheminėmis reakcijomis, siekiant nustatyti „sulaužytų raudonųjų skaidulų“ (ragged red fibers – RRF) reiškinį gautoje biopsijoje. Sindromai su "plyštais raudonais pluoštais" yra šie: MELAS, MERRF, KSS, PEO (progresuojanti išorinė oftalmoplegija) ir Pirsono sindromas. Sindromai be RRF: Leigh liga, NARP, LHON (Leber'o paveldima optinė neuropatija).

Genetinių tyrimų metodai apsiriboja dažniausiai pasitaikančių mutacijų ir mitochondrijų DNR sekos nustatymu.

Mitochondrijų patologijos gydymas

Mitochondrijų ligų terapija, deja, nebuvo sukurta. Įrodymais pagrįstos medicinos požiūriu manoma, kad nėra veiksmingo gydymo šiai reprezentacinei ligų grupei. Nepaisant to, įvairiose pasaulio šalyse yra naudojamos farmakologinės medžiagos ir biologiškai aktyvios medžiagos, kurios normalizuoja medžiagų apykaitą ir aprūpina mitochondrijas pakankamai energijos.

Sergant MELAS sindromu, gydymas turi būti nukreiptas į traukulių, endokrininių sutrikimų gydymą ir insulto pasekmių šalinimą.

P. Kaufmann ir kt. (2006) nurodo, kad kadangi laktato kiekis dažnai koreliuoja su neurologinių apraiškų sunkumu, tikslinga naudoti dichloracetatą laktato kiekiui sumažinti. Mūsų šalyje panašiam tikslui naudojamas dim(Dimephosphone).

Japonų autorių Y. Koga ir kt. (2002, 2005, 2006, 2007), L-argininas (NO pirmtakas) buvo naudojamas į veną, siekiant paskatinti vazodilataciją ūminiu insulto periodu, taip pat per burną, siekiant sumažinti vėlesnių epizodų sunkumą.

Mitochondrijų patologijai gydyti naudojami šie vaistai: vitaminas B 1 (tiaminas) - 400 mg per parą, vitaminas B 2 (riboflavinas) - 100 mg per dieną, vitaminas C (askorbo rūgštis) - iki 1 g / per parą. per dieną, vitaminas E (tokoferolis) - 400 TV per dieną, nikotinamidas (niacinas) - iki 500 mg per dieną, kofermentas Q 10 - nuo 90 iki 200 mg per dieną, L-karnitinas - nuo 10 mg iki 1-2 g per dieną, gintaro rūgštis - nuo 25 mg iki 1,5 g per dieną, Dimephosphone 15% - 1,0 ml 5 kg kūno svorio. Taip pat naudojamas citochromas C (į veną), Reamberin (į veną) ir citoflavinas (į veną ir per burną).

Kitos farmakoterapijos priemonės yra kortikosteroidai, mineralokortikoidai (išsivysčius antinksčių nepakankamumui), prieštraukuliniai vaistai - esant traukuliams / epilepsijai (išskyrus valproinę rūgštį ir jos darinius, ribojančius barbitūratų naudojimą). Mūsų pastebėjimais, veiksmingiausias prieštraukulinis gydymas buvo levetiracetamo (Keppra), topiramato (Topamax) arba jų derinių vartojimas.

Neurodietologija mitochondrijų patologijoje

Pagrindinis mitybos principas sergant mitochondrijų patologija yra maisto medžiagų, turinčių neigiamą poveikį medžiagų apykaitos mechanizmams, apribojimas – iki susiformuoja medžiagų apykaitos blokas (racionas tuo pačiu metu praturtinamas kitais komponentais normaliu arba padidintu lygiu). Ši terapinė strategija buvo vadinama „apeiti aplink bloką“. Svarbi išimtis šiuo atžvilgiu yra mitochondrijų sutrikimų, susijusių su piruvato metabolizmu, grupė (piruvato dehidrogenazės komplekso nepakankamumas kartu su angliavandenių/glikogeno/aminorūgščių sutrikimais). Tačiau rekomenduojama ketogeninė dieta ir kitos riebios dietos.

Medžiagos, kurios yra maisto kofaktoriai, yra plačiai naudojamos (kofermentas Q 10, L-karnitinas, acetil-L-karnitinas, vitaminas B 2, askorbo rūgštis, vitaminas E, vitaminas B 1, nikotinamidas, vitaminas B6, vitaminas B 12, biotinas, folis rūgštis, vitaminas K, α-lipo rūgštis, gintaro rūgštis, Se). Rekomenduojama vengti individualių mitybos veiksnių, sukeliančių mitochondrijų ligos paūmėjimą (badavimas, riebalų, baltymų, sacharozės, krakmolo, alkoholio, kofeino, mononatrio glutamato vartojimas; kiekybiniai valgymo sutrikimai ir nepakankamas maisto energijos suvartojimas). Jei reikia, teikiama klinikinė mityba (enteralinė, parenterinė, gastrostomija).

Labai svarbu laiku diagnozuoti mitochondrijų ligas, ieškoti klinikinių ir paraklininių kriterijų šioms ligoms preliminarioje, pregenetinėje stadijoje. Tai būtina norint parinkti tinkamą metabolinę terapiją ir išvengti šiomis retomis ligomis sergančių pacientų būklės pablogėjimo ar negalios.

C. S. Chi (2015) pabrėžia, kad mitochondrijų patologijos patvirtinimas arba atmetimas išlieka esminis vaikų praktikoje, ypač kai klinikiniai ligos požymiai nėra specifiniai, todėl vertinant simptomus ir biocheminius parametrus būtinas tolesnis požiūris.

Literatūra

Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitochondrijų liga: mimikos ir chameleonai // Praktika. Neurol. 2015. T. 15(6):424-435.
Sarnatas H. B., Menkesas J. H. Mitochondrijų encefalomiopatijos. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., red.). 7-asis leidimas Filadelfija-Baltimorė. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Sunkaus neskydliaukės kilmės hipermetabolizmo atvejis su mitochondrijų kvėpavimo kontrolės palaikymo defektu: koreliacinis klinikinis, biocheminis ir morfologinis tyrimas // J. Clin. Investuoti. 1962 t. 41: 1776-1804.
Nass M. M., Nass S. Intramitochondrinės skaidulos su DNR charakteristikomis. I. Fiksavimo ir elektronų dažymo reakcijos // J. Cell. Biol. 1963 t. 19:593-611.
Nass S., Nass M. M. Intramitochondrinės skaidulos su DNR charakteristikomis. II. Fermentinis ir kitas hidrolizinis apdorojimas // J. Cell. Biol. 1963 t. 19:613-629.
Sukhorukovas V.S. Esė apie mitochondrijų patologiją. M.: Medpraktika-M, 2011. 288 p.
Chinnery P. F., DiMauro S., Shanske S., Schon E. A., Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn D. R., Bindoff L. A., Poulton J., Taylor R. W., Matthews J. N., Turnbull D. M. Mitochondrijų DNR ištrynimo sutrikimo išsivystymo rizika // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
DiMauro S. Mitochondrijų ligos // Biochim. Biofizė. acta. 2004. 1658(1-2): 80-88.
Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Funkcinė mitochondrijų ligų diagnostika // Biosci. Rep. 2007 t. 27(1-3): 53-67.
Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Sistemingas raumenų kofermento Q10 kiekio vertinimas vaikams, turintiems mitochondrijų kvėpavimo grandinės fermentų trūkumą // Mitochondrion. 2008 t. 8(2): 170-180.
Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M. C., Shungu D. C., Millar W. S., Hong X., Gooch C. L., Mao X., Pascual J. M., Hirano M., Stacpoole P. W., DiMauro S., De Vivo D.C. Dichloracetatas sukelia toksinę neuropatiją MELAS: atsitiktinių imčių, kontroliuojamas klinikinis tyrimas // Neurologija. 2006 t. 66(3): 324-330.
Federalinės vaistų vartojimo gairės (formulinė sistema). Sutrikimas. XVI. M.: Ekho, 2015. 540.
Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. L-arginino poveikis ūminei insulto fazei trims pacientams, sergantiems MELAS // Neurologija. 2002 t. 58(5): 827-828.
Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-argininas pagerina insulto tipo epizodų simptomus MELAS // Neurologija. 2005 t. 64(4): 710-712.
Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endotelio disfunkcija MELAS, pagerinta L-arginino papildymu // Neurologija. 2006 t. 66(11): 1766-1769.
Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS ir L-arginino terapija // Mitochondrija. 2007 t. 7(1-2): 133-139.
Rai P. K., Russellas O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Galimi junginiai mitochondrijų ligoms gydyti // Br. Med. Bull. 2015. Lapkričio 20 d. pii: ldv046. .
Finsterer J., Bindu P.S. Mitochondrijų sutrikimų terapinės strategijos // Pediatr. Neurol. 2015. T. 52(3): 302-313.
Studenikinas V. M., Goriunova A. V., Gribakinas S. G., Žurkova N. V., Zvonkova N. G., Ladodo K. S., Pak L. A., Roslavtseva E. A., Stepakina E. I., Studenikina N. I., Tursunkhuzhaeva S. V. Š. Š. Mitochondrijų encefalopatijos. 37 skyrius. Knygoje: Vaikystės neurodietologija (kolektyvinė monografija) / Red. Studenikina V. M. M.: Dinastija, 2012. S. 415-424.
Chi C.S. Diagnostinis metodas kūdikiams ir vaikams, sergantiems mitochondrijų ligomis // Pediatr. neonatol. 2015. T. 56(1): 7-18.

V. M. Studenikinas* , 1 ,medicinos mokslų daktaras, profesorius, Rusijos gamtos mokslų akademijos akademikas
O. V. Globa**,medicinos mokslų kandidatas

* GOU VPO RNIMU juos. N. I. Pirogovas, Rusijos Federacijos sveikatos ministerija, Maskva
** GOU VPO PMGMU juos. I. M. Sechenovas, Rusijos Federacijos sveikatos ministerija, Maskva

Mitochondrijų ligos yra nevienalytė paveldimų ligų grupė, kurią sukelia struktūriniai, genetiniai ar biocheminiai mitochondrijų defektai, dėl kurių sutrinka energetinės funkcijos eukariotinių organizmų ląstelėse. Žmonėms mitochondrijų ligos pirmiausia pažeidžia raumenų ir nervų sistemas.

TLK-9	277.87
Tinklelis	D028361
LigosDB	28840

Bendra informacija

Mitochondrijų ligos, kaip atskira patologijos rūšis, buvo nustatytos XX amžiaus pabaigoje, atradus genų, atsakingų už mitochondrijų baltymų sintezę, mutacijas.

1960-aisiais aptiktos mitochondrijų DNR mutacijos ir šių mutacijų sukeltos ligos yra labiau ištirtos nei ligos, kurias sukelia branduolio ir mitochondrijų sąveikos sutrikimai (branduolinės DNR mutacijos).

Iki šiol mažiausiai 50 medicinai žinomų ligų yra susijusios su mitochondrijų sutrikimais. Šių ligų paplitimas yra 1:5000.

Rūšys

Mitochondrijos yra unikalios ląstelių struktūros, turinčios savo DNR.

Daugelio tyrinėtojų nuomone, mitochondrijos yra archebakterijų palikuonys, virtusios endosimbiontais (mikroorganizmais, gyvenančiais „šeimininko“ kūne ir teikiančiais jam naudos). Dėl patekimo į eukariotų ląsteles jos palaipsniui prarado arba perkelia į eukariotų šeimininko branduolį didelę genomo dalį, ir į tai atsižvelgiama klasifikuojant. Taip pat atsižvelgiama į sugedusio baltymo dalyvavimą biocheminėse oksidacinio fosforilinimo reakcijose, todėl mitochondrijose galima kaupti energiją ATP pavidalu.

Nėra vienos visuotinai priimtos klasifikacijos.

Apibendrinta šiuolaikinė mitochondrijų ligų klasifikacija išskiria:

Ligos, kurias sukelia mitochondrijų DNR mutacijos. Defektus gali sukelti taškinės baltymų, tRNR ar rRNR mutacijos (dažniausiai paveldimos iš motinos) arba struktūriniai persitvarkymai – sporadiniai (netaisyklingi) dubliavimai ir delecijos. Tai pirminės mitochondrijų ligos, kurios apima ryškius paveldimus sindromus – Kearns-Sayre sindromą, Leber sindromą, Pearsono sindromą, NAPR sindromą, MERRF sindromą ir kt.
Ligos, kurias sukelia branduolio DNR defektai. Branduolinės mutacijos gali sutrikdyti mitochondrijų funkcijas – oksidacinį fosforilinimą, elektronų transportavimo grandinės veikimą, substratų utilizavimą ar transportavimą. Taip pat branduolinės DNR mutacijos sukelia fermentų defektus, kurie yra būtini cikliniam biocheminiam procesui užtikrinti – Krebso ciklui, kuris yra pagrindinis visų deguonį naudojančių ląstelių kvėpavimo etapas ir medžiagų apykaitos takų susikirtimo centras organizme. Šiai grupei priklauso virškinimo trakto mitochondrijų ligos, Lufto sindromas, Friedricho ataksija, Alpers sindromas, jungiamojo audinio ligos, diabetas ir kt.
Ligos, atsirandančios dėl branduolinės DNR sutrikimų ir antrinių mitochondrijų DNR pokyčių, kuriuos sukelia šie sutrikimai. Antriniai defektai – tai audiniams būdingos mitochondrijų DNR delecijos arba dubliavimasis ir mitochondrijų DNR kopijų skaičiaus sumažėjimas arba jų nebuvimas audiniuose. Šiai grupei priklauso kepenų nepakankamumas, De Toni-Debre-Fanconi sindromas ir kt.

Plėtros priežastys

Mitochondrijų ligas sukelia ląstelės citoplazmoje išsidėsčiusių organelių – mitochondrijų – defektai. Pagrindinė šių organelių funkcija yra energijos gamyba iš ląstelių metabolizmo produktų, patenkančių į citoplazmą, o tai vyksta dalyvaujant apie 80 fermentų. Išsiskyrusi energija kaupiama ATP molekulių pavidalu, o vėliau paverčiama mechanine arba bioelektrine energija ir kt.

Mitochondrijų ligų priežastys – energijos gamybos ir kaupimosi pažeidimas dėl vieno iš fermentų defekto. Visų pirma, esant lėtiniam energijos trūkumui, kenčia labiausiai nuo energijos priklausomi organai ir audiniai – centrinė nervų sistema, širdies raumuo ir griaučių raumenys, kepenys, inkstai ir endokrininės liaukos. Lėtinis energijos trūkumas sukelia patologinius šių organų pokyčius ir provokuoja mitochondrijų ligų vystymąsi.

Mitochondrijų ligų etiologija turi savo specifiką – dauguma mutacijų vyksta mitochondrijų genuose, kadangi šiose organelėse vyksta intensyvūs redokso procesai ir susidaro DNR žalingi laisvieji radikalai. Mitochondrijų DNR pažeidimų taisymo mechanizmai yra netobuli, nes jie nėra apsaugoti histono baltymais. Dėl to defektiniai genai kaupiasi 10-20 kartų greičiau nei branduolinėje DNR.

Mutuoti genai perduodami mitochondrijų dalijimosi metu, todėl net vienoje ląstelėje yra organelių su skirtingais genomo variantais (heteroplazmija). Žmogaus mitochondrijų genui mutavus, bet kokiu santykiu stebimas mutantinės ir normalios DNR mišinys, todėl net ir esant tokiai pačiai mutacijai mitochondrijų ligos žmogui pasireiškia nevienodu laipsniu. 10% defektuotų mitochondrijų buvimas neturi patologinio poveikio.

Mutacija gali nepasireikšti ilgą laiką, nes normalios mitochondrijos pradiniame etape kompensuoja sugedusių mitochondrijų funkcijos nepakankamumą. Laikui bėgant kaupiasi defektiniai organeliai, atsiranda patologinių ligos požymių. Anksti pasireiškus, ligos eiga yra sunkesnė, prognozė gali būti neigiama.

Mitochondrijų genai perduodami tik iš motinos, nes citoplazma, kurioje yra šių organelių, yra kiaušinyje, o spermatozoiduose jos praktiškai nėra.

Mitochondrijų ligos, kurias sukelia branduolinės DNR defektai, perduodamos autosominiu recesyviniu, autosominiu dominuojančiu ar X susietu paveldėjimo būdu.

Patogenezė

Mitochondrijų genomas skiriasi nuo genetinio branduolio kodo ir labiau panašus į bakterijų. Žmonėms mitochondrijų genomą vaizduoja mažos apskritos DNR molekulės kopijos (jų skaičius svyruoja nuo 1 iki 8). Kiekviena mitochondrijų chromosoma koduoja:

13 baltymų, atsakingų už ATP sintezę;
rRNR ir tRNR, kurios dalyvauja baltymų sintezėje mitochondrijose.

Branduoliniais DNR genais koduoja apie 70 mitochondrijų baltymų genų, dėl kurių vykdomas centralizuotas mitochondrijų funkcijų reguliavimas.

Mitochondrijų ligų patogenezė yra susijusi su procesais, vykstančiais mitochondrijose:

Su substratų (organinės keto rūgšties piruvato, kuris yra galutinis gliukozės metabolizmo produktas, ir riebalų rūgščių) transportavimas. Atsiranda veikiant karnitino palmitoilo transferazei ir karnitinui.
Su substratų oksidacija, kuri vyksta veikiant trims fermentams (piruvato dehidrogenazei, lipoato acetiltransferazei ir lipoamido dehidrogenazei). Dėl oksidacijos proceso susidaro acetil-CoA, kuris dalyvauja Krebso cikle.
Su trikarboksirūgšties ciklu (Krebso ciklas), kuris ne tik užima pagrindinę vietą energijos apykaitoje, bet ir tiekia tarpinius junginius aminorūgščių, angliavandenių ir kitų junginių sintezei. Pusė ciklo žingsnių yra oksidaciniai procesai, išskiriantys energiją. Ši energija kaupiama redukuotų kofermentų (nebaltyminės prigimties molekulių) pavidalu.
su oksidaciniu fosforilinimu. Dėl visiško piruvato skilimo Krebso cikle susidaro kofermentai NAD ir FAD, kurie dalyvauja elektronų pernešime į kvėpavimo elektronų transportavimo grandinę (ETC). ETC kontroliuoja mitochondrijų ir branduolio genomas ir atlieka elektronų transportavimą, naudodamas keturis daugiafermentinius kompleksus. Penktasis daugiafermentinis kompleksas (ATP sintazė) katalizuoja ATP sintezę.

Patologija gali atsirasti tiek su branduolio DNR genų mutacijomis, tiek su mitochondrijų genų mutacijomis.

Simptomai

Mitochondrijų ligoms būdinga didelė simptomų įvairovė, nes patologiniame procese dalyvauja įvairūs organai ir sistemos.

Nervų ir raumenų sistemos yra labiausiai priklausomos nuo energijos, todėl jos pirmiausia kenčia nuo energijos trūkumo.

Raumenų sistemos pažeidimo simptomai yra šie:

gebėjimo atlikti motorines funkcijas sumažėjimas arba praradimas dėl raumenų silpnumo (miopatinis sindromas);
hipotenzija;
skausmas ir skausmingi raumenų spazmai (mėšlungis).

Vaikų mitochondrijų ligos pasireiškia galvos skausmu, vėmimu, raumenų silpnumu po fizinio krūvio.

Nervų sistemos pažeidimas pasireiškia:

uždelstas psichomotorinis vystymasis;
anksčiau įgytų įgūdžių praradimas;
traukulių buvimas;
periodinis apnėjos buvimas ir;
pasikartojanti koma ir organizmo rūgščių ir šarmų pusiausvyros pokytis (acidozė);
eisenos sutrikimai.

Paaugliams pasireiškia galvos skausmai, periferinės neuropatijos (tirpimas, jutimo praradimas, paralyžius ir kt.), į insultą panašūs epizodai, patologiniai nevalingi judesiai, svaigsta galva.

Mitochondrijų ligoms taip pat būdingi jutimo organų pažeidimai, kurie pasireiškia:

regos nervų atrofija;
ptozė ir išorinė oftalmoplegija;
katarakta, ragenos drumstumas, pigmentinė tinklainės degeneracija;
regėjimo lauko defektas, kuris stebimas paaugliams;
klausos praradimas arba sensorineurinis kurtumas.

Mitochondrijų ligų požymiai taip pat yra vidaus organų pažeidimai:

kardiomiopatija ir širdies blokada;
patologinis kepenų padidėjimas, jų funkcijų pažeidimas, kepenų nepakankamumas;
proksimalinių inkstų kanalėlių pažeidimai, kartu su padidėjusiu gliukozės, aminorūgščių ir fosfatų išsiskyrimu;
vėmimas, kasos funkcijos sutrikimas, viduriavimas, celiakija.

Taip pat yra makrocitinė anemija, kurios metu padidėja vidutinis raudonųjų kraujo kūnelių dydis, ir pancitopenija, kuriai būdingas visų tipų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas.

Endokrininės sistemos pažeidimą lydi:

augimo sulėtėjimas ir seksualinio vystymosi pažeidimas;
hipoglikemija ir diabetas;
pagumburio-hipofizės sindromas su GH trūkumu;
skydliaukės disfunkcija;
hipotirozė, sutrikusi fosforo ir kalcio apykaita ir.

Diagnostika

Mitochondrijų ligų diagnozė grindžiama:

Anamnezės tyrimas. Kadangi visi mitochondrijų ligos simptomai yra nespecifiniai, diagnozę siūlo trijų ar daugiau simptomų derinys.
Fizinė apžiūra, kuri apima ištvermės ir jėgos testus.
Neurologinis tyrimas, įskaitant regėjimo, refleksų, kalbos ir pažinimo gebėjimų patikrinimą.
Specializuoti mėginiai, kurie apima informatyviausią tyrimą – raumenų biopsiją, taip pat fosforo magnetinio rezonanso spektroskopiją ir kitus neinvazinius metodus.
KT ir MRT, kurie gali aptikti smegenų pažeidimo požymius.
DNR diagnostika, leidžianti nustatyti mitochondrijų ligas. Anksčiau neaprašytos mutacijos aptinkamos tiesioginiu mtDNR sekos nustatymu.

Gydymas

Aktyviai kuriami veiksmingi mitochondrijų ligų gydymo būdai. Atkreipiamas dėmesys į:

Energijos apykaitos efektyvumo didinimas tiamino, riboflavino, nikotinamido, kofermento Q10 (rodo gerus rezultatus sergant MELAS sindromu), vitamino C, citochromo C ir kt.
Mitochondrijų membranų laisvųjų radikalų pažeidimo prevencija, kuriai naudojama a-lipoinė rūgštis ir vitaminas E (antioksidantai), taip pat membranų apsaugos priemonės (citikolinas, metioninas ir kt.).

Gydymas taip pat apima kreatino monohidratą kaip alternatyvų energijos šaltinį, pieno rūgšties mažinimą ir mankštą.

Radote klaidą? Pasirinkite jį ir spustelėkite Ctrl + Enter

spausdinimo versija