Prezantimi(tiparet e mitokondrive njerëzore)... Një tipar i funksionimit të mitokondrive është prania e gjenomit të tyre mitokondrial - ADN mitokondriale rrethore (mtDNA), e cila përmban 37 gjene, produktet e të cilave janë të përfshira në procesin e prodhimit të energjisë në zinxhirin e frymëmarrjes të mitokondrive. mtDNA ndodhet në membranën e brendshme të mitokondrive dhe përbëhet nga pesë komplekse enzimash të konjuguara, të cilat në total numërojnë 86 nënnjësi. Ato janë të koduara kryesisht nga gjenet bërthamore (nDNA), por shtatë nënnjësi të kompleksit të parë të enzimave (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), një nënnjësi e të tretës (citokromi b), tre nënnjësi të katërta (COI, COII, COIII) dhe dy deri në pesë (ATPazat 6 dhe 8) janë të koduara nga gjenet strukturore të mtDNA. Kështu, komplekset enzimatike (domethënë proteinat) të koduara nga gjenet nukleare (nDNA) dhe mitokondriale (mtDNA) janë të përfshira në sigurimin e funksioneve të ndryshme biokimike të mitokondrive.
shënim! Proceset kryesore biokimike që lidhen me metabolizmin e energjisë dhe ndodhin në mitokondri janë: cikli i acidit trikarboksilik (cikli i Krebs), beta-oksidimi i acideve yndyrore, cikli i karnitinës, transporti i elektroneve në zinxhirin e frymëmarrjes dhe fosforilimi oksidativ. Secili nga këto procese mund të ndërpritet dhe të shkaktojë dështim mitokondrial.
Shkaku i sëmundjes mitokondriale (në tekstin e mëtejmë MB). Karakteristikat kryesore të gjenomit mitokondrial janë trashëgimi citoplazmik i gjeneve, mungesa e rekombinimeve (d.m.th., riorganizimi i materialit gjenetik përmes shkëmbimit të segmenteve individuale, rajoneve, helikave të dyfishta të ADN -së) dhe një shkallë të lartë mutacioni. Gjenomi mitokondrial karakterizohet nga një paqëndrueshmëri e theksuar dhe një shkallë e lartë e zëvendësimeve të nukleotideve, mesatarisht 10 - 17 herë më e lartë se shkalla e mutacionit të gjeneve bërthamore, dhe gjatë jetës së një individi, shpesh ndodhin mutacione somatike në të. Shkaku i menjëhershëm i shfaqjes dhe zhvillimit të mosfunksionimit mitokondrial qëndron në defektet në sistemin oksidativ të fosforilimit, mekanizmat e papërsosur të riparimit, mungesën e histoneve dhe praninë e radikalëve të lirë të oksigjenit - nënprodukte të frymëmarrjes aerobike.
Për mutacionet e gjenomit mitokondrial, fenomeni [ !!! ] heteroplazmi, në të cilën (për shkak të specifikës së trashëgimisë mitokondriale), si rezultat i ndarjes së qelizave, shpërndarja (që ndryshon në një gamë të gjerë - nga 1 në 99%) e mtDNA mutante midis qelizave bijë ndodh rastësisht dhe në mënyrë të pabarabartë, si një rezultat i të cilave kopjet e mtDNA që mbajnë normale dhe / ose një alel mutant. Në këtë rast, indet e ndryshme të trupit ose zonat ngjitur të të njëjtit ind mund të ndryshojnë në shkallën e heteroplazmisë, d.m.th. sipas shkallës së pranisë dhe raportit në qelizat e trupit të mitokondrive me mtDNA mutante dhe normale (në gjeneratat pasuese, një pjesë e qelizave mund të ketë vetëm mtDNA normale, një pjesë tjetër vetëm mutante, dhe pjesa e tretë - me të dy llojet të mtDNA). Përmbajtja e mitokondrive me mtDNA mutante rritet gradualisht. Për shkak të kësaj "periudhe vonesë" (nga anglishtja "lag" - vonesë), pacientët e ardhshëm shpesh arrijnë pubertetin (dhe lindin pasardhës, pothuajse gjithmonë duke bartur të njëjtat mutacione në mtDNA). Kur numri i kopjeve mutante të mtDNA arrin një prag të caktuar përqendrimi në qelizë, metabolizmi i energjisë në qeliza është i dëmtuar ndjeshëm dhe manifestohet në formën e një sëmundjeje (shënim: një tipar i MB -ve trashëguese është shpesh mungesa e plotë e ndonjë shenja patologjike në fillim të jetës së pacientit).
shënim! Heteroplazma karakterizohet nga ekzistenca e njëkohshme e mtDNA mutante dhe normale në një qelizë, ind, organ, i cili përcakton ashpërsinë, natyrën dhe moshën e shfaqjes së MB. Sasia e mtDNA e ndryshuar gjithashtu mund të rritet me moshën nën ndikimin e faktorëve të ndryshëm dhe gradualisht të arrijë një nivel që mund të shkaktojë shfaqje klinike të sëmundjes.
Në përputhje me tiparet e lartpërmendura të gjenomit të dyfishtë mitokondrial, lloji i trashëgimisë MB mund të jetë i ndryshëm. Meqenëse mtDNA në trup është pothuajse ekskluzivisht me origjinë amtare, kur një mutacion mitokondrial transmetohet tek pasardhësit në origjinë, ndodh lloji i trashëgimisë amtare - të gjithë fëmijët e një nëne të sëmurë janë të sëmurë. Nëse ndodh një mutacion në një gjen bërthamor (nDNA) që kodon sintezën e proteinave mitokondriale, sëmundja transmetohet sipas ligjeve klasike Mendeliane. Ndonjëherë një mutacion mtDNA (zakonisht një fshirje) ndodh de novo në një fazë të hershme të ontogjenezës, dhe më pas sëmundja shfaqet si një rast sporadik.
shënim! Aktualisht, njihen më shumë se 100 mutacione të pikave dhe disa qindra riorganizime strukturore të mtDNA, të lidhura me sindromat karakteristike neuromuskulare dhe të tjera mitokondriale, nga vdekjeprurëse në periudhën neonatale të jetës deri te sëmundjet me fillim të vonshëm.
Përkufizimi... MB-të mund të karakterizohen si sëmundje të shkaktuara nga defekte gjenetike dhe strukturore-biokimike të mitokondrive dhe të shoqëruara me frymëmarrje të dëmtuar të indeve dhe, si pasojë, një defekt sistemik në metabolizmin e energjisë, si rezultat i të cilave indet dhe organet e synuara më të varura nga energjia janë prekur në kombinime të ndryshme: truri, muskujt skeletorë dhe miokardi. (encefalomiopatitë mitokondriale), pankreasi, organi i shikimit, veshkat, mëlçia. Klinikisht, çrregullimet në këto organe mund të realizohen në çdo moshë. Në të njëjtën kohë, heterogjeniteti i simptomave e ndërlikon diagnozën klinike të këtyre sëmundjeve. Nevoja për të përjashtuar MB lind në prani të manifestimeve të shumë sistemeve që nuk përshtaten në procesin e zakonshëm patologjik. Frekuenca e mosfunksionimit të zinxhirit të frymëmarrjes vlerësohet nga 1 në 5-10 mijë në 4-5 për 100 mijë të porsalindur.
Semiotika... Patologjia neuromuskulare në MB zakonisht përfaqësohet nga demenca, konfiskimet, ataksia, neuropatia optike, retinopatia, shurdhimi neurosensor, neuropatia periferike, miopatia. Sidoqoftë, rreth 1/3 e pacientëve me MB kanë inteligjencë normale dhe nuk kanë manifestime neuromuskulare. MB përfshijnë, në veçanti, encefalokardiomiopatinë Kearns-Sayre (retinitis pigmentosa, oftalmoplegji e jashtme, bllok i plotë i zemrës); Sindroma MERRF (mioklonus-epilepsi, fibra të kuqe "të grisura"); (encefalo-miopati mitokondriale, acidoza laktike, episode të ngjashme me goditjen në tru); Sindroma Pearson (encefalomiopati, ataksi, demencë, oftalmoplegji e jashtme progresive); Sindroma NAPR (neuropati, ataksi, retinitis pigmentosa); dhe disa forma të miopatisë oftalmopatike. Të gjitha këto forma janë të bashkuara nga sindroma miopatike, e shprehur në një shkallë ose në një tjetër.
shënim! Dy shenjat kryesore klinike të MB janë rritja me kalimin e kohës e numrit të organeve dhe indeve të përfshira në procesin patologjik, si dhe dëmtimi pothuajse i pashmangshëm i sistemit nervor qendror. Polimorfizmi i manifestimeve klinike, duke përfshirë dëmtimin e organeve, i cili në shikim të parë është fiziologjikisht dhe morfologjikisht i palidhur, në kombinim me periudha të ndryshme të shfaqjes dhe përparim të qëndrueshëm të simptomave të sëmundjes me moshën, lejon që dikush të dyshojë për një mutacion [gjenetik] mtDNA.
shënim! Në praktikën klinike, aftësia për të diferencuar pamjen klinike të MB nga kushtet më të zakonshme somatike, autoimune, endokrine dhe patologjike të tjera, shumica e të cilave janë të shërueshme, ka një rëndësi të madhe. Itshtë e nevojshme të bëhet një vlerësim i plotë i historisë familjare, të dhënave të metodave rutinore të ekzaminimit klinik dhe laboratorik-instrumental, para se të përshkruhen teste specifike gjenetike dhe biokimike që synojnë gjetjen e patologjisë mitokondriale tek një pacient.
Diagnostikues ... Algoritmi diagnostikues për çdo MB duhet të përfshijë hapat e mëposhtëm: [ 1 ] identifikimi i një tabloje klinike tipike të sindromës mitokondriale ose lezionit multisistemik "të pashpjegueshëm" dhe një histori trashëgimore që konfirmon llojin e trashëgimisë së nënës; [ 2 ] kërkimi i mëtejshëm diagnostikues duhet të synojë zbulimin e shënuesve të zakonshëm të mosfunksionimit mitokondrial: nivele të rritura të laktatit / piruvatit në serumin dhe lëngun cerebrospinal, karbohidrate të dëmtuara, proteina, metabolizëm të aminoacideve, si dhe pamjen klinike me përfshirjen e të paktën tre prej këto sisteme në procesin patologjik: Sistemi nervor qendror, sistemi kardiovaskular, muskulor, endokrin, veshkor, organet e shikimit dhe dëgjimit; [ 3 ] me shenja klinike dhe të konfirmuara laboratorike dhe instrumentale të patologjisë mitokondriale, analiza PCR e limfociteve të gjakut kryhet për kërkimin e synuar për mutacionet e pikës mtDNA; një studim që konsiderohet standardi i artë për diagnostikimin e MB [citopatitë] - një biopsi e muskujve skeletorë me analiza gjenetike histokimike, mikroskopike elektronike, imunologjike dhe molekulare, ndryshimet karakteristike në të cilat do të jenë në çdo MB (shih më poshtë); [ 5 ] testet më të ndjeshme për diagnostikimin e MB janë metodat për vlerësimin e nivelit të heteroplazmisë së mtDNA patologjike në organe dhe inde të ndryshme: PCR fluoreshente, klonim, kromatografi të lëngshme me rezolucion të lartë, sekuencim, hibridizim Southern blot, etj.
Studimi histokimik i biopsive të muskujve të pacientëve, duke përfshirë ngjyrosjen me trikrom sipas metodës Gomori, demonstron ndryshime karakteristike për fibrat e kuqe të copëtuara të miofibrilit, të cilat përmbajnë një numër të madh të mitokondrive të përhapura dhe të dëmtuara që formojnë aglomerate përgjatë periferisë së muskujve. fibra. Në këtë rast, sasia e fibrave të kuqe të grisura në biopsi duhet të jetë ≥ 2%. Analiza enzimë-histokimike tregon një mungesë të citokromit-C-oksidazës në 2 dhe 5% të miofibrileve (për pacientët nën 50 vjeç dhe mbi 50 vjeç) të numrit të tyre të përgjithshëm në biopsi. Analiza histokimike e aktivitetit të sukcinatit të dehidrogjenazës (SDH) demonstron ngjyrosjen SDH-pozitive të miofibrileve-fibrave blu të copëtuara, të cilat, në kombinim me njollosjen SDH-pozitive të mureve të arterieve që furnizojnë muskujt, tregon një shkallë të lartë të dëmtimit të mitokondrive të miocitet. Gjatë kryerjes së mikroskopisë elektronike të biopsive të muskujve, përcaktohen përfshirjet patologjike, rirregullimet strukturore të mitokondrive, ndryshimet në formën, madhësinë dhe numrin e tyre.
shënim! Megjithë përparimin e rëndësishëm të arritur që nga zbulimi i mutacioneve gjenetike në mtDNA, shumica e metodave diagnostikuese të përdorura në praktikën klinike kanë një shkallë të ulët specifikimi për MB -të individuale. Prandaj, kriteret diagnostikuese për një MB të veçantë, para së gjithash, përbëhen nga një kombinim i fotografive specifike klinike dhe morfologjike.
Parimet e trajtimit ... Terapia MB (citopatitë) është ekskluzivisht simptomatike dhe ka për qëllim zvogëlimin e shkallës së përparimit të sëmundjes, si dhe përmirësimin e cilësisë së jetës së pacientëve. Për këtë qëllim, pacientëve u përshkruhet një kombinim standard i barnave, duke përfshirë koenzimin Q10, idebenon - një analog sintetik i CoQ10, kreatinë, acid folik, vitamina B2, B6, B12 dhe ilaçe të tjera që përmirësojnë reaksionet redoks në qeliza (ilaçe që bartin elektrone në zinxhirin e frymëmarrjes dhe kofaktorët e reaksioneve enzimatike të metabolizmit të energjisë). Këto komponime stimulojnë sintezën e molekulave ATP dhe zvogëlojnë aktivitetin e proceseve të radikalëve të lirë në mitokondri. Ndërkohë, sipas një rishikimi sistematik, shumica e barnave me efekte antioksiduese dhe metabolike dhe të përdorura në MB nuk janë vlerësuar në prova të mëdha të rastësishme të kontrolluara me placebo. Prandaj, është e vështirë të vlerësohet ashpërsia e efektit të tyre terapeutik dhe prania e efekteve anësore të rëndësishme.
Më shumë rreth MB në burimet e mëposhtme:
artikull "Patologjia neuromuskulare në sëmundjet mitokondriale" L.A. Saykova, V.G. Pustozerov; Akademia Mjekësore e Shën Petersburgut për Edukimin Pasuniversitar të Roszdrav (revista "Buletini i Akademisë Mjekësore të Shën Petersburgut të Arsimit Pasuniversitar" 2009) [lexo];
artikull "Sëmundjet kronike të gjenezës jo-inflamatore dhe mutacionet e gjenomit mitokondrial të njeriut" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A. Yu. Postnov; Qendra e Inovacionit Skolkovo. Instituti Kërkimor i Atherosklerozës, Moskë; GBOU Instituti Kërkimor Shkencor i Patologjisë së Përgjithshme dhe Patofiziologjisë, Akademia Ruse e Shkencave Mjekësore, Moskë; Instituti i Kardiologjisë Klinike. AL Myasnikova FGBU RKNPK Ministria e Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social të Federatës Ruse (revista "Buletini Kardiologjik" Nr. 1, 2012) [lexo];
artikulli "ADN -ja mitokondriale dhe patologjia njerëzore trashëgimore" nga NS Prokhorova, L.A. Demidenko; Departamenti i Biologjisë Mjekësore, Institucioni Shtetëror "Universiteti Mjekësor Shtetëror i Krimesë me emrin S.I. Georgievsky ", Simferopol (revista" Buletini mjekësor dhe biologjik Tavrichesky "Nr. 4, 2010) [lexo];
artikull "Gjenomi mitokondrial dhe sëmundjet mitokondriale të njeriut" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Instituti i Biologjisë Kimike dhe Mjekësisë Fundamentale të Degës Siberiane të Akademisë Ruse të Shkencave, Novosibirsk (revista "Biologjia Molekulare" Nr. 5, 2010) [lexo];
artikulli "Perspektivat e mjekësisë mitokondriale" nga D. B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silaçev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Universiteti Shtetëror i Moskës M.V. Lomonosov, Instituti i Biologjisë Fizike dhe Kimike me emrin A.N. Belozersky, Instituti Kërkimor i Mitoinxhinierisë, Qendra Shkencore Laser, Fakulteti i Bioinxhinierisë dhe Bioinformatikës; Universiteti Mjekësor Kombëtar i Kërkimeve Ruse. N.I. Pirogov (revista "Biokimi" Nr. 9, 2013) [lexo];
artikulli "Goditjet në sëmundjet mitokondriale" N.V. Pizova; Departamenti i Sëmundjeve Nervore me kurse në neurokirurgji dhe gjenetikë mjekësore, SBEE HPE "Yaroslavl State Medical Academy" (revista "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" No. 2, 2012) [lexo];
artikulli "Diagnostifikimi dhe parandalimi i sëmundjeve mitokondriale të koduara me bërthamë tek fëmijët" Е.А. Nikolaev; Instituti Klinik Kërkimor i Pediatrisë, Moskë (revista "Buletini Rus i Perinatologjisë dhe Pediatrisë" Nr. 2, 2014) [lexo];
artikull "Epilepsia tek fëmijët me sëmundje mitokondriale: tiparet e diagnozës dhe trajtimit" Zavadenko NN, Kholin AA; Buxhetor Shtetëror Institucioni Arsimor i Arsimit të Lartë Profesional Universiteti Mjekësor Kombëtar Kërkimor Rus. N.I. Pirogov Ministria e Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social të Rusisë, Moskë (revista "Epilepsia dhe shtetet paroksizmale" Nr. 2, 2012) [lexo];
artikulli "Patologjia mitokondriale dhe problemet e patogjenezës së çrregullimeve mendore" V.S. Sukhorukov; Instituti Kërkimor i Moskës i Pediatrisë dhe Kirurgjisë Pediatrike të Rosmedtechnologies (Journal of Neurology and Psychiatry, No. 6, 2008) [lexo];
artikull "Algoritmi për diagnostikimin e encefalomopative mitokondriale" S.N. Illarioshkin (revista "Sëmundjet nervore" Nr. 3, 2007) [lexo];
artikull "Çështje aktuale të trajtimit të çrregullimeve mitokondriale" V.S. Sukhorukov; FSBI "Instituti Kërkimor i Moskës i Pediatrisë dhe Kirurgjisë Pediatrike" të Ministrisë së Shëndetësisë të Rusisë (revista "Farmakoterapi efektive. Pediatri" Nr. 4, 2012 [lexo];
artikulli "Leukoencefalopatia me një lezion mbizotërues të trungut të trurit, palcës kurrizore dhe rritjes së laktatit në spektroskopinë MR (vëzhgimi klinik)" V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Universiteti Mjekësor Pediatrik i Shën Petersburgut, Shën Petersburg, Rusi (revista "Neurokirurgjia dhe Neurologjia Pediatrike" Nr. 1, 2013) [lexo];
ndihmë mësimore për studentët e vitit të tretë të fakultetit mjekësor dhe diagnostikues të universiteteve mjekësore "Sëmundjet trashëgimore mitokondriale" Ugolnik, I. V. Manaenkova; Institucioni arsimor "Universiteti Mjekësor Shtetëror Gomel", Departamenti i Fiziologjisë Patologjike, 2012 [lexo];
shpejt: Sëmundja mitokondriale(neurodegjenerimi) - në sit me 17 lidhje me burimet (artikuj, prezantime, etj.).
© Laesus De Liro
Shfaqja e këtyre sëmundjeve shoqërohet me një ndryshim në ADN -në mitokondriale. Gjenomi i ADN -së mitokondriale është deshifruar plotësisht. Ai përmban gjene për ARN ribozomale, 22 ARN dhe 13 polipeptide të përfshirë në reaksionet oksiduese të fosforilimit. Shumica e proteinave mitokondriale kodohen nga gjenet në ADN -në bërthamore, përkthehen në citoplazmë dhe më pas dorëzohen në mitokondri. ADN -ja mitokondriale është e trashëguar nga nëna. Citoplazma e vezës përmban mijëra mitokondri, ndërsa mitokondria e spermës nuk përfundon në zigotë. Prandaj, burrat trashëgojnë mt-ADN-në nga nënat e tyre, por nuk e kalojnë atë tek pasardhësit e tyre.
Çdo mitokondri përmban 10 ose më shumë molekula të ADN -së. Zakonisht, të gjitha kopjet e mtDNA janë identike. Ndonjëherë, megjithatë, ndodhin mutacione në mtDNA që mund të kalojnë si në mitokondrien e vajzës ashtu edhe në qelizat e bijës.
Klinikisht, mutacionet mund të shfaqen në formën e simptomave të ndryshme në çdo organ ose ind dhe në çdo moshë. Më të paqëndrueshmet dhe për këtë arsye të prekshme janë truri, zemra, muskujt skeletorë, sistemet endokrine, mëlçia. Dëmtimi i sistemit nervor zakonisht shoqërohet me konfiskime, koordinim të dëmtuar (ataksi), ulje të inteligjencës, shurdhim sensorineural.
Shembuj të sëmundjeve trashëgimore: Atrofia e diskut optik të Leber (humbja akute e shikimit qendror, mund të ndodhë në çdo moshë), encefalomiopatia mitokondriale, sindroma e epilepsisë mioklonike dhe fibrat e muskujve të shqyer.
Sëmundjet multifaktoriale
Ato ndodhin tek individët me një kombinim të përshtatshëm të aleleve predispozues, ka një polimorfizëm të shenjave klinike, sëmundjet shfaqen në çdo moshë, çdo sistem ose organ mund të përfshihet në procesin patologjik. Shembuj: hipertensioni, ateroskleroza, ulçera peptike, skizofrenia, epilepsia, glaukoma, psoriaza, astma bronkiale, etj.
Veçoritë:
Frekuenca e lartë e shfaqjes në popullatë
Ekzistenca e formave të ndryshme klinike
Varësia e shkallës së rrezikut për të afërmit e pacientit:
Sa më rrallë të jetë sëmundja në popullatë, aq më i lartë është rreziku për të afërmit e problemit.
Sa më e theksuar të jetë sëmundja në proband, aq më i lartë është rreziku i sëmundjes tek i afërmi i tij.
Rreziku për të afërmit e problemit do të jetë më i lartë nëse ka një të afërm tjetër të sëmurë të gjakut.
Këshillim gjenetik mjekësor
Ky është një nga llojet e kujdesit mjekësor të specializuar për popullatën. Në konsultë punësohen gjenetistë, si dhe specialistë të tjerë (mjekë obstetër, pediatër, endokrinologë, neuropatologë). Objektivat kryesore të konsultimit:
Ndihma e mjekëve për të diagnostikuar një sëmundje trashëgimore
Përcaktimi i probabilitetit për të pasur një fëmijë me patologji trashëgimore
Shpjegimi i prindërve mbi kuptimin e rrezikut gjenetik
Fazat e konsultimit:
1. Ekzaminimi i pacientit dhe diagnoza e një sëmundjeje trashëgimore... Për këtë, përdoren metoda të ndryshme: citogjenetike, biokimike, diagnostifikimi i ADN -së. Indikacionet për këshillim janë:
Sëmundje trashëgimore e krijuar ose e dyshuar familjare
Lindja e një fëmije me aftësi të kufizuara në zhvillim
Aborte spontane të përsëritura, lindje të vdekur, infertilitet
Ngecja e fëmijëve në zhvillimin mendor dhe fizik
Shkelja e zhvillimit seksual
Martesat farefisnore
Ekspozimi i mundshëm ndaj teratogjenëve në 3 muajt e parë të shtatzënisë
2. Përcaktimi i rrezikut për të pasur një fëmijë të sëmurë... Kur përcaktoni rrezikun, situatat e mëposhtme janë të mundshme:
a) në rast të sëmundjeve të trashëguara monogjenikisht, llogaritja e rrezikut bazohet në ligjet e G. Mendel. Kjo merr parasysh gjenotipin e prindërve dhe tiparet e shfaqjes së gjenit (pendimi dhe ekspresiviteti).
b) për sëmundjet e trashëguara poligjenikisht (sëmundjet me një predispozitë trashëgimore), tabela të veçanta përdoren për të llogaritur rrezikun dhe karakteristikat e mëposhtme merren parasysh:
Sa më pak e zakonshme të jetë sëmundja në popullatë, aq më i lartë është rreziku për të afërmit e probandit.
Sa më e theksuar të jetë sëmundja në proband, aq më i lartë është rreziku i sëmundjes tek të afërmit e tij.
Rreziku për të afërmit e problemit do të jetë më i lartë nëse ka një të afërm tjetër të sëmurë të gjakut
c) raste sporadike të sëmundjes: një fëmijë i sëmurë lind nga prindër fenotipikisht të shëndetshëm, ndërsa nuk ka të dhëna për një patologji të ngjashme tek të afërmit. Shkaqet:
Mutacionet gjeneruese në njërin nga prindërit ose mutacionet somatike në fazat e hershme të zhvillimit embrional
Kalimi i një gjeni recesiv në një gjendje homozigote
Fshehja nga njëri prej prindërve të patologjisë familjare.
3. Përfundimi i konsultimeve dhe këshillave për prindërit. Një rrezik gjenetik deri në 5% konsiderohet i ulët dhe nuk është një kundërindikacion për lindjen e fëmijëve. Rreziku nga 6 në 20% përcaktohet si mesatar dhe konsiderohet si një kundërindikacion për ngjizjen ose si një tregues për ndërprerjen e shtatzënisë. Pavarësisht nga shkalla e rrezikut, është e këshillueshme diagnoza prenatale.
Diagnostifikimi para lindjes (para lindjes).
Shumë sëmundje mund të zbulohen edhe para lindjes së një fëmije. Nëse gjendet një sëmundje serioze në fetus, mjeku i ofron familjes një ndërprerje artificiale të shtatzënisë. Vendimi përfundimtar për këtë çështje duhet të merret nga familja. Metodat diagnostikuese para lindjes përfshijnë:
1. Marrja e mostrave të villusit korionik. Prodhuar në 7-9 javë të shtatzënisë. Shërben për të identifikuar defektet kromozomale, aktivitetin enzimatik në mënyrë që të diagnostikojë sëmundjet metabolike të trashëguara dhe diagnostikimin e ADN -së.
2. Amniocenteza (marrja e lëngut amniotik me qeliza të përfshira në të). Prodhuar nga 12-14 javë të shtatzënisë.
3. Kordocenteza (marrja e gjakut nga enët e kërthizës) kryhet në javën 20-25 të shtatzënisë dhe përdoret për të njëjtat qëllime.
4. Analiza e gjakut të nënës. Identifikimi i α-fetoproteinës (një proteinë që prodhohet nga mëlçia e fetusit dhe depërton në barrierën placentale në gjakun e nënës). Një rritje në të disa herë në 16 javë të shtatzënisë mund të tregojë defekte të tubit nervor. Një rënie në përqendrimin e saj në lidhje me normën mund të tregojë sindromën Down.
5. Ekzaminimi me ultratinguj i fetusit kryhet në të gjitha fazat e shtatzënisë. Ekzaminimi me ultratinguj është metoda kryesore e përcaktimit vizual të keqformimeve të fetusit dhe gjendjes së placentës. Një ekzaminim me ultratinguj rekomandohet për të gjitha gratë të paktën 2 herë gjatë shtatzënisë.
Dallohen një numër i madh i sëmundjeve kronike, njëra prej lidhjeve patogjenetike të të cilave është insuficienca dytësore mitokondriale. Lista e tyre nuk është e plotë dhe po zgjerohet edhe sot e kësaj dite.
Të gjitha këto çrregullime janë polimorfike, mund të kenë shkallë të ndryshme ashpërsie dhe të jenë me interes për specialistët mjekësorë në fusha të ndryshme - neuropatologë, kardiologë, neonatologë, nefrologë, kirurgë, urologë, otorinolaringologë, pulmonologë, etj.
Sipas të dhënave tona, të paktën një e treta e të gjithë fëmijëve me aftësi të kufizuara në kompleksin e simptomave të sëmundjeve të tyre kanë shenja të një shqetësimi polisistemik të energjisë qelizore. Duhet të theksohet se vitet e fundit numri i fëmijëve me sëmundje të shoqëruar me një probabilitet të lartë të hipoksisë së indeve është rritur ndjeshëm.
Hulumtimet e kryera kohët e fundit në Institutin Kërkimor të Moskës për Pediatri dhe Kirurgji Pediatrike tek fëmijët e pranuar në klinikën gjenetike me çrregullime të padiferencuara të zhvillimit fizik dhe neuropsikik treguan se gjysma e tyre kishin çrregullime të metabolizmit të energjisë qelizore. Punonjësit e këtij instituti së pari zbuluan praninë e çrregullimeve mitokondriale në patologji të tilla tek fëmijët: sëmundjet e indit lidhës (sindromat Marfan dhe Ehlers-Danlos), skleroza tuberoze, një sërë sindromash jo-endokrine të shoqëruara me ngadalësim të rritjes (osteokondrodisplazitë, Aarskog, Silver) -Sindromet e Rusellit, etj.), Zbuluan ndikimin e insuficiencës mitokondriale në rrjedhën e një sërë sëmundjesh kardiologjike, trashëgimore, kirurgjike dhe të tjera. Së bashku me stafin e Akademisë Mjekësore Smolensk, u përshkrua pamjaftueshmëria e dekompensuar mitokondriale në diabetin mellitus tip 1 tek fëmijët me një kohëzgjatje të sëmundjes më shumë se 5 vjet.
Vëmendje e veçantë është mosfunksionimi polisistemik mitokondrial i shkaktuar nga faktorët ekopatogjenikë. Midis këtyre të fundit janë të dy të mirënjohur (për shembull, monoksidi i karbonit, cianidet, kripërat e metaleve të rënda) dhe ato të përshkruara relativisht kohët e fundit (kryesisht efektet anësore të një numri substancash medicinale - azidothymidine, valproates, aminoglycosides dhe disa të tjerë). Për më tepër, ky grup përfshin mosfunksionime mitokondriale të shkaktuara nga një numër çrregullimesh ushqimore (kryesisht mungesa e vitaminave B).
Së fundi, duhet të përmendet veçmas se, sipas shumë studiuesve, një rritje në numrin e mosfunksionimeve mitokondriale është, nëse jo kryesore, atëherë një nga mekanizmat më të rëndësishëm të plakjes. Në Simpoziumin Ndërkombëtar për Patologjinë Mitokondriale, të mbajtur në Venecia në 2001, u raportua zbulimi i mutacioneve specifike në ADN -në mitokondriale që shfaqen gjatë plakjes. Këto mutacione nuk zbulohen tek pacientët e rinj, dhe tek të moshuarit ato zbulohen në qeliza të ndryshme të trupit me një frekuencë mbi 50%.
Patogjeneza.
Një rënie e shpërndarjes së oksigjenit në qelizën nervore në kushtet e ishemisë akute çon në një numër ndryshimesh rregullatore funksionale dhe metabolike në mitokondri, ndër të cilat shqetësimet në gjendjen e komplekseve të enzimave mitokondriale (IFC) luajnë një rol kryesor dhe të cilat çojnë në shtypjen e sinteza e energjisë aerobike. Përgjigja e përgjithshme e trupit ndaj mungesës akute të oksigjenit karakterizohet nga aktivizimi i mekanizmave urgjentë kompensues rregullator. Në qelizën neuronale, mekanizmat kaskadë të transmetimit të sinjalit ndërqelizor janë aktivizuar, të cilët janë përgjegjës për shprehjen e gjeneve dhe formimin e tipareve adaptive. Një aktivizim i tillë manifestohet tashmë pas 2-5 minutash urie oksigjeni dhe vazhdon në sfondin e një rënie të frymëmarrjes të shoqëruar me shtypjen e IFC-1. Konfirmimi i përfshirjes së sistemeve të sinjalizimit ndërqelizor në proceset adaptive të nevojshme për formimin e reaksioneve adaptive të varura nga gjenomi është aktivizimi i proteinave kinazave-lidhjet përfundimtare të këtyre sistemeve, hapja e kanalit mito-KATP, një rritje në ATP të lidhur -varur nga transporti K +, dhe gjenerimi i shtuar i H2O2.
Në këtë fazë të reagimeve adaptive, roli kryesor i është caktuar familjeve të të ashtuquajturve gjene të hershëm, produktet e të cilave rregullojnë shprehjen e gjeneve me veprim të vonë. Deri më sot, është vërtetuar se gjene të tilla në tru përfshijnë NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, të cilat luajnë një rol të rëndësishëm në proceset e plasticitetit neuronal, mësimit, mbijetesës / vdekjes së neuroneve. Në rastin kur parakushtimi ushtroi një efekt mbrojtës dhe korrigjoi shqetësimet e shkaktuara nga ekspozimi i rëndë hipoksik në strukturat e trurit të ndjeshme ndaj hipoksisë, një rritje në shprehjen e mRNA të të gjitha këtyre gjeneve, si dhe në mRNA të gjeneve të antioksidantëve mitokondrial , u vu re.
Një qëndrim më i gjatë në kushtet e një përmbajtje të zvogëluar të oksigjenit shoqërohet me një kalim në një nivel të ri të rregullimit të homeostazës së oksigjenit, i cili karakterizohet nga ekonomizimi i metabolizmit të energjisë (një ndryshim në vetitë kinetike të enzimave të metabolizmit oksidativ, i cili shoqërohet nga një rritje në efikasitetin e fosforilimit oksidativ, shfaqja e një popullate të re të mitokondrive të vegjël me një sërë enzimesh që i lejojnë ata të punojnë në këtë mënyrë të re). Përveç kësaj, në këto kushte, përshtatja ndaj hipoksisë në nivelin qelizor është e lidhur ngushtë me shprehjen transkriptuese të gjeneve me veprim të vonë të shkaktuar nga hipoksia, të cilat janë të përfshira në rregullimin e funksioneve të shumta qelizore dhe sistemike dhe janë të nevojshme për formimin e adaptive tipare. Dihet se në përqendrime të ulëta të oksigjenit, ky proces kontrollohet kryesisht nga një faktor specifik transkriptimi, i cili nxitet gjatë hipoksisë në të gjitha indet (HIF-1). Ky faktor, i zbuluar në fillim të viteve '90, funksionon si rregullatori kryesor i homeostazës së oksigjenit dhe është një mekanizëm me të cilin trupi, duke iu përgjigjur hipoksisë së indeve, kontrollon shprehjen e proteinave përgjegjëse për mekanizmin e shpërndarjes së oksigjenit në qelizë, d.m.th. rregullon përgjigjet adaptive të qelizës ndaj ndryshimeve në oksigjenimin e indeve.
Aktualisht, më shumë se 60 gjene të synuara të drejtpërdrejta janë identifikuar për të. Të gjithë ata kontribuojnë në përmirësimin e shpërndarjes së oksigjenit (eritropoezë, angiogjenezë), përshtatjen metabolike (transportin e glukozës, rritjen e prodhimit të ATP -së glikolitike, transportin e joneve) dhe përhapjen e qelizave. Produktet e rregulluara nga HIF-1 veprojnë në nivele të ndryshme funksionale. Rezultati përfundimtar i këtij aktivizimi është një rritje e furnizimit me O2 në qelizë.
Identifikimi dhe klonimi i HIF-1 bëri të mundur vërtetimin se është një proteinë heterodimerike e ndjeshme ndaj redoksit, e përbërë nga dy nënnjësi: nën-njësia e ndjeshme ndaj oksigjenit e shprehur HIF-1b dhe nën-njësia HIF-1c (receptori bërthamor arilhidrokarboksilik translokator - ARNT). Heterodimerizimi me receptorin arilkarboksilik (AHR), ai formon një receptor dioksin funksional. Proteina të tjera të familjes HIF-1b janë gjithashtu të njohura: HIF-2b, HIF-3b. Të gjitha ato i përkasin familjes së proteinave bazë që përmbajnë fushën bazë spirale-lak-spirale (bHLH) në pjesën fundore të aminoacideve të secilës nënnjësi, e cila është karakteristike për një larmi të gjerë faktorësh transkriptimi dhe është e nevojshme për dimerizimin dhe lidhjen ADN.
HIF-1b përbëhet nga 826 mbetje të aminoacideve (120 kD) dhe përmban dy fusha transkriptimi në fundin e terminalit C. Në kushte normoksike, sinteza e tij ndodh me një ritëm të ulët dhe përmbajtja e tij është minimale, pasi i nënshtrohet ubiquitination dhe degradimit të shpejtë nga proteosomet. Ky proces varet nga ndërveprimi i strukturës parësore të HIF-1b dhe domenit të tij të veçantë të degradimit të varur nga oksigjeni (ODDD) me proteinën von Hippel Lindau (VHL) e përhapur në inde, një shtypës i rritjes së tumorit që vepron si një ligazë proteine ...
Baza molekulare për një rregullim të tillë është hidroksilimi i varur nga O2 i dy mbetjeve të tij të prolinës P402 dhe P564, të cilat janë pjesë e strukturës së HIF-1b, nga një prej tre enzimave të njohura kolektivisht si “proteina të fushës së propil hidroksilazës (PHD) ”, Ose“ HIF-1b-prolil hidroksilazë ”, e cila është e nevojshme për lidhjen e HIF-1b me proteinën VHL. Gjithashtu komponentët thelbësorë të procesit janë b-ketoglutarati, vitamina C dhe hekuri. Së bashku me këtë, ndodh hidroksilimi i mbetjes së asparaginës në fushën e transaktivizimit C-terminal (C-TAD), gjë që çon në shtypjen e aktivitetit transkriptues të HIF-1b. Pas hidroksilimit të mbetjeve të prolinës në ODDD dhe një mbetje asparagine, HIF-1b lidhet me proteinën VHL, e cila e bën të disponueshme këtë nënnjësi të degradimit proteosomal.
Në kushtet e një mungese të mprehtë të oksigjenit, procesi i hidroksilimit të mbetjeve të propilit, karakteristik i normoksisë, i varur nga oksigjeni, është i shtypur. Për shkak të kësaj, VHL nuk mund të lidhet me HIF-1b; degradimi i tij nga proteosomet është i kufizuar, gjë që bën të mundur grumbullimin e tij. Në të kundërt, p300 dhe CBP mund të lidhen me HIF-1b, pasi ky proces është i pavarur nga hidroksilimi asparaginyl. Kjo siguron aktivizimin e HIF-1b, zhvendosjen e tij në bërthamë, dimerizimin me HIF-1c, duke çuar në ndryshime konformacionale, formimin e një kompleksi aktiv transkriptues (HRE), i cili shkakton aktivizimin e një game të gjerë të HIF-1- gjenet e varura të synuara dhe sinteza e proteinave mbrojtëse adaptive në përgjigje të hipoksisë.
Mekanizmat e mësipërm të transmetimit të sinjalit ndërqelizor ndodhin në qelizë gjatë përshtatjes së tij me hipoksi. Në rastin kur ndodh keq -rregullimi, një përqendrim i rëndësishëm i ROS grumbullohet në qelizë dhe proceset e vdekjes së tij apoptotike aktivizohen.
Ndër të parat janë, në veçanti, transferimi i fosfatidilserinës në shtresën e jashtme të membranës dhe fragmentimi i ADN -së nën veprimin e ROS dhe NO. Në këtë membranë, fosfatidilserina është zakonisht e pranishme vetëm në shtresën e brendshme të lipideve. Kjo shpërndarje asimetrike e këtij fosfolipidi është për shkak të veprimit të një ATPase transporti të veçantë që transferon fosfatidilserinën nga shtresa e jashtme lipide e membranës plazmatike në atë të brendshme. Kjo ATPase ose është e çaktivizuar nga forma e oksiduar e fosfatidilserinës, ose thjesht nuk "njeh" fosfolipidin e oksiduar. Kjo është arsyeja pse oksidimi i fosfatidilserinës nga ROS çon në shfaqjen e tij në shtresën e jashtme të membranës plazmatike. Me sa duket, ekziston një receptor i veçantë që zbulon fosfatidilserinën në shtresën e jashtme të lipideve. Supozohet se ky receptor, pasi ka lidhur fosfatidilserinën, dërgon një sinjal të apoptozës brenda qelizës.
Fosfatidilserina luan një rol kyç në të ashtuquajturën apoptozë të detyruar të shkaktuar nga një lloj i caktuar i qelizave të bardha të gjakut. Një qelizë me fosfatidilserin në shtresën e jashtme të membranës qelizore "njihet" nga këto leukocite, të cilat inicojnë apoptozën e saj. Një nga mekanizmat apoptogjenikë të përdorur nga leukocitet është se leukocitet fillojnë të sekretojnë proteina perforinë dhe granzima në hapësirën jashtëqelizore pranë qelizës së synuar. Perforin bën vrima në membranën e jashtme të qelizës së synuar. Granzimet hyjnë në qelizë dhe shkaktojnë apoptozë në të.
Një metodë tjetër e përdorur nga një leukocit për të detyruar një qelizë të synuar të hyjë në apoptozë është të bombardojë atë me superoksid të formuar jashtë leukociteve me anë të një zinxhiri të veçantë transmembranor të frymëmarrjes të membranës plazmatike. Ky zinxhir oksidon NADPH brendaqelizor, nga i cili elektronet transferohen në flavin dhe më pas në një citokrom b të veçantë, i cili mund të oksidohet nga oksigjeni me lëshimin e superoksidit jashtë leukociteve. Superoksidi dhe ROS të tjera të formuara prej tij oksidojnë fosfatidilserinën e membranës plazmatike të qelizës së synuar, duke rritur kështu sinjalin e apoptozës të dërguar në qelizë nga ky fosfolipid.
Përveç kësaj, leukocitet përfshijnë faktorin e nekrozës tumorale. TNF lidhet me receptorin e tij në pjesën e jashtme të membranës plazmatike të qelizës së synuar, e cila aktivizon njëkohësisht disa rrugë paralele për të shkaktuar apoptozë. Në njërën prej tyre, kaspaza-8 aktive formohet nga pro-kaspaza-8. Caspase-8 është një proteazë që prish proteinën citosolike Bid për të formuar formën e saj aktive tBid (Oferta e cunguar). tBid ndryshon konformacionin e një proteine tjetër, Bax, duke shkaktuar formimin e një kanali të përshkueshëm nga proteina në membranën e jashtme të mitokondrive, gjë që çon në lëshimin e tyre nga hapësira intermembrane në citosol.
Shumëllojshmëria e rrugëve të apoptozës të varura nga ROS është ilustruar në Fig. 1. Pamja e vërtetë, sipas të gjitha gjasave, është edhe më e komplikuar, pasi përveç TNF, ka edhe induktorë të tjerë jashtëqelizorë të apoptozës (citokinat), secila duke vepruar përmes receptorit të vet. Përveç kësaj, ka sisteme anti-apoptotike që kundërshtojnë sistemet pro-apoptotike. Midis tyre janë proteina të tipit Bcl-2, të cilat pengojnë aktivitetin pro-apoptotik të Bax; frenuesit tashmë të përmendur të kaspazës (IAP); proteina NFkB (faktori bërthamor kB), e nxitur nga TNF. NFkB përfshin një grup gjenesh, përfshirë ato që kodojnë për superoksid dismutazën dhe proteina të tjera antioksiduese dhe antiapoptotike.
Të gjitha këto vështirësi pasqyrojnë faktin e qartë se për një qelizë "vendimi për të kryer vetëvrasje" është një masë ekstreme kur të gjitha mundësitë e tjera për të parandaluar veprimet e tij të gabuara janë shterur.
Duke marrë parasysh sa më sipër, ne mund të imagjinojmë skenarin e mëposhtëm të ngjarjeve të krijuara për të mbrojtur trupin nga ROS të krijuara nga mitokondria. Duke u formuar në mitokondri, ROS shkakton hapjen e poreve dhe, si pasojë, lëshimin e citokromit C në citosol, i cili shkakton menjëherë mekanizma shtesë antioksidantë, dhe më pas mitoptozë. Nëse vetëm një pjesë e vogël e popullatës ndërqelizore të mitokondrive shkon në mitoptozë, përqendrimet e citokromit C dhe proteinave të tjera mitokondriale proapoptike në citosol nuk arrijnë vlerat e kërkuara për të aktivizuar apoptozën. Nëse gjithnjë e më shumë mitokondri bëhen super-prodhues të ROS dhe "gurë mbretër të hapur", këto përqendrime rriten dhe fillon apoptoza e një qelize që përmban shumë mitokondri të dëmtuara. Si rezultat, indi pastrohet nga qelizat, mitokondria e të cilave formon shumë ROS.
Kështu, ne mund të flasim për mosfunksionimin mitokondrial si një mekanizëm i ri patobiokimik i një spektri të gjerë të çrregullimeve neurodegjenerative. Aktualisht, dallohen dy lloje të mosfunksionimit mitokondrial - parësor, si rezultat i një defekti të lindur gjenetik, dhe dytësor, që lindin nën ndikimin e faktorëve të ndryshëm: hipoksi, ishemi, stres oksidativ dhe nitrosues, shprehje e citokinave pro -inflamatore. Në mjekësinë moderne, një vend gjithnjë e më i rëndësishëm zë doktrina e çrregullimeve polisistemike të shkëmbimit të energjisë qelizore, e ashtuquajtura patologji mitokondriale ose mosfunksionim mitokondrial.
Mosfunksionimi mitokondrial është një grup heterogjen i patologjisë i shkaktuar nga defekte gjenetike, biokimike dhe strukturore-funksionale të mitokondrive me frymëmarrje të dëmtuar të indeve qelizore. Klasifikimi i mosfunksionimit mitokondrial ka një histori. Një nga të parat ishte një skemë e bazuar në defekte metabolike biokimike. Sistematizimi nga sindromet klinike gjithashtu nuk ishte aq i thellë, mes tyre ishin dalluar më parë:
- 1) sindroma të një natyre mitokondriale të vendosur;
- 2) sindroma të natyrës me sa duket mitokondriale;
- 3) sindromet - pasojat e patologjisë mitokondriale.
Përmendja e parë e një sëmundjeje të lidhur me një defekt mitokondrial daton në vitin 1962: R. Luft et al. përshkroi një rast të një sëmundjeje në të cilën kishte një shkelje të konjugimit të frymëmarrjes dhe fosforilimit në mitokondritë e muskujve skeletorë në një pacient me hipermetabolizëm jo tiroide. Në vitet pasuese, u përshkruan aspektet klinike, biokimike dhe morfologjike të encefalomiopative mitokondriale. Një rol të rëndësishëm në zhvillimin e këtij drejtimi luajti përdorimi i ngjyrosjes së modifikuar të Gomorit, me ndihmën e së cilës ishte e mundur të identifikoheshin fibrat me mitokondri të ndryshuar në muskujt skeletorë-të ashtuquajturat fibra të kuqe të copëtuara (RRF).
Më vonë, me zbulimin e gjenomit mitokondrial dhe mutacionet e mDNA ose nDNA, ishte e mundur të zbatohej parimi gjenetik i klasifikimit për mosfunksionimin parësor, të lindur mitokondrial - së pari në një formë të thjeshtuar, pastaj në një të komplikuar. Fusha kryesore e patologjisë mitokondriale janë sindromet trashëgimore, të cilat bazohen në mutacionet e gjeneve përgjegjës për proteinat mitokondriale (sindromat Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, Pearson, Barth, etj.). Mosfunksionimi mitokondrial manifestohet në një sërë simptomash klinike. Këto mutacione mund të përfshijnë ARN, ARN, ose gjene strukturore dhe mund të shprehen biokimikisht si defekte në të gjithë zinxhirin e transportit të elektroneve ose si defekte në enzima individuale.
Përgjatë viteve 90 të shekullit XX, identifikimi i shumë defekteve mitokondriale që shkaktojnë çrregullime klinikisht krejtësisht të ndryshme, i hutoi klinicistët në lidhje me diagnozën e sindromave heterogjene dhe komplekse të karakterizuara nga karakteristikat e mëposhtme:
- - muskujt skeletorë: tolerancë e ulët e stërvitjes, hipotension, miopati proksimale, duke përfshirë muskujt e fytyrës dhe faringut, oftalmoparesis, ptozë;
- - zemra: shqetësime të ritmit të zemrës, miokardiopati hipertrofike;
- - SNQ: atrofi i nervit optik, pigmentoza retinopati, mioklonus, demencë, episode të ngjashme me goditjen në tru, çrregullime mendore;
- - sistemi nervor periferik: neuropatia aksonale, aktiviteti motorik i dëmtuar i traktit gastrointestinal;
- - sistemi endokrin: diabeti, hipoparatiroidizmi, funksioni i dëmtuar i pankreasit ekzokrin, shtat i shkurtër.
Meqenëse mosfunksionimi parësor mitokondrial shfaqet në një person me një numër simptomash të ndryshme, mjekët u përpoqën të kombinojnë disa grupe të kombinimeve më të zakonshme të simptomave në sindroma:
- MELAS-Myopatia Mitokondriale, Encefalopatia, Acidoza Laktike dhe episodet e ngjashme me goditjen (miopati mitokondriale, encefalopati, acidozë laktike, episode të ngjashme me goditjen në tru).
- CPEO / PEO - Ophtalmoplegia e jashtme, sindroma Ophtalmoplegia plus (oftalmoplegia e lidhur me dëmtimin e muskujve okulomotor, sindroma oftalmoplegia plus).
- SHSK - Kearns - Sindroma Sayre - retinopati, dobësi proksimale e muskujve, aritmi kardiake dhe ataksi (retinopati, dobësi proksimale e muskujve, aritmi, ataksi).
- MERRF - Epilepsia mioklonike e shoqëruar me fibra të kuqe të thyer
- LHON - Neuropati optike e trashëguar Leber (neuropati kongjenitale e nervit optik).
- Sindroma Leig - encefalopati nekrotizuese subakute infantile (encefalopati nekrotizuese subakute infantile).
- NAPR - Neuropati, Ataksi dhe Retinopati Pigmentare (neuropati, ataksi dhe retinopati pigmentare).
Sëmundjet mitokondriale janë një grup patologjish të trashëguara që vijnë nga shqetësimet në energjinë qelizore, të karakterizuara nga polimorfizmi i manifestimeve klinike, të shprehura në dëmtimin mbizotërues të sistemit nervor qendror dhe sistemit muskulor, si dhe organeve dhe sistemeve të tjera të trupit.
Një përkufizim alternativ i patologjisë mitokondriale thotë se ky është një grup i gjerë i kushteve patologjike të shkaktuara nga defektet gjenetike, strukturore dhe biokimike të mitokondrive, frymëmarrja e dëmtuar e indeve dhe, si rezultat, metabolizmi i pamjaftueshëm i energjisë.
Siç thekson A. Munnich, "sëmundjet mitokondriale mund të shkaktojnë çdo simptomë, në çdo ind, në çdo moshë, me çdo lloj trashëgimie".
Zinxhiri i frymëmarrjes mitokondriale është pika kryesore përfundimtare e metabolizmit aerobik. Prandaj, patologjia mitokondriale shpesh quhet "sëmundje të zinxhirit të frymëmarrjes mitokondriale" (MCD); kjo është një klasë relativisht e re e sëmundjeve.
Aspektet historike të patologjisë mitokondriale
R. Luft et al. (1962) gjeti një lidhje midis dobësisë së muskujve dhe fosforilimit oksidativ të dëmtuar në indet e muskujve. S. Nass dhe M. Nass (1963) zbuluan ekzistencën e aparatit të tyre gjenetik të mitokondrive (u gjetën disa kopje të kromozomit të unazës). Në vitet 1960-1970. u shfaq koncepti i sëmundjeve mitokondriale, domethënë patologjia e ndërmjetësuar etiologjikisht nga mosfunksionimi mitokondrial. Në vitet 1980. u morën prova të sakta gjenetike molekulare për natyrën mitokondriale të një numri sëmundjesh (sëmundja e Leber, sindroma Pearson).
Aspektet etiopatogjenetike të patologjisë mitokondriale
Në varësi të pranisë së defektit kryesor metabolik, është zakon të merren parasysh katër grupe kryesore të sëmundjeve mitokondriale: 1) çrregullime të metabolizmit të piruvatit; 2) defekte në metabolizmin e acideve yndyrore; 3) shkeljet e ciklit të Krebs; 4) defekte në transportin e elektroneve dhe fosforilimin oksidativ (OXPHOS).
Shkaqet e patologjisë mitokondriale janë mutacionet në gjenet që kodojnë proteinat e përfshira në metabolizmin e energjisë në qeliza (përfshirë nënnjësitë e kompleksit piruvat dehidrogjenazë, enzimat e ciklit Krebs, përbërësit e zinxhirit të transportit të elektroneve, proteinat strukturore të zinxhirit të transportit të elektroneve (ETC), transportuesit mitokondrial të membranës së brendshme, rregullatorët e pishinës nukleotide mitokondriale, si dhe faktorët që ndërveprojnë me ADN -në mitokondriale (mtDNA).
Çrregullimet mitokondriale shoqërohen me një numër të madh sëmundjesh, përveç citopative parësore mitokondriale. Sidoqoftë, në këto sëmundje, mosfunksionimet mitokondriale japin një kontribut të rëndësishëm në patogjenezën dhe manifestimet klinike të sëmundjeve. Sëmundjet e përshkruara mund të jenë keqformime metabolike, degjenerative, inflamatore, të lindura / të fituara dhe neoplazi.
Mitokondrioni është një organelë që është e pranishme në pothuajse çdo qelizë, me përjashtim të qelizave të kuqe të gjakut të pjekur. Kjo është arsyeja pse sëmundjet mitokondriale mund të prekin çdo sistem dhe organ të trupit të njeriut. Në këtë drejtim, është më e saktë t'i quajmë këto kushte "citopati mitokondriale".
Karakteristikat kryesore të citopative mitokondriale përfshijnë polimorfizmin e theksuar të simptomave klinike, natyrën multisistemike të lezionit, ndryshueshmërinë e rrjedhës, përparimin dhe përgjigjen joadekuate ndaj terapisë së aplikuar.
Zinxhiri i frymëmarrjes është i lokalizuar në membranën mitokondriale të brendshme dhe përfshin pesë komplekse multienzime, secila prej të cilave, nga ana tjetër, përbëhet nga disa dhjetëra nënnjësi. ADN -ja mitokondriale kodon vetëm 13 nga nën -njësitë e proteinave të zinxhirit të frymëmarrjes, 2 nën -njësi të proteinave mtRNA dhe 22 ARN transportuese mitokondriale (tRNA). Gjenomi bërthamor kodon mbi 90% të proteinave mitokondriale.
Rezultati përfundimtar i fosforilimit oksidativ që ndodh në komplekset 1-γ është prodhimi i energjisë (ATP). Adenozina trifosfat është burimi kryesor i energjisë për qelizat.
ADN -ja mitokondriale ndërvepron ngushtë me ADN -në bërthamore (nDNA). Në secilin nga 5 komplekset e frymëmarrjes, shumica e nën -njësive janë të koduara nga nDNA, jo mtDNA. Kompleksi I përbëhet nga 41 nën -njësi, nga të cilat 7 janë të koduara nga mtDNA, dhe pjesa tjetër janë të koduara nga nDNA. Kompleksi II ka vetëm 4 nënnjësi; shumica e tyre janë të koduar nga nDNA. Kompleksi III përfaqësohet nga dhjetë nënnjësi; kodimi mtDNA - 1, nDNA - 9. Kompleksi IV ka 13 nënnjësi, nga të cilat 3 janë të koduara nga mtDNA, dhe 10 - nDNA. Kompleksi V përfshin 12 nënnjësi, kodimi mtDNA - 2, nDNA - 10.
Çrregullimet e energjisë qelizore çojnë në sëmundje polisistemike. Para së gjithash, organet dhe indet që janë më të varur nga energjia preken: sistemi nervor (encefalopati, polineuropati), sistemi muskulor (miopatia), zemra (kardiomiopatia), veshkat, mëlçia, sistemi endokrin dhe organet dhe sistemet e tjera. Deri kohët e fundit, të gjitha këto sëmundje përcaktoheshin nën maska të shumta të formave të tjera nosologjike të patologjisë. Deri më sot, janë identifikuar më shumë se 200 sëmundje, shkaku i të cilave janë mutacionet e ADN -së mitokondriale.
Sëmundjet mitokondriale mund të shkaktohen nga anomalitë në gjenomet mitokondriale dhe bërthamore. Ashtu si P. F. Chinnery et al. (2004) dhe S. DiMauro (2004), mutacionet e mtDNA u zbuluan në 1 rast për 8000 popullatë, dhe prevalenca e sëmundjeve mitokondriale është rreth 11.5 raste për 100 mijë popullatë.
Çdo qelizë përmban nga disa qindra deri në disa mijëra organele - mitokondri, që përmbajnë nga 2 deri në 10 molekula të ADN -së mitokondriale rrethore të afta për të përsëritur, transkriptuar dhe përkthyer, pavarësisht nga ADN -ja bërthamore.
Aspektet gjenetike të patologjisë mitokondriale
Gjenetika mitokondriale ndryshon nga gjenetika klasike Mendeliane në tre aspekte të rëndësishme: 1) trashëgimia e nënës (e gjithë citoplazma, së bashku me organelet në të, merren nga pasardhësit së bashku me vezën); 2) heteroplazmi - ekzistenca e njëkohshme në qelizë e llojeve normale (të egra) dhe mutante të ADN -së; 3) ndarja mitotike (të dy llojet e mtDNA gjatë ndarjes së qelizave mund të shpërndahen rastësisht midis qelizave bijë).
ADN -ja mitokondriale grumbullon mutacione më shumë se 10 herë më shpejt se gjenomi bërthamor, pasi i mungojnë histonet mbrojtëse dhe mjedisi i tij është jashtëzakonisht i pasur me specie reaktive të oksigjenit, të cilat janë një nënprodukt i proceseve metabolike në mitokondri. Përqindja e mtDNA -së mutante duhet të kalojë një nivel kritik të pragut para se qelizat të fillojnë të shfaqin anomali biokimike në zinxhirët e frymëmarrjes mitokondriale (efekti i pragut). Përqindja e mtDNA mutante mund të ndryshojë në individët brenda familjeve, si dhe në organet dhe indet. Ky është një nga shpjegimet për ndryshueshmërinë e figurës klinike në pacientët me mosfunksionime mitokondriale. Të njëjtat mutacione mund të shkaktojnë sindroma të ndryshme klinike (për shembull, mutacioni A3243G - encefalopati me paroksizma të ngjashme me goditjen në tru - sindroma MELAS, si dhe oftalmoplegji e jashtme kronike progresive, diabet mellitus). Mutacionet në gjene të ndryshme mund të jenë shkaku i së njëjtës sindromë. Një shembull klasik i kësaj situate është sindroma MELAS.
Varietetet e patologjisë mitokondriale
Nëse rendisim sëmundjet kryesore mitokondriale, atëherë mes tyre do të jenë këto: encefalopatia neurokastro mitokondriale (MNGIE), sindromi i fshirjes së shumëfishtë të ADN -së mitokondriale, miopatia lipidike me nivele normale të karnitinës, mungesa e karnitinës palmitoyltransferase, mitokondriale Alperoxide mellitus (Sindroma, Leber, LHON), sindroma Wolfram, sindroma MEMSA, sindroma Pearson, sindroma SANDO, sindroma MIRAS, sindroma MELAS, sindroma MERRF, sindroma SCAE, sindroma NARP, sindroma Barth, sindroma CPEO, sindroma Lee, etj.
Sindromet klinike të mëposhtme të patologjisë mitokondriale janë më të zakonshmet në fëmijëri: sindroma MELAS (encefalomiopati mitokondriale, acidoza laktike dhe paroksizma të ngjashme me goditjen në tru), sindroma MERRF (epilepsia mioklonike me fibra të kuqe të copëtuara), sindroma Kearns-Sayr (e karakterizuar nga ptoza oftalmike) , ataksi, përçueshmëri e dëmtuar kardiake), sindromi NARP (neuropati, ataksi, retinitis pigmentosa), sindromi Lee (encefalomielopati nekrotizuese subakute), sëmundja e Leber (neuropati optike e trashëguar).
Ekziston një grup i madh sëmundjesh që nuk shkaktohen nga mutacionet në ADN -në mitokondriale, por nga mutacionet në ADN -në bërthamore që kodon punën e mitokondrive. Këto përfshijnë llojet e mëposhtme të patologjisë: Sëmundja Barth (miopati, kardiomiopati, neutro- dhe trombocitopeni kalimtare), encefalopati mitokondriale gastrointestinale (sëmundje autosomale recesive multisistemike): ptozë, oftalmoplegia, neuropati periferike, kauzalitet gastrointestinal, leukemi aduktale Mosha e fillimit të sëmundjes së fundit është shumë e ndryshueshme - nga periudha neonatale në 43 vjet.
Diagnoza e patologjisë mitokondriale
Kriteret klinike për diagnostikimin e sëmundjeve mitokondriale janë relativisht të shumta: 1) kompleksi i simptomave miopatike (intoleranca e ushtrimeve, dobësia e muskujve, ulja e tonit të muskujve); 2) konfiskimet (mioklonike ose multifokale); 3) sindromi cerebellare (ataksi, dridhje e qëllimshme); 4) dëmtimi i nervave të syrit-motor (ptozë, oftalmoplegji e jashtme); 5) polineuropati; 6) paroksizma të ngjashme me goditjen në tru; 7) dhimbje koke nga migrena; 8) dismorfia kraniofaciale; 9) manifestime dismetabolike (të vjella, episode të letargjisë, koma); 10) çrregullime të frymëmarrjes (apnea, hiperventilimi, takipnea); 11) dëmtimi i zemrës, mëlçisë, veshkave; 12) rrjedha progresive e sëmundjes.
Në diagnozën e sëmundjeve mitokondriale, përdoren kriteret e mëposhtme klinike: 1) shenja të dëmtimit të indit lidhës (sindroma e hipermobilitetit, hiperelasticiteti i lëkurës, çrregullimet e qëndrimit, etj.); 2) manifestimet neurodegjenerative, leukopatitë gjatë imazhit të rezonancës magnetike (MRI) të trurit; 3) episode të përsëritura të ndërgjegjes së dëmtuar ose episode të pashpjegueshme të vjelljes tek të sapolindurit; 4) ataksi e pashpjegueshme; 5) prapambetje mendore pa ndonjë arsye të veçantë; 6) histori familjare e ngarkuar; 7) përkeqësimi i papritur i gjendjes së fëmijës (konvulsione, të vjella, shqetësime të frymëmarrjes, letargji, dobësi, çrregullime të tonit të muskujve - më shpesh hipotension i muskujve, koma, letargji; dëmtim i mëlçisë dhe veshkave që nuk i përgjigjet terapisë konvencionale).
Studimet laboratorike (biokimike) kanë për qëllim kryesisht zbulimin e acidozës laktike dhe / ose acidozës piruvate te pacientët. Duhet mbajtur mend se nivelet normale të acidit laktik nuk përjashtojnë praninë e sëmundjes mitokondriale. Tregues të tjerë biokimikë të hetuar për patologji të dyshuar mitokondriale përfshijnë trupa ketone në gjak dhe urinë, aciklarnitina plazmatike, dhe acide organike dhe aminoacide në gjak dhe urinë.
M. V. Miles et al. (2008) propozoi për të vlerësuar përmbajtjen e koenzimës muskulare Q10 tek fëmijët me një defekt në enzimat e zinxhirit të frymëmarrjes mitokondriale.
Studimet citomorfodensitometrike lejojnë vlerësimin e aktivitetit të mitokondrive të limfociteve (rënie në numër, rritje të vëllimit, rënie të aktivitetit).
Nga studimet instrumentale (përveç metodave të neuroimazheve), biopsia e muskujve skeletorë me reaksione histokimike specifike përdoret për të identifikuar fenomenin e "fibrave të kuqe të copëtuara" (RRF) në biopsinë e marrë. Sindromat e fibrave të kuqe të grisura janë: MELAS, MERRF, KSS, PEO (oftalmoplegji e jashtme progresive), dhe sindromi Pearson. Sindroma pa RRF: Sëmundja e Leigh, NARP, LHON (neuropati optike e trashëguar e Leber).
Metodat e kërkimit gjenetik reduktohen në përcaktimin e mutacioneve më të shpeshta dhe sekuencimin e ADN -së mitokondriale.
Trajtimi i patologjisë mitokondriale
Fatkeqësisht, terapitë për sëmundjet mitokondriale nuk janë zhvilluar. Nga pikëpamja e mjekësisë së bazuar në dëshmi, besohet se nuk ka një trajtim efektiv për këtë grup përfaqësues të sëmundjeve. Sidoqoftë, në vende të ndryshme të botës, përdoren agjentë farmakologjikë dhe substanca biologjikisht aktive, që synojnë normalizimin e metabolizmit dhe sigurimin e energjisë adekuate për mitokondriet.
Në rastin e sindromës MELAS, trajtimi duhet të synojë trajtimin e konfiskimeve, çrregullimeve endokrine dhe eliminimin e pasojave të një goditje në tru.
P. Kaufmann etj. (2006) tregojnë se meqenëse nivelet e laktatit shpesh lidhen me ashpërsinë e manifestimeve neurologjike, këshillohet përdorimi i dikloroacetatit për të ulur nivelet e laktatit. Në vendin tonë, dimet(Dimephosphon) përdoret për një qëllim të ngjashëm.
Në studimet e autorëve japonezë Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) administrimi intravenoz i L-argininës (një pararendës i NO) u përdor me efekt të mirë për të stimuluar vazodilatimin në periudhën akute të goditjes në tru, si dhe administrimin e tij oral për të zvogëluar ashpërsinë e episodeve pasuese.
Ndër agjentët e përdorur në trajtimin e patologjisë mitokondriale, shfaqen këto: vitamina B 1 (tiaminë) - 400 mg / ditë, vitamina B 2 (riboflavin) - 100 mg / ditë, vitamina C (acid askorbik) - deri në 1 g / ditë, vitamina E (tokoferol) - 400 IU / ditë, nikotinamide (niacin) - deri në 500 mg / ditë, koenzima Q 10 - nga 90 në 200 mg / ditë, L -carnitine - nga 10 mg në 1-2 g / ditë, acid succinic - nga 25 mg në 1.5 g / ditë, Dimephosphone 15% - 1.0 ml për 5 kg të peshës trupore. Përdoren gjithashtu citokromi C (intravenoz), Reamberin (intravenoz) dhe Cytoflavin (intravenoz dhe oral).
Mjetet e tjera të farmakoterapisë janë kortikosteroidet, mineralokortikoidet (me zhvillimin e insuficiencës mbiveshkore), antikonvulsantët - për konvulsione / epilepsi (përjashtuar acidin valproik dhe derivatet e tij, duke kufizuar përdorimin e barbituratëve). Në vëzhgimet tona, terapia më efektive antikonvulsive ishte përdorimi i ilaçeve levetiracetam (Keppra), topiramate (Topamax), ose kombinimet e tyre.
Neurodietologjia për patologjinë mitokondriale
Parimi kryesor i dietës për patologjinë mitokondriale është kufizimi i ushqyesve që kanë një efekt negativ në mekanizmat metabolikë - deri në formimin e një blloku metabolik (dieta pasurohet njëkohësisht me përbërës të tjerë në një nivel normal ose të rritur). Kjo strategji terapeutike quhet kalimi nëpër bllok. Një përjashtim i rëndësishëm në këtë drejtim është grupi i çrregullimeve mitokondriale të lidhura me metabolizmin e piruvatit (mungesa e kompleksit të piruvat dehidrogjenazës me çrregullime të njëkohshme të karbohidrateve / glikogjenit / aminoacideve). Duke u thënë kështu, rekomandohet një dietë ketogjene dhe lloje të tjera të dietave me yndyrë të lartë.
Substancat që janë kofaktorë të ushqimit përdoren gjerësisht (koenzima Q 10, L-carnitine, acetyl-L-carnitine, vitamina B2, acid askorbik, vitamina E, vitamina B 1, nikotinamide, vitamina B 6, vitamina B 12, biotinë, acid folik , vitaminë K, acid α-lipoik, acid succinic, Se). Rekomandohet të shmangni faktorët individualë ushqyes që nxisin përkeqësimin e sëmundjes mitokondriale (agjërimi, konsumimi i yndyrave, proteinave, sakarozës, niseshtës, alkoolit, kafeinës, glutamatit monosodium; çrregullimeve sasiore të të ngrënit dhe marrjes joadekuate të energjisë ushqimore). Nëse është e nevojshme, kryhet ushqimi klinik (enteral, parenteral, gastrostomi).
Diagnostifikimi në kohë i sëmundjeve mitokondriale, kërkimi i kritereve klinike dhe paraklinike për këto sëmundje në fazën paraprake, pregenetike janë jashtëzakonisht të rëndësishme. Kjo është e nevojshme për përzgjedhjen e terapisë metabolike adekuate dhe parandalimin e përkeqësimit ose paaftësisë në pacientët me këto sëmundje të rralla.
C. S. Chi (2015) thekson se konfirmimi ose përjashtimi i patologjisë mitokondriale mbetet themelore në praktikën pediatrike, veçanërisht kur shenjat klinike të sëmundjes nuk janë specifike, si rezultat i së cilës kërkohet një qasje përcjellëse për vlerësimin e simptomave dhe parametrave biokimikë.
Letërsi
- Martikainen M. H., Chinnery P. F. Sëmundja mitokondriale: imitues dhe kameleonë // Praktikë. Neurol. 2015. Vëll. 15 (6): 424-435.
- Sarnat H. B., Menkes J. H. Encefalomiopatitë mitokondriale. Ch. 2. Në: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). Edicioni i 7 -të Filadelfia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.143-161.
- Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Një rast i hipermetabolizmit të rëndë me origjinë jo tiroide me një defekt në mirëmbajtjen e kontrollit të frymëmarrjes mitokondriale: një studim klinik, biokimik dhe morfologjik i ndërlidhur // J. Clin. Investoj. 1962. Vëll. 41: 1776-1804.
- Nass M. M., Nass S. Fijet intramitokondriale me karakteristika të ADN -së. I. Reaksionet e fiksimit dhe ngjyrosjes së elektroneve // J. Cell. Biol. 1963. Vëll. 19: 593-611.
- Nass S., Nass M. M. Fijet intramitokondriale me karakteristika të ADN -së. II Trajtime enzimatike dhe hidrolitike të tjera // J. Cell. Biol. 1963. Vëll. 19: 613-629.
- Sukhorukov V.S. Ese mbi patologjinë mitokondriale. M.: Medpraktika-M, 2011.288 f.
- Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Rreziku i zhvillimit të një çrregullimi të fshirjes së ADN -së mitokondriale // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
- DiMauro S. Sëmundjet mitokondriale // Biochim. Biofizë. Acta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
- Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Diagnostifikimi funksional në sëmundjet mitokondriale // Biosci. Reps. 2007. Vol. 27 (1-3): 53-67.
- Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Vlerësimi sistematik i përmbajtjes së koenzimës Q10 të muskujve tek fëmijët me mangësi të enzimave të zinxhirit të frymëmarrjes mitokondriale // Mitochondrion. 2008. Vol. 8 (2): 170-180.
- Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De vivo dc Dikloracetati shkakton neuropati toksike në MELAS: një provë klinike e rastësuar, e kontrolluar // Neurologji. 2006. Vol. 66 (3): 324-330.
- Udhëzimet federale për përdorimin e ilaçeve (sistemi i formulës). Çështje XVI. Moskë: Jehona, 2015.540.
- Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Efektet e L-argininës në fazën akute të goditjeve në tru në tre pacientë me MELAS // Neurologji. 2002. Vol. 58 (5): 827-828.
- Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginina përmirëson simptomat e episodeve goditëse në MELAS // Neurologji. 2005. Vol. 64 (4): 710-712.
- Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Mosfunksionimi endotelial në MELAS u përmirësua me plotësimin e L-argininës // Neurologji. 2006. Vol. 66 (11): 1766-1769.
- Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. Terapia MELAS dhe L-arginine // Mitochondrion. 2007. Vol. 7 (1-2): 133-139.
- Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Komponimet e mundshme për trajtimin e sëmundjes mitokondriale // Br. Med Demi 2015. 20 nëntor .pii: ldv046. ...
- Finsterer J., Bindu P. S. Strategjitë terapeutike për çrregullimet mitokondriale // Pediatr. Neurol. 2015. Vëll. 52 (3): 302-313.
- Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E I., Studenikina N.I., Tursunkhuzhaeva S. Sh., Shelkovsky V.I. Encefalopati mitokondriale. Kapitulli 37. Në librin: Neurodietologjia pediatrike (monografi kolektive) / Ed. Studenikina V.M.M .: Dinastia, 2012.S. 415-424.
- Chi C. S. Qasja diagnostike në foshnjat dhe fëmijët me sëmundje mitokondriale // Pediatr. Neonatol. 2015. Vëll. 56 (1): 7-18.
V. M. Studenikin *, 1,Doktor i Shkencave Mjekësore, Profesor, Akademik i RAE
O. V. Globa **,Kandidat i Shkencave Mjekësore
* GOU VPO RNIMU ato. N.I. Pirogova, Ministria e Shëndetësisë e Federatës Ruse, Moska
** GOU VPO PMGMU ato. I.M.Sechenov, Ministria e Shëndetësisë e Federatës Ruse, Moska
Sëmundjet mitokondriale janë një grup heterogjen i sëmundjeve trashëgimore që shkaktohen nga defekte strukturore, gjenetike ose biokimike në mitokondri, duke çuar në funksione të dëmtuara të energjisë në qelizat e organizmave eukariotikë. Tek njerëzit, sëmundjet mitokondriale prekin kryesisht sistemin muskulor dhe nervor.
| ICD-9 | 277.87 |
|---|---|
| MeSH | D028361 |
| SëmundjetDB | 28840 |
Informacion i pergjithshem
Sëmundjet mitokondriale u identifikuan si një lloj i veçantë i patologjisë në fund të shekullit të 20 -të pas identifikimit të mutacioneve në gjenet që janë përgjegjës për sintezën e proteinave mitokondriale.
Zbuluar në vitet 1960, mutacionet mitokondriale të ADN -së dhe sëmundjet e shkaktuara nga këto mutacione janë më të studiuara sesa sëmundjet e shkaktuara nga shkeljet e ndërveprimeve bërthamore mitokondriale (mutacionet e ADN -së bërthamore).
Sipas të dhënave të disponueshme deri më sot, të paktën 50 sëmundje të njohura për mjekësinë shoqërohen me çrregullime mitokondriale. Prevalenca e këtyre sëmundjeve është 1: 5000.
Pamjet
Mitokondria janë struktura qelizore unike që kanë ADN -në e tyre.
Sipas shumë studiuesve, mitokondria janë pasardhës të arkeave që janë shndërruar në endosimbiont (mikroorganizma që jetojnë në trupin e nikoqirit dhe përfitojnë prej tij). Si rezultat i futjes së tyre në qelizat eukariote, ata gradualisht humbën ose u transferuan në bërthamën e strehuesit eukariotik pjesën më të madhe të gjenomit, dhe kjo merret parasysh në klasifikimin. Gjithashtu merret parasysh pjesëmarrja e proteinës së dëmtuar në reaksionet biokimike të fosforilimit oksidativ, i cili lejon ruajtjen e energjisë në formën e ATP në mitokondri.
Nuk ka një klasifikim të vetëm të pranuar përgjithësisht.
Klasifikimi modern i përgjithësuar i sëmundjeve mitokondriale dallon:
- Sëmundjet që ndodhin me mutacionet në ADN -në mitokondriale. Defektet mund të shkaktohen nga mutacionet pike në proteina, ARN, ose ARN (zakonisht të trashëguara nga nëna), ose nga riorganizimet strukturore - dyfishimet dhe fshirjet sporadike (të parregullta). Këto janë sëmundje parësore mitokondriale, të cilat përfshijnë sindroma të theksuara trashëgimore - sindroma Kearns - Sayre, sindroma Leber, sindroma Pearson, sindroma NAPR, sindroma MERRF, etj.
- Sëmundjet e shkaktuara nga defektet në ADN -në bërthamore. Mutacionet bërthamore mund të prishin funksionet e mitokondrive - fosfolimi oksidativ, puna e zinxhirit të transportit të elektroneve, shfrytëzimi ose transportimi i substrateve. Gjithashtu, mutacionet në ADN -në bërthamore shkaktojnë defekte të enzimave që janë të nevojshme për të siguruar një proces biokimik ciklik - cikli i Krebs, i cili është një fazë kyçe në frymëmarrjen e të gjitha qelizave duke përdorur oksigjen dhe qendrën e kryqëzimit të rrugëve metabolike në trup. Ky grup përfshin sëmundjet mitokondriale gastrointestinale, sindromën Luft, ataksinë e Friedrich, sindromën Alpers, sëmundjet e indit lidhës, diabetin, etj.
- Sëmundjet që rezultojnë nga anomalitë në ADN -në bërthamore dhe ndryshimet dytësore në ADN -në mitokondriale të shkaktuara nga këto anomali. Defektet dytësore janë fshirjet specifike të indeve ose dyfishimet e ADN-së mitokondriale dhe një rënie në numrin e kopjeve të ADN-së mitokondriale ose mungesa e tyre në inde. Ky grup përfshin dështimin e mëlçisë, sindromën De Toni-Debre-Fanconi, etj.
Arsyet e zhvillimit
Sëmundjet mitokondriale shkaktohen nga defektet në organelet në citoplazmën e qelizës - mitokondria. Funksioni kryesor i këtyre organeleve është prodhimi i energjisë nga produktet e metabolizmit qelizor që hyjnë në citoplazmë, e cila ndodh për shkak të pjesëmarrjes së rreth 80 enzimave. Energjia e lëshuar ruhet në formën e molekulave ATP, dhe më pas shndërrohet në energji mekanike ose bioelektrike, etj.
Shkaqet e sëmundjeve mitokondriale janë një shkelje e prodhimit dhe akumulimit të energjisë për shkak të një defekti në njërën prej enzimave. Para së gjithash, me një deficit kronik të energjisë, organet dhe indet më të varur nga energjia vuajnë - sistemi nervor qendror, muskujt e zemrës dhe muskujt skeletorë, mëlçia, veshkat dhe gjëndrat endokrine. Mungesa kronike e energjisë shkakton ndryshime patologjike në këto organe dhe provokon zhvillimin e sëmundjeve mitokondriale.
Etiologjia e sëmundjeve mitokondriale ka specifikat e veta - shumica e mutacioneve ndodhin në gjenet mitokondriale, pasi proceset redoks po ndodhin intensivisht në këto organele dhe radikalët e lirë që dëmtojnë ADN -në. Në ADN mitokondriale, mekanizmat e riparimit të dëmtimit janë të papërsosur, pasi nuk mbrohen nga proteinat e histonit. Si rezultat, gjenet e dëmtuara grumbullohen 10-20 herë më shpejt sesa në ADN-në bërthamore.
Gjenet e mutuara transmetohen gjatë ndarjes mitokondriale, prandaj, edhe në të njëjtën qelizë, ka organele me një variant të ndryshëm të gjenomit (heteroplazmi). Me një mutacion të gjenit mitokondrial tek njerëzit, një përzierje e ADN -së mutante dhe normale vërehet në çdo raport, prandaj, edhe me të njëjtin mutacion, sëmundjet mitokondriale tek njerëzit shprehen në shkallë të ndryshme. Prania e 10% mitokondrive me defekt nuk ka efekt patologjik.
Mutacioni mund të mos shfaqet për një kohë të gjatë, meqë mitokondria normale kompenson në fazën fillestare mungesën e funksionit të mitokondrive të dëmtuara. Me kalimin e kohës, organelet e dëmtuara grumbullohen dhe shfaqen shenja patologjike të sëmundjes. Me një manifestim të hershëm, rrjedha e sëmundjes është më e rëndë, prognoza mund të jetë negative.
Gjenet mitokondriale transmetohen vetëm nga nëna, pasi citoplazma që përmban këto organele është e pranishme në vezë dhe praktikisht mungon në spermë.
Sëmundjet mitokondriale, të cilat shkaktohen nga defektet në ADN-në bërthamore, transmetohen përmes një mënyre trashëgimi autosomale recesive, autosomale dominuese ose të lidhura me X.
Patogjeneza
Gjenomi i mitokondrive është i ndryshëm nga kodi gjenetik i bërthamës dhe i ngjan më shumë kodit të baktereve. Tek njerëzit, gjenomi mitokondrial përfaqësohet nga kopjet e një molekule të vogël rrethore të ADN -së (numri i tyre varion nga 1 në 8). Çdo kromozom mitokondrial kodon:
- 13 proteina që janë përgjegjëse për sintezën e ATP;
- ARN dhe ARN, të cilat janë të përfshira në sintezën e proteinave në mitokondri.
Rreth 70 gjene të proteinave mitokondriale janë të koduara nga gjenet e ADN -së bërthamore, për shkak të të cilave kryhet rregullimi i centralizuar i funksioneve mitokondriale.
Patogjeneza e sëmundjeve mitokondriale shoqërohet me proceset që ndodhin në mitokondri:
- Me transportin e substrateve (piruvati keto acid organik, i cili është produkti përfundimtar i metabolizmit të glukozës, dhe acidet yndyrore). Ndodh nën ndikimin e carnitine palmitoyl transferase dhe carnitine.
- Me oksidimin e substrateve, i cili ndodh nën ndikimin e tre enzimave (piruvat dehidrogjenaza, lipoat acetiltransferaza dhe lipoamid dehidrogjenaza). Si rezultat i procesit të oksidimit, formohet acetil-CoA, i cili merr pjesë në ciklin e Krebs.
- Me ciklin e acidit tricarboxylic (cikli Krebs), i cili jo vetëm që zë një vend qendror në metabolizmin e energjisë, por gjithashtu furnizon ndërmjetës për sintezën e aminoacideve, karbohidrateve dhe komponimeve të tjera. Gjysma e hapave në cikël janë procese oksiduese që lëshojnë energji. Kjo energji grumbullohet në formën e koenzimave të reduktuara (molekula jo proteinike).
- Me fosforilim oksidativ. Si rezultat i dekompozimit të plotë të piruvatit në ciklin Krebs, formohen koenzima NAD dhe FAD, të cilat përfshihen në transferimin e elektroneve në zinxhirin e transportit të elektroneve të frymëmarrjes (ETC). ETC kontrollohet nga gjenomet mitokondriale dhe bërthamore dhe transporton elektrone duke përdorur katër komplekse multienzime. Kompleksi i pestë multienzima (sintaza e ATP) katalizon sintezën e ATP.
Patologjia mund të ndodhë si me mutacionet në gjenet e ADN -së bërthamore ashtu edhe me mutacionet në gjenet mitokondriale.
Simptomat
Sëmundjet mitokondriale karakterizohen nga një larmi e konsiderueshme simptomash, pasi organe dhe sisteme të ndryshme janë të përfshira në procesin patologjik.
Sistemet nervore dhe muskulore janë më të varur nga energjia, prandaj, ata vuajnë nga mungesa e energjisë në radhë të parë.
Simptomat e dëmtimit të muskujve përfshijnë:
- ulje ose humbje e aftësisë për të kryer funksione motorike për shkak të dobësisë së muskujve (sindroma miopatike);
- hipotension;
- dhimbje dhe spazma të dhimbshme të muskujve (ngërçe).
Sëmundjet mitokondriale tek fëmijët manifestohen me dhimbje koke, të vjella dhe dobësi të muskujve pas stërvitjes.
Dëmtimi i sistemit nervor manifestohet në:
- vonesa në zhvillimin psikomotor;
- humbja e aftësive të fituara më parë;
- prania e konfiskimeve;
- prania e shfaqjes periodike të apneas dhe;
- koma e përsëritur dhe një ndryshim në ekuilibrin acid-bazë të trupit (acidoza);
- çrregullime të ecjes.
Tek adoleshentët vërehen dhimbje koke, neuropati periferike (mpirje, humbje e ndjeshmërisë, paralizë, etj.), Episode të ngjashme me goditje në tru, lëvizje patologjike të pavullnetshme dhe marramendje.
Për sëmundjet mitokondriale, lezionet e organeve shqisore janë gjithashtu karakteristike, të cilat shfaqen në:
- atrofi i nervave optikë;
- ptoza dhe oftalmoplegjia e jashtme;
- katarakt, errësirë e kornesë, degjenerim i pigmentit retinal;
- një defekt i fushës vizuale që shfaqet tek adoleshentët;
- humbja e dëgjimit ose shurdhimi sensorineural.
Shenjat e sëmundjeve mitokondriale janë gjithashtu dëmtimi i organeve të brendshme:
- kardiomiopatia dhe bllokimi i zemrës;
- zmadhimi patologjik i mëlçisë, mosfunksionimet e funksioneve të tij, dështimi i mëlçisë;
- lezione të tubulave proksimale të veshkave, të shoqëruara me rritjen e sekretimit të glukozës, aminoacideve dhe fosfateve;
- sulme të vjella, mosfunksionim të pankreasit, diarre, sindromi celiac.
Ekziston gjithashtu anemi makrocitare, në të cilën madhësia mesatare e qelizave të kuqe të gjakut është rritur, dhe pancytopenia, e cila karakterizohet nga një rënie në numrin e të gjitha llojeve të qelizave të gjakut.
Disfata e sistemit endokrin shoqërohet nga:
- vonesa e rritjes dhe dëmtimi i zhvillimit seksual;
- hipoglikemia dhe diabeti;
- sindromi hipotalamik-hipofizë me mungesë STH;
- mosfunksionimi i gjëndrës tiroide;
- hipotiroidizmi, metabolizmi i dëmtuar i fosforit dhe kalciumit, etj.
Diagnostikues
Diagnoza e sëmundjeve mitokondriale bazohet në:
- Shqyrtimi i anamnezës. Meqenëse të gjitha simptomat e sëmundjeve mitokondriale nuk janë specifike, diagnoza supozohet kur kombinohen tre ose më shumë simptoma.
- Ekzaminimi fizik, i cili përfshin teste të qëndrueshmërisë dhe forcës.
- Ekzaminimi neurologjik, i cili përfshin teste të shikimit, reflekseve, të folurit dhe njohjes.
- Teste të specializuara, të cilat përfshijnë testin më informues - biopsinë e muskujve, si dhe spektroskopinë e rezonancës magnetike të fosforit dhe metoda të tjera jo -invazive.
- CT dhe MRI, të cilat mund të zbulojnë shenja të dëmtimit të trurit.
- Diagnostifikimi i ADN -së, i cili ju lejon të identifikoni sëmundjet mitokondriale. Mutacionet që nuk janë përshkruar më parë përcaktohen me sekuencën direkte të mtDNA.
Trajtim
Një trajtim efektiv për sëmundjet mitokondriale është duke u zhvilluar në mënyrë aktive. Vëmendje i kushtohet:
- Rritja e efikasitetit të metabolizmit të energjisë me tiaminë, riboflavin, nikotinamid, koenzim Q10 (tregon një rezultat të mirë në sindromën MELAS), vitaminë C, citokrom C, etj.
- Parandalimi i dëmtimit të membranave mitokondriale nga radikalet e lira, për të cilat përdoret acidi-lipoik dhe vitamina E (antioksidantë), si dhe mbrojtës të membranës (citikoline, metioninë, etj.).
Trajtimi gjithashtu përfshin monohidratin e kreatinës si një burim alternativ energjie, uljen e niveleve të acidit laktik dhe stërvitjen.
Gjeti një defekt? Theksojeni atë dhe shtypni Ctrl + Enterversion i shtypur
