Shtëpi Perimet Qelizat e ADN-së mitokondriale. Trashëgimia mitokondriale. Si përcaktohet farefisnia?

Perimet

Qelizat e ADN-së mitokondriale. Trashëgimia mitokondriale. Si përcaktohet farefisnia?

Çfarë është ADN?

Acidi deoksiribonukleik (ADN) i qelizave siguron ruajtjen, transmetimin nga brezi në brez dhe zbatimin e programit gjenetik për zhvillimin dhe funksionimin e trupit.

ADN-ja ndodhet në bërthamën e qelizës si pjesë e kromozomeve. Çdo person ka 46 kromozome të çiftëzuara: grupin e parë (22 kromozome) e marrim nga njëri prind, të dytin nga tjetri. 44 nga 46 kromozome nuk varen nga seksi, dhe dy e përcaktojnë atë: XY - tek meshkujt ose XX - tek femrat. Në total, çdo person ka 120 miliardë milje ADN.

Riprodhimi i qelizave ndodh përmes replikimit të ADN-së. Në të njëjtën kohë, ajo zbërthehet në dy vargje të ARN-së. Ato ndryshojnë dhe formojnë një pirun replikues. Pastaj çdo varg ARN bëhet një shabllon mbi të cilin plotësohet një varg i ngjashëm. Si rezultat, formohen dy molekula të reja të ADN-së me dy fije, identike me molekulën mëmë.

Gjenet janë bartës të informacionit të trashëguar të njeriut. Çdo gjen është një seksion i molekulës së ADN-së që mbart informacion për një proteinë të veçantë. Një grup i plotë i gjeneve njerëzore (gjenotip) është përgjegjës për funksionimin e trupit, rritjen dhe zhvillimin e tij. Kombinimi i shumë gjeneve përcakton veçantinë e çdo personi.

ADN mitokondriale

ADN-ja ruhet jo vetëm në bërthamën e qelizave, por edhe në citoplazmën e tyre, më saktë, në mitokondri. Këto janë struktura të veçanta qelizore (organoide) përgjegjëse për formimin e energjisë - stacionet energjetike të trupit.

Mitokondria përfshihet gjithashtu në shumë procese të tjera qelizore: diferencimin e qelizave, apoptozën (vdekjen e programuar të qelizave), kontrollin e ciklit qelizor dhe rritjen.

Në mënyrë që procese të tilla jetësore të zhvillohen pa probleme, mitokondritë përmbajnë gjenomin e tyre, të përfaqësuar nga një molekulë rrethore e ADN-së e përbërë nga 37 gjene. Çdo mitokondri përmban disa kopje të gjenomit të saj dhe secila qelizë përmban disa dhjetëra mitokondri.

Trashëgimia e ADN-së nga prindërit

ADN-ja bërthamore dhe mitokondriale trashëgohen ndryshe. Çdo fëmijë merr një "grup" të dyfishtë të ADN-së bërthamore: një nga nëna, tjetra nga babai. Kjo është arsyeja pse fëmijët ngjajnë kaq shumë me prindërit e tyre.

Gjenet mitokondriale transmetohen tek pasardhësit VETËM NGA NËNA. Kjo për faktin se fëmijët marrin të gjithë citoplazmën me mitokondritë e përfshira në të së bashku me vezën, ndërsa citoplazma praktikisht mungon në spermatozoidet. Për këtë arsye, një grua me një sëmundje mitokondriale ua kalon atë të gjithë fëmijëve, por një i sëmurë jo.

Një numër mutacionesh në gjenomën mitokondriale mund të trashëgohen nga nëna te fëmija dhe të shumohen më tej me ndarjen e mitokondrive që përmbajnë ADN-në mutant.

Sëmundjet mitokondriale

Normalisht, të gjitha mitokondritë në një qelizë kanë të njëjtën kopje të ADN-së (homoplazmi). Sidoqoftë, gjenomi mitokondrial karakterizohet nga paqëndrueshmëri e theksuar: shpesh ndodhin mutacione në të.

Në një qelizë, mitokondria mund të bashkëjetojë normale dhe me funksion të dëmtuar (heteroplazmi). Për shkak të së parës, qeliza kryen funksionet e saj. Nëse prodhimi i energjisë në të bie nën një prag të caktuar, ndodh përhapja kompensuese (një rritje e organoidit dhe një rritje në funksionin e tij) të të gjitha mitokondrive, përfshirë ato me defekt. Prandaj, në fillim të sëmundjes, mutacionet mund të mos kenë fare manifestime të jashtme.

Megjithatë, vjen një moment kur mekanizmat kompensues prishen, dhe sëmundja shfaqet. Natyrisht, qelizat që konsumojnë shumë energji janë në pozicionin më të keq: fibrat e muskujve, kardiomiocitet, neuronet. Sëmundjet mitokondriale prekin kryesisht sistemin muskulor dhe nervor dhe zakonisht karakterizohen nga një fillim i vonshëm i manifestimeve klinike.

Karakteristikat karakteristike të mutacioneve mitokondriale janë:

Tolerancë e ulët ndaj ushtrimeve, hipotension, miopati proksimale, duke përfshirë muskujt e fytyrës dhe faringut, oftalmoparezë, ptozë;
- aritmi kardiake, kardiomiopati hipertrofike;
- atrofia e nervit optik, retinopatia pigmentoze, mioklonusi, demenca, episode të ngjashme me goditjet në tru, çrregullime mendore;
- neuropati aksonale, çrregullime të funksionit motorik të traktit gastrointestinal;
- diabeti, hipoparatiroidizmi, funksioni ekzokrin i dëmtuar i pankreasit, shtat i shkurtër.

Mutacionet mitokondriale gjithashtu shkaktojnë sindromën nefrotike gjatë shtatzënisë dhe vdekjen e papritur të foshnjës.

Sëmundjet e shkaktuara nga defektet gjenetike në mitokondri ndodhin në një në 200 njerëz. Në Shtetet e Bashkuara, nga 1 deri në 4 mijë fëmijë lindin çdo vit me këtë patologji dhe më shumë se 4 mijë e zhvillojnë atë pasi mbushin moshën 10 vjeç.

Riorganizimi i gjenomit mitokondrial është gjetur gjithashtu gjatë plakjes së trupit dhe transformimit malinj të indeve.

Të gjitha këto probleme, si dhe mundësitë e parashikimit dhe trajtimit të sëmundjeve që lidhen me anomalitë e gjenomit mitokondrial, janë objekt studimi i "mjekësisë mitokondriale". E formuar si një drejtim i pavarur në fund të shekullit të 20-të, sot ajo përfaqëson fushën më intensive të kërkimit në gjenetikën e organeleve qelizore.

Diagnoza e sëmundjeve mitokondriale

Sëmundjet mitokondriale karakterizohen nga këto shenja laboratorike:

Prania e acidozës;
- nivele të ngritura të laktatit dhe piruvatit në gjak;
- hiperketonemia;
- hiperammonemia;
- rritja e përqendrimit të acetoacetatit dhe 3-hidroksibutiratit;
- rritje e përmbajtjes së aminoacideve në gjak dhe urinë (alaninë, glutamine, acid glutamik, valinë, leucinë, izoleucinë);
- nivele të larta të acideve yndyrore në gjak;
- hiperekskretimi i acideve organike në urinë;
- ulje e nivelit të karnitinës në gjak;
- rritja e përmbajtjes së mioglobinës në lëngjet biologjike;
- ulje e aktivitetit të enzimave mitokondriale në miocite dhe fibroblaste.

Sidoqoftë, për të zbuluar mosfunksionimin mitokondrial, metodat rutinë të kërkimit biokimik nuk janë të mjaftueshme, është e nevojshme të kryhen teste të veçanta: analiza e aktivitetit enzimë në biopsi të muskujve skeletorë, përcaktimi i aktivitetit të enzimeve të zinxhirit të frymëmarrjes (citrat sintetaza, dehidrogjenaza suksinate, dhe citokrom C oksidaza).

Informacion i rëndësishëm mund të merret duke ekzaminuar njëkohësisht materialin duke përdorur mikroskopin e dritës dhe elektroneve. Markues të sëmundjeve mitokondriale janë: dukuria e fibrave të kuqe të "shqyera", rritja e mprehtë e madhësisë së mitokondrive, nekroza lokale e fibrave muskulore etj.

Gjithashtu kryhet një ekzaminim gjenetik për praninë e mutacioneve të ADN-së mitokondriale.

Trajtime inovative

Trajtimi i sëmundjeve të shkaktuara nga mutacionet e gjeneve të ndryshme aktualisht paraqet disa vështirësi. Megjithatë, shkencëtarët nga Universiteti i Kalifornisë në Los Anxhelos për herë të parë arritën të gjenin një mënyrë universale për të korrigjuar mutacionet në ADN-në mitokondriale njerëzore duke përdorur molekulat e ARN-së.

Geng Wang, një studiues në Qendrën për Mjekësinë Rigjeneruese dhe Kërkimin e Qelizave Staminale, ka zhvilluar një metodë për dërgimin e molekulave specifike të ARN-së bërthamore në mitokondri të nevojshme për të riparuar mutacionet e gjeneve mitokondriale.

Në eksperimentet mbi modelet e sëmundjes mitokondriale në dy linja të ndryshme qelizore, shkencëtarët ishin në gjendje të dërgonin shumë molekula të ndryshme të ARN-së në mitokondri, ku korrigjuan me sukses çrregullimet dhe rivendosën nivelet normale të prodhimit të energjisë.

Metoda mund të bëhet një teknologji inovative për trajtimin e sëmundjeve gjenetike mitokondriale. Megjithatë, ajo është ende në zhvillim e sipër.

Embrioni nga tre prindër

Nëse nëna e ardhshme ka mutacione mitokondriale, atëherë ato mund të transmetohen tek pasardhësit së bashku me citoplazmën e vezës.

Është e mundur të parandalohet transmetimi i mutacioneve mitokondriale duke zëvendësuar citoplazmën e vezës së një bartësi të mutacioneve me citoplazmën e një veze të shëndetshme dhuruese. Kjo mund të bëhet ose para fekondimit in vitro, ose gjatë ditës së parë pas tij. Kështu, një vezë e fekonduar do të përmbajë materialin gjenetik të jo dy, por tre personave: ADN-në bërthamore të babait, ADN-në bërthamore të nënës dhe ADN-në mitokondriale të dhuruesit të citoplazmës së vezës.

Aktualisht, studimet me embrione që rrjedhin nga qelizat germinale të tre prindërve janë duke u zhvilluar në mënyrë aktive në Mbretërinë e Bashkuar dhe janë planifikuar në SHBA.

Jini të lumtur dhe të shëndetshëm!

Gjithmonë me ju,

Surprizat e gjenomit mitokondrial

G.M. Dymshits

Grigory Moiseevich Dymshits, Doktor i Shkencave Biologjike, Profesor i Departamentit të Biologjisë Molekulare, Universiteti Shtetëror i Novosibirsk, Drejtues i Laboratorit të Strukturës së Gjenomit, Instituti i Citologjisë dhe Gjenetikës, Dega Siberiane e Akademisë së Shkencave Ruse. Bashkëautor dhe redaktor i katër teksteve shkollore për biologjinë e përgjithshme.

Ka kaluar një çerek shekulli që nga zbulimi i molekulave të ADN-së në mitokondri, përpara se ato të interesoheshin jo vetëm për biologët molekularë dhe citologët, por edhe për gjenetikën, evolucionistët, si dhe për paleontologët dhe mjekët ligjorë, historianët dhe gjuhëtarët. Një interes kaq i gjerë nxiti puna e A. Wilson nga Universiteti i Kalifornisë. Në vitin 1987, ai publikoi rezultatet e një analize krahasuese të ADN-së mitokondriale të marra nga 147 përfaqësues të grupeve të ndryshme etnike të të gjitha racave njerëzore që banojnë në pesë kontinente. Sipas llojit, vendndodhjes dhe numrit të mutacioneve individuale, u vërtetua se e gjithë ADN-ja mitokondriale e kishte origjinën nga e njëjta sekuencë nukleotide stërgjyshore me divergjencë. Në shtypin pseudo-shkencor, ky përfundim u interpretua jashtëzakonisht i thjeshtuar - i gjithë njerëzimi erdhi nga një grua, e quajtur Evë mitokondriale (të dy vajzat dhe djemtë marrin mitokondri vetëm nga nëna e tyre), e cila jetoi në Afrikën Verilindore rreth 200 mijë vjet më parë. Pas 10 vitesh të tjera, ishte e mundur të deshifrohej një fragment i ADN-së mitokondriale të izoluar nga mbetjet e një Neandertali dhe të vlerësohej koha e ekzistencës së paraardhësit të fundit të përbashkët të njeriut dhe Neandertalit në 500 mijë vjet më parë.

Sot gjenetika mitokondriale e njeriut po zhvillohet intensivisht si në popullatë ashtu edhe në aspektin mjekësor. Është krijuar një lidhje midis një numri sëmundjesh të rënda trashëgimore dhe defekteve në ADN-në mitokondriale. Ndryshimet gjenetike që lidhen me plakjen janë më të theksuara në mitokondri. Cili është gjenomi mitokondrial, i cili ndryshon te njerëzit dhe kafshët e tjera nga ai i bimëve, kërpudhave dhe protozoarëve për nga madhësia, forma dhe kapaciteti gjenetik? Si funksionon dhe si e ka origjinën gjenomi mitokondrial në takson të ndryshëm? Kjo do të diskutohet në artikullin tonë.

Mitokondritë quhen qendrat e fuqisë së qelizës. Përveç membranës së jashtme të lëmuar, ata kanë një membranë të brendshme që formon palosje të shumta - cristae. Përbërësit e proteinave të zinxhirit të frymëmarrjes janë ndërtuar në to - enzima të përfshira në shndërrimin e energjisë së lidhjeve kimike të lëndëve ushqyese të oksiduara në energjinë e molekulave të acidit adenozinë trifosforik (ATP). Me një "monedhë të konvertueshme" të tillë qeliza paguan për të gjitha nevojat e saj për energji. Në qelizat e bimëve të gjelbra, përveç mitokondrive, ka edhe stacione të tjera energjetike - kloroplaste. Ata punojnë në "bateri diellore", por gjithashtu formojnë ATP nga ADP dhe fosfati. Ashtu si mitokondritë, kloroplastet - organelet që përsëriten në mënyrë autonome - gjithashtu kanë dy membrana dhe përmbajnë ADN.

Përveç ADN-së, matrica mitokondriale përmban ribozomet e veta, të cilat ndryshojnë në shumë karakteristika nga ribozomet eukariote të vendosura në membranat e retikulit endoplazmatik. Megjithatë, ribozomet mitokondriale formojnë jo më shumë se 5% të të gjitha proteinave që përbëjnë përbërjen e tyre. Shumica e proteinave që përbëjnë komponentët strukturorë dhe funksionalë të mitokondrive janë të koduara nga gjenomi bërthamor, sintetizohen në ribozomet e rrjetës endoplazmatike dhe transportohen përmes kanaleve të tij në vendin e montimit. Kështu, mitokondritë janë rezultat i përpjekjeve të kombinuara të dy gjenomave dhe dy aparateve për transkriptim dhe përkthim. Disa enzima nën-njësi të zinxhirit të frymëmarrjes mitokondriale përbëhen nga polipeptide të ndryshme, disa prej të cilave janë të koduara nga gjenomi bërthamor dhe disa nga gjenomi mitokondrial. Për shembull, enzima kryesore e fosforilimit oksidativ, oksidaza citokrom c, në maja përbëhet nga tre nënnjësi të koduara dhe të sintetizuara në mitokondri dhe katër nënnjësi të koduara në bërthamën e qelizës dhe të sintetizuara në citoplazmë. Shprehja e shumicës së gjeneve mitokondriale kontrollohet nga disa gjene bërthamore.

Madhësitë dhe format e gjenomave mitokondriale

Deri më sot, janë lexuar më shumë se 100 gjenome të ndryshme mitokondriale. Sekuenca dhe numri i gjeneve të tyre në ADN-në mitokondriale, për të cilën sekuenca nukleotide është plotësisht e përcaktuar, ndryshon shumë në lloje të ndryshme të kafshëve, bimëve, kërpudhave dhe protozoarëve. Numri më i madh i gjeneve u gjet në gjenomën mitokondriale të protozoarëve flagjelë Rectinomonas americana- 97 gjene, duke përfshirë të gjitha gjenet koduese të proteinave që gjenden në mtDNA të organizmave të tjerë. Në shumicën e kafshëve më të larta, gjenomi mitokondrial përmban 37 gjene: 13 për proteinat e zinxhirit të frymëmarrjes, 22 për tARN, dhe dy për rARN (për nën-njësinë e madhe të ribozomit 16S rRNA dhe për 12S rARN-në e vogël). Tek bimët dhe protozoarët, ndryshe nga kafshët dhe shumica e kërpudhave, gjenomi mitokondrial kodon gjithashtu disa proteina që përbëjnë ribozomet e këtyre organeleve. Enzimat kryesore të sintezës së polinukleotideve shabllone, të tilla si polimeraza e ADN-së (përsëritja e ADN-së mitokondriale) dhe ARN polimeraza (duke transkriptuar gjenomën mitokondriale), janë të koduara në bërthamë dhe sintetizohen në ribozomet citoplazmike. Ky fakt tregon autonominë relative të mitokondrive në hierarkinë komplekse të qelizës eukariote.

Gjenomet mitokondriale të specieve të ndryshme ndryshojnë jo vetëm në grupin e gjeneve, renditjen e vendndodhjes dhe shprehjes së tyre, por edhe në madhësinë dhe formën e ADN-së. Shumica dërrmuese e gjenomave mitokondriale të përshkruara sot janë molekula të ADN-së me dy fije mbështjellëse rrethore. Në disa bimë, së bashku me format unazore, ka edhe ato lineare, dhe në disa protozoa, për shembull, ciliate, vetëm ADN lineare u gjet në mitokondri.

Në mënyrë tipike, çdo mitokondri përmban disa kopje të gjenomit të tij. Pra, në qelizat e mëlçisë njerëzore ka rreth 2 mijë mitokondri, dhe në secilën prej tyre ka 10 gjenome identike. Në fibroblastet e miut, ka 500 mitokondri që përmbajnë dy gjenome, dhe në qelizat e majave S.cerevisiae- deri në 22 mitokondri me katër gjenoma secila.

Gjenomi mitokondrial i bimëve, si rregull, përbëhet nga disa molekula të madhësive të ndryshme. Njëri prej tyre, "kromozomi kryesor", përmban shumicën e gjeneve, dhe forma unazore me gjatësi më të vogël, të cilat janë në ekuilibër dinamik si me njëri-tjetrin ashtu edhe me kromozomin kryesor, formohen si rezultat i rikombinimit brenda dhe ndërmolekular. në praninë e sekuencave të përsëritura (Fig. 1).

Fig 1. Skema e formimit të molekulave rrethore të ADN-së me madhësi të ndryshme në mitokondritë e bimëve.
Rikombinimi ndodh në vende të përsëritura (tregohet me blu).

Fig 2. Skema e formimit të oligomerëve mtADN lineare (A), rrethore (B), zinxhirore (C).
ori - rajoni i origjinës së replikimit të ADN-së.

Madhësia e gjenomit mitokondrial të organizmave të ndryshëm varion nga më pak se 6 mijë çifte bazash në plazmodiumin malarial (përveç dy gjeneve rRNA, ai përmban vetëm tre gjene që kodojnë proteinat) deri në qindra mijëra çifte bazash në bimët tokësore (për shembull , në Arabidopsis thaliana nga familja e kryqëzatave 366924 çifte bazash). Në të njëjtën kohë, ndryshimet 7-8-fish në përmasat e mtDNA të bimëve më të larta gjenden edhe brenda së njëjtës familje. Gjatësia e mtADN-së së vertebrorëve ndryshon pak: te njerëzit - 16569 çifte bazë, te derrat - 16350, te delfinët - 16330, te bretkosat me kthetra Xenopus laevis- 17533, krapi - 16400. Këto gjenome janë të ngjashme edhe për nga lokalizimi i gjeneve, shumica e të cilave janë të vendosura skaj më skaj; në disa raste ato edhe mbivendosen, zakonisht nga një nukleotid, kështu që nukleotidi i fundit i një gjeni është i pari në tjetrin. Ndryshe nga vertebrorët, te bimët, kërpudhat dhe protozoarët, mtADNA përmban deri në 80% të sekuencave jo-koduese. Në specie të ndryshme, rendi i gjeneve në gjenomet e mitokondrive është i ndryshëm.

Një përqendrim i lartë i specieve reaktive të oksigjenit në mitokondri dhe një sistem i dobët riparimi rrisin frekuencën e mutacioneve të mtDNA-së në krahasim me atë bërthamor me një renditje të madhësisë. Radikalët e oksigjenit shkaktojnë zëvendësime specifike të C®T (deaminimi i citozinës) dhe G®T (dëmtimi oksidativ i guaninës), gjë që mund të rezultojë në ADN-ja e pasur me çifte AT. Për më tepër, të gjitha mtDNA kanë një veti interesante - ato nuk janë të metiluara, ndryshe nga ADN-ja bërthamore dhe prokariotike. Dihet se metilimi (modifikimi i përkohshëm kimik i sekuencës nukleotide pa prishur funksionin kodues të ADN-së) është një nga mekanizmat e inaktivizimit të programuar të gjenit.

Replikimi dhe transkriptimi i ADN-së në mitokondritë e gjitarëve

Në shumicën e kafshëve, zinxhirët plotësues në mtDNA ndryshojnë ndjeshëm në densitetin specifik, pasi ato përmbajnë sasi të ndryshme të nukleotideve purine "të rënda" dhe pirimidine "të lehta". Pra quhen zinxhir - H (i rëndë - i rëndë) dhe L (i lehtë - i lehtë). Në fillim të replikimit të molekulës mtADNA, formohet i ashtuquajturi lak D (nga cikli i zhvendosjes në anglisht). Kjo strukturë, e dukshme nën një mikroskop elektronik, përbëhet nga një seksion me dy fije dhe një fije (pjesë e tërhequr e zinxhirit H). Regjioni me dy zinxhirë formohet nga një pjesë e zinxhirit L dhe një fragment i saposintetizuar i ADN-së 450-650 (në varësi të llojit të organizmit) nukleotide të gjatë, që kanë një primer ribonukleotid në skajin 5', i cili është plotësues i tij. korrespondon me pikën fillestare të sintezës së zinxhirit H (ori H). Sinteza Zinxhiri L fillon vetëm kur zinxhiri i bijës H arrin pikën ori L. Kjo për faktin se rajoni i fillimit të replikimit të zinxhirit L është e aksesueshme për enzimat e sintezës së ADN-së vetëm në gjendjen njëvargëshe, dhe për këtë arsye, vetëm në spiralen e dyfishtë të papërdredhur gjatë sintezës së vargjeve H. Kështu, vargjet bijë të mtADN-së sintetizohen në mënyrë të vazhdueshme dhe asinkrone (Fig. 3).

Fig 3. Skema e replikimit të mtADN-së tek gjitarët.
Së pari, formohet një lak D, më pas sintetizohet një varg H-vajzë,
atëherë fillon sinteza e zinxhirit L të vajzës.

Në mitokondri, numri i përgjithshëm i molekulave të lakit D tejkalon ndjeshëm numrin e molekulave që riprodhohen plotësisht. Kjo për faktin se laku D ka funksione shtesë - lidhjen e mtDNA në membranën e brendshme dhe fillimin e transkriptimit, pasi promovuesit e transkriptimit të të dy vargjeve të ADN-së janë të lokalizuar në këtë rajon.

Ndryshe nga shumica e gjeneve eukariote, të cilët transkriptohen në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri, secili nga zinxhirët mtDNA të gjitarëve rishkruhet për të formuar një molekulë të ARN-së duke filluar në rajonin ori H. Përveç këtyre dy molekulave të gjata të ARN-së, plotësuese me zinxhirët H dhe L. më shumë seksione të shkurtra të zinxhirit H që fillojnë në të njëjtën pikë dhe përfundojnë në skajin 3" të gjenit 16S rRNA (Fig. 4). Ka 10 herë më shumë transkriptime të tilla të shkurtra sesa ato të gjata. Si rezultat i maturimit ( përpunimi), prej tyre formohet ARN 12S dhe ARNi 16S e përfshirë në formimin e ribozomeve mitokondriale, si dhe tARN-ve të fenilalaninës dhe valinës. TARN-të e mbetura hiqen nga transkriptet e gjata dhe formohen mARN-të e përkthyera, në skajet 3" të të cilave poliadenil sekuencat janë bashkangjitur. Skajet 5' të këtyre mARN-ve nuk janë të mbuluara, gjë që është e pazakontë për eukariotët. Ndarja (bashkimi) nuk ndodh, pasi asnjë nga gjenet mitokondriale të gjitarëve nuk përmban introne.

Fig 4. Transkriptimi i mtADN-së njerëzore që përmban 37 gjene. Të gjithë transkriptet fillojnë të sintetizohen në rajonin ori H. ARN-të ribozomale hiqen nga transkriptet e zinxhirit të gjatë dhe të shkurtër H. tRNA dhe mRNA formohen si rezultat i përpunimit nga transkriptet e të dy vargjeve të ADN-së. Gjenet e tRNA tregohen me jeshile të hapur.

Surprizat e gjenomit mitokondrial

Përkundër faktit se gjenomet e mitokondrive të gjitarëve dhe majave përmbajnë afërsisht të njëjtin numër gjenesh, madhësia e gjenomit të majave është 4-5 herë më e madhe - rreth 80 mijë çifte bazë. Edhe pse sekuencat koduese të mtADN-së së majave janë shumë homologe me ato te njerëzit, mARN-të e majave kanë gjithashtu një lider 5' dhe një rajon jokodikues 3', ashtu si shumica e mARN-ve bërthamore. Disa gjene gjithashtu përmbajnë introne. Për shembull, gjeni i kutisë që kodon citokrom oksidazën b ka dy introne. Një kopje e pjesës më të madhe të intronit të parë hiqet autokatalitikisht (pa pjesëmarrjen e ndonjë proteine) nga transkripti primar i ARN-së. ARN-ja e mbetur shërben si shabllon për formimin e enzimës maturazë të përfshirë në bashkimin. Një pjesë e sekuencës së saj aminoacide është e koduar në kopjet e mbetura të introneve. Maturaza i pret ato, duke shkatërruar mARN-në e vet, kopjet e ekzoneve shkrihen dhe mRNA për citokrom oksidazën b formohet (Fig. 5). Zbulimi i një fenomeni të tillë na detyroi të rishqyrtojmë konceptin e introneve si "sekuenca koduese të asgjëje".

Fig 5. Përpunimi (maturimi) i mRNA i citokrom oksidazës b në mitokondritë e majave.
Në fazën e parë të bashkimit, formohet mRNA, sipas së cilës sintetizohet maturaza,
të nevojshme për fazën e dytë të bashkimit.

Gjatë studimit të shprehjes së gjeneve mitokondriale Trypanosoma brucei gjeti një largim befasues nga një nga aksiomat bazë të biologjisë molekulare, e cila thotë se sekuenca nukleotide në mARN korrespondon saktësisht me atë në rajonet koduese të ADN-së. Doli që mARN-ja e njërës prej nënnjësive të oksidazës citokrome c është redaktuar; pas transkriptimit, struktura e tij primare ndryshon - futen katër uracile. Si rezultat, formohet një mARN e re, e cila shërben si shabllon për sintezën e një nënnjësie shtesë të enzimës, sekuenca e aminoacideve në të cilën nuk ka asnjë lidhje me sekuencën e koduar nga mARN-ja e pa redaktuar (shih tabelën).

Zbuluar për herë të parë në mitokondritë e tripanozomit, redaktimi i ARN-së është i përhapur në kloroplastet dhe mitokondritë e bimëve më të larta. Është gjetur gjithashtu në qelizat somatike të gjitarëve, për shembull, në epitelin e zorrëve të njeriut, mRNA i gjenit apolipoprotein është redaktuar.

Mitokondria paraqiti surprizën më të madhe për shkencëtarët në vitin 1979. Deri në atë kohë, besohej se kodi gjenetik është universal dhe të njëjtat treshe kodojnë të njëjtat aminoacide në bakteret, viruset, kërpudhat, bimët dhe kafshët. Studiuesi anglez Burrell krahasoi strukturën e një prej gjeneve mitokondriale të viçit me sekuencën e aminoacideve në nënnjësinë e citokrom oksidazës të koduar nga ky gjen. Doli se kodi gjenetik i mitokondrive te bagëtia (si dhe te njerëzit) nuk është vetëm i ndryshëm nga ai universal, por është "ideal", d.m.th. i bindet rregullit të mëposhtëm: "nëse dy kodone kanë dy nukleotide identike, dhe nukleotidet e treta i përkasin të njëjtës klasë (purina - A, G ose pirimidina - U, C), atëherë ato kodojnë për të njëjtin aminoacid." Ekzistojnë dy përjashtime nga ky rregull në kodin universal: tresheja AUA kodon izoleucinën, dhe kodoni AUG kodon për metioninën, ndërsa në kodin ideal mitokondrial të dyja këto treshe kodojnë metioninën; treshja UGG kodon vetëm triptofanin, ndërsa tresheja UGA kodon një kodon ndalues. Në kodin universal, të dy devijimet lidhen me momentet themelore të sintezës së proteinave: kodoni AUG po fillon dhe kodoni ndalues UGA ndalon sintezën e polipeptidit. Kodi ideal nuk është i natyrshëm në të gjitha mitokondritë e përshkruara, por asnjëra prej tyre nuk ka një kod universal. Mund të thuhet se mitokondritë flasin gjuhë të ndryshme, por asnjëherë gjuhën e bërthamës.

Siç është përmendur tashmë, ka 22 gjene tRNA në gjenomën mitokondriale të vertebrorëve. Si i shërben një grup i tillë jo i plotë të gjitha 60 kodonet për aminoacide (kodi ideal i 64 trinjakëve ka katër kodone ndalese, ndërsa kodi universal tre)? Fakti është se gjatë sintezës së proteinave në mitokondri, ndërveprimet kodon-antikodon thjeshtohen - dy nga tre nukleotidet antikodon përdoren për njohje. Kështu, një tARN njeh të katër përfaqësuesit e familjes së kodoneve, të cilët ndryshojnë vetëm në nukleotidin e tretë. Për shembull, një tARN leucine me antikodonin GAU qëndron në ribozomin përballë kodoneve CUU, CUU, CUA dhe CUG, duke siguruar përfshirjen e pagabueshme të leucinës në zinxhirin polipeptid. Dy kodonet e tjera të leucinës UUA dhe UUG njihen nga tARN me antikodon AAU. Në total, tetë molekula të ndryshme tRNA njohin tetë familje me katër kodone secila dhe 14 tRNA njohin çifte të ndryshme kodonesh, secila kodon një aminoacid.

Është e rëndësishme që enzimat aminoacil-tRNA sintetazë përgjegjëse për lidhjen e aminoacideve në tARN-të përkatëse mitokondriale të kodohen në bërthamën e qelizës dhe të sintetizohen në ribozomet e rrjetës endoplazmatike. Kështu, te vertebrorët, të gjithë përbërësit e proteinave të sintezës mitokondriale të polipeptideve janë të koduar në bërthamë. Në të njëjtën kohë, sinteza e proteinave në mitokondri nuk frenohet nga cikloheksimidi, i cili bllokon punën e ribozomeve eukariote, por është i ndjeshëm ndaj antibiotikëve eritromicinë dhe kloramfenikol, të cilët pengojnë sintezën e proteinave në baktere. Ky fakt shërben si një nga argumentet në favor të origjinës së mitokondrive nga bakteret aerobe gjatë formimit simbiotik të qelizave eukariote.

Teoria simbiotike e origjinës së mitokondrive

Hipoteza për origjinën e mitokondrive dhe plastideve bimore nga bakteret endosimbiont ndërqelizor u propozua nga R. Altman në vitin 1890. Gjatë shekullit të zhvillimit të shpejtë të biokimisë, citologjisë, gjenetikës dhe biologjisë molekulare që u shfaqën gjysmë shekulli më parë, hipoteza u rrit. në një teori të bazuar në një sasi të madhe materialesh faktike. Thelbi i tij është si vijon: me ardhjen e baktereve fotosintetike në atmosferën e Tokës, oksigjeni akumulohet - një nënprodukt i metabolizmit të tyre. Me një rritje të përqendrimit të tij, jeta e heterotrofeve anaerobe u bë më e ndërlikuar dhe disa prej tyre kaluan nga fermentimi pa oksigjen në fosforilimin oksidativ për të marrë energji. Heterotrofë të tillë aerobikë, me një efikasitet më të lartë se bakteret anaerobe, mund të dekompozojnë substanca organike të formuara si rezultat i fotosintezës. Një pjesë e aerobeve me jetë të lirë u kap nga anaerobet, por nuk u "tret", por u ruajt si stacione energjetike, mitokondri. Ju nuk duhet t'i konsideroni mitokondritë si skllevër të zënë robër për të furnizuar molekulat ATP në qelizat që nuk janë të afta të marrin frymë. Ata janë më tepër "krijesa" që, edhe në Proterozoik, gjetën strehimoret më të mira për veten dhe pasardhësit e tyre, ku mund të shpenzojnë sa më pak përpjekje pa u rrezikuar të hahen.

Fakte të shumta flasin në favor të teorisë simbiotike:

- madhësitë dhe format e mitokondrive dhe baktereve aerobe me jetë të lirë përkojnë; të dyja përmbajnë molekula rrethore të ADN-së që nuk shoqërohen me histone (ndryshe nga ADN lineare bërthamore);
ARN ribozomale dhe transferuese të mitokondrive ndryshojnë në sekuencat nukleotide nga ato bërthamore, ndërsa demonstrojnë një ngjashmëri të habitshme me molekula të ngjashme të disa eubaktereve gram-negative aerobe;
ARN polimerazat mitokondriale, edhe pse të koduara në bërthamën e qelizës, frenohen nga rifampicina, ashtu si ato bakteriale dhe ARN polimerazat eukariote janë të pandjeshme ndaj këtij antibiotiku;
Sinteza e proteinave në mitokondri dhe baktere frenohet nga të njëjtët antibiotikë që nuk ndikojnë në ribozomet eukariote;
Përbërja lipidike e membranës së brendshme mitokondriale dhe plazmalemës bakteriale është e ngjashme, por shumë e ndryshme nga ajo e membranës së jashtme mitokondriale, e cila është homologe me membranat e tjera të qelizave eukariote;
Kristat e formuara nga membrana e brendshme mitokondriale janë analoge evolucionare të membranave mezozomale të shumë prokariotëve;
Deri më tani, organizmat kanë mbijetuar që imitojnë forma të ndërmjetme në rrugën drejt formimit të mitokondrive nga bakteret (ameba primitive Pelomyxa nuk ka mitokondri, por gjithmonë përmban baktere endosimbiotike).

Gjenomi i ri mund të krijojë rrugë metabolike që çojnë në produkte të dobishme që nuk mund të sintetizohen vetëm nga asnjëri partner. Kështu, sinteza e hormoneve steroide nga qelizat e korteksit adrenal është një zinxhir kompleks reaksionesh, disa prej të cilave ndodhin në mitokondri, dhe disa në rrjetin endoplazmatik. Duke kapur gjenet e promitokondrive, bërthama ishte në gjendje të kontrollonte me besueshmëri funksionet e simbiontit. Bërthama kodon të gjitha proteinat dhe sintezën e lipideve të membranës së jashtme të mitokondrive, shumicën e proteinave të matricës dhe membranës së brendshme të organeleve. Më e rëndësishmja, bërthama kodon enzimat e replikimit, transkriptimit dhe përkthimit të mtDNA, duke kontrolluar kështu rritjen dhe riprodhimin e mitokondrive. Shkalla e rritjes së partnerëve në simbiozë duhet të jetë afërsisht e njëjtë. Nëse pritësi rritet më shpejt, atëherë me çdo gjeneratë numri i simbioneve për një individ do të ulet dhe, në fund, do të shfaqen pasardhës që nuk kanë mitokondri. Ne e dimë se çdo qelizë e një organizmi riprodhues seksual përmban shumë mitokondri që përsërisin ADN-në e tyre midis ndarjeve të bujtësit. Kjo siguron që secila prej qelizave bijë të marrë të paktën një kopje të gjenomit mitokondrial.

Trashëgimia citoplazmike

Përveç kodimit të përbërësve kryesorë të zinxhirit të frymëmarrjes dhe aparatit të tij për sintetizimin e proteinave, gjenomi mitokondrial, në disa raste, është i përfshirë në formimin e disa tipareve morfologjike dhe fiziologjike. Këto karakteristika përfshijnë sindromën NCS (shirit jo-kromozomik, njollë gjethesh jo të koduar në mënyrë kromozomale) dhe sterilitetin mashkullor citoplazmatik (CMS), i cili çon në ndërprerjen e zhvillimit normal të polenit, të cilat janë karakteristike për një numër speciesh më të larta bimore. Shfaqja e të dy tipareve është për shkak të ndryshimeve në strukturën e mtADNA. Në CMS, rirregullimet e gjenomave mitokondriale vërehen si rezultat i ngjarjeve të rikombinimit që çojnë në fshirje, dyfishime, inversione ose futje të sekuencave të caktuara nukleotide ose gjeneve të tëra. Ndryshime të tilla mund të shkaktojnë jo vetëm dëmtim të gjeneve ekzistuese, por edhe shfaqjen e gjeneve të reja të punës.

Trashëgimia citoplazmike, ndryshe nga trashëgimia bërthamore, nuk u bindet ligjeve të Mendelit. Kjo për faktin se te kafshët dhe bimët më të larta, gametet e gjinive të ndryshme përmbajnë sasi të ndryshme mitokondrie. Pra, në vezën e miut ka 90 mijë mitokondri, dhe në spermë - vetëm katër. Natyrisht, në një vezë të fekonduar, mitokondritë janë kryesisht ose vetëm nga një individ femër, d.m.th. Trashëgimia e të gjitha gjeneve mitokondriale është nga nëna. Analiza gjenetike e trashëgimisë citoplazmike është e vështirë për shkak të ndërveprimeve bërthamore-citoplazmike. Në rastin e sterilitetit mashkullor citoplazmatik, gjenomi mitokondrial mutant ndërvepron me disa gjene bërthamore, alelet recesive të të cilëve kërkohen për zhvillimin e tiparit. Alelet mbizotëruese të këtyre gjeneve, si në gjendje homo- dhe heterozigote, rivendosin pjellorinë e bimëve, pavarësisht nga gjendja e gjenomit mitokondrial.

Studimi i gjenomave mitokondriale, evolucioni i tyre, duke ndjekur ligjet specifike të gjenetikës së popullsisë, marrëdhëniet midis sistemeve gjenetike bërthamore dhe mitokondriale, është i nevojshëm për të kuptuar organizimin kompleks hierarkik të qelizës eukariote dhe të organizmit në tërësi.

Disa sëmundje trashëgimore dhe plakja e njeriut shoqërohen me mutacione të caktuara në ADN-në mitokondriale ose në gjenet bërthamore që kontrollojnë funksionimin e mitokondrive. Po grumbullohen të dhëna për përfshirjen e defekteve të mtADN-së në kancerogjenezë. Prandaj, mitokondria mund të jetë një objektiv për kimioterapinë e kancerit. Ekzistojnë fakte për ndërveprimin e ngushtë të gjenomave bërthamore dhe mitokondriale në zhvillimin e një sërë patologjish njerëzore. Fshirje të shumëfishta të mtADN-së u gjetën te pacientët me dobësi të rëndë të muskujve, ataksi, shurdhim, vonesë mendore, të trashëguara në mënyrë autosomale dominante. Dimorfizmi seksual është vërtetuar në manifestimet klinike të sëmundjes koronare të zemrës, e cila ka shumë të ngjarë për shkak të efektit të nënës - trashëgimisë citoplazmike. Zhvillimi i terapisë gjenetike ofron shpresë për korrigjimin e defekteve në gjenomet mitokondriale në të ardhmen e parashikueshme.

Kjo punë u mbështet nga Fondacioni Rus për Kërkime Bazë. Projekti 01-04-48971.
Autori është mirënjohës për studentin e diplomuar M.K. Ivanov, i cili krijoi vizatimet për artikullin.

Letërsia

1. Yankovsky N.K., Borinskaya S.A. Historia jonë e shkruar në ADN // Natyra. 2001. Nr. 6. fq.10-18.

2. Minchenko A.G., Dudareva N.A. Gjenomi mitokondrial. Novosibirsk, 1990.

3. Gvozdev V.A.// Soros. edukojnë. revistë 1999. Nr 10. fq.11-17.

4. Margelis L. Roli i simbiozës në evolucionin e qelizave. M., 1983.

5. Skulachev V.P.// Soros. edukojnë. revistë 1998. Nr. 8. S.2-7.

6. Igamberdiev A.U.// Soros. edukojnë. revistë 2000. Nr. 1. S.32-36.

Artikulli kryesor: ADN mitokondriale

ADN-ja mitokondriale e vendosur në matricë është një molekulë e mbyllur rrethore me dy fije, në qelizat njerëzore me një madhësi prej 16569 çifte nukleotide, që është afërsisht 10 5 herë më e vogël se ADN-ja e lokalizuar në bërthamë. Në përgjithësi, ADN-ja mitokondriale kodon 2 rRNA, 22 tARN dhe 13 nën-njësi të enzimave të zinxhirit të frymëmarrjes, të cilat përbëjnë jo më shumë se gjysmën e proteinave që gjenden në të. Në veçanti, nën kontrollin e gjenomit mitokondrial, janë të koduara shtatë nënnjësi të sintetazës ATP, tre nënnjësi oksidazë citokrom dhe një nënnjësi citokrome ubiquinol. Me-reduktaza. Në këtë rast, të gjitha proteinat, përveç një, dy ARN ribozomale dhe gjashtë transportuese transkriptohen nga zinxhiri më i rëndë (i jashtëm) i ADN-së, dhe 14 tARN të tjera dhe një proteinë transkriptohen nga zinxhiri më i lehtë (i brendshëm).

Në këtë sfond, gjenomi mitokondrial i bimëve është shumë më i madh dhe mund të arrijë 370,000 çifte nukleotide, që është rreth 20 herë më i madh se gjenomi mitokondrial i njeriut i përshkruar më sipër. Numri i gjeneve këtu është gjithashtu afërsisht 7 herë më i madh, gjë që shoqërohet me shfaqjen në mitokondritë e bimëve të rrugëve shtesë të transportit të elektroneve që nuk lidhen me sintezën e ATP.

ADN-ja mitokondriale përsëritet në interfazë, e cila është pjesërisht e sinkronizuar me replikimin e ADN-së në bërthamë. Gjatë ciklit qelizor, mitokondritë ndahen në dysh nga shtrëngimi, formimi i të cilave fillon me një brazdë unazore në membranën e brendshme mitokondriale. Një studim i detajuar i sekuencës nukleotide të gjenomës mitokondriale bëri të mundur vërtetimin se devijimet nga kodi gjenetik universal nuk janë të rralla në mitokondritë e kafshëve dhe kërpudhave. Kështu, në mitokondritë njerëzore, kodoni TAT në vend të izoleucinës në kodin standard kodon aminoacidin metioninë, kodonet TCT dhe TCC, që zakonisht kodojnë argininën, janë kodone ndaluese dhe kodoni ACT, i cili është kodoni ndalues në kodin standard. , kodon aminoacidin metioninë. Sa për mitokondritë e bimëve, ato duket se përdorin një kod gjenetik universal. Një veçori tjetër e mitokondrive është veçoria e njohjes së kodoneve tRNA, e cila konsiston në faktin se një molekulë e tillë është në gjendje të njohë jo një, por tre ose katër kodone menjëherë. Kjo veçori zvogëlon rëndësinë e nukleotidit të tretë në kodon dhe çon në faktin se mitokondritë kërkojnë një shumëllojshmëri më të vogël të llojeve të tRNA. Në këtë rast, mjaftojnë vetëm 22 tRNA të ndryshme.

Duke pasur aparatin e tij gjenetik, mitokondri gjithashtu ka sistemin e tij të sintezës së proteinave, një veçori e të cilit në qelizat e kafshëve dhe kërpudhave janë ribozome shumë të vogla të karakterizuara nga një koeficient sedimentimi prej 55S, që është edhe më i ulët se ai i ribozomeve 70S. te tipit prokariotik. Në të njëjtën kohë, dy ARN të mëdha ribozomale janë gjithashtu më të vogla se te prokariotët, dhe rRNA e vogël mungon fare. Në mitokondritë bimore, përkundrazi, ribozomet janë më të ngjashëm me ato prokariote në madhësi dhe strukturë.

Proteinat mitokondriale[redakto | redakto burimin]

Numri i proteinave të përkthyera nga mARN mitokondriale, të cilat formojnë njësi të komplekseve të mëdha enzimatike, është i kufizuar. Një pjesë e rëndësishme e proteinave është e koduar në bërthamë dhe sintetizohet në ribozomet citoplazmike 80S. Në mënyrë të veçantë, disa proteina formohen në këtë mënyrë - bartës të elektroneve, translokaza mitokondriale, përbërës të transportit të proteinave në mitokondri, si dhe faktorë të nevojshëm për transkriptimin, përkthimin dhe replikimin e ADN-së mitokondriale. Në të njëjtën kohë, proteina të tilla kanë peptide të veçanta sinjalizuese në fundin e tyre N, madhësia e të cilave varion nga 12 në 80 mbetje aminoacide. Këto vende formojnë kaçurrela amfifilike, sigurojnë kontakt specifik të proteinave me domenet lidhëse të receptorëve të njohjes mitokondriale të lokalizuara në membranën e jashtme. Në membranën e jashtme mitokondriale, këto proteina transportohen në një gjendje pjesërisht të shpalosur në lidhje me proteinat chaperone (në veçanti, me hsp70). Pas transferimit përmes membranave të jashtme dhe të brendshme, në pikat e kontaktit të tyre, proteinat që hyjnë në mitokondri lidhen përsëri me kaperonet, por të origjinës së tyre mitokondriale, të cilat marrin proteinën që kalon membranat, nxisin tërheqjen e saj në mitokondri, dhe kontrollojnë gjithashtu procesin e palosjes së duhur të zinxhirit polipeptid. Shumica e chaperonëve kanë aktivitet ATPase, si rezultat i të cilit si transporti i proteinave në mitokondri ashtu edhe formimi i formave të tyre funksionale aktive janë procese të varura nga energjia.

Gjenet që kanë mbetur në rrjedhën e evolucionit në "stacionet energjetike të qelizës" ndihmojnë për të shmangur problemet në menaxhim: nëse diçka prishet në mitokondri, mund ta rregullojë vetë, pa pritur lejen nga "qendra".

Qelizat tona e marrin energjinë e tyre nga organele speciale të quajtura mitokondri, të cilat shpesh quhen qendrat e fuqisë së qelizës. Nga pamja e jashtme, ato duken si cisterna me dy mure, dhe muri i brendshëm është shumë i pabarabartë, me zgjatime të shumta të forta.

Një qelizë me një bërthamë (me ngjyrë blu) dhe mitokondri (me ngjyrë të kuqe). (Foto nga NICHD/Flickr.com.)

Prerja tërthore e mitokondrive, daljet e membranës së brendshme janë të dukshme si vija të brendshme gjatësore. (Foto nga Visuals Unlimited/Corbis.)

Në mitokondri, ndodhin një numër i madh i reaksioneve biokimike, gjatë të cilave molekulat e "ushqimit" gradualisht oksidohen dhe dekompozohen, dhe energjia e lidhjeve të tyre kimike ruhet në një formë të përshtatshme për qelizën. Por, përveç kësaj, këto "stacione energjetike" kanë ADN-në e tyre me gjene, të cilat shërbehen nga makinat e tyre molekulare që ofrojnë sintezën e ARN-së me sintezën e mëvonshme të proteinave.

Besohet se mitokondritë në të kaluarën shumë të largët ishin baktere të pavarura që haheshin nga disa krijesa të tjera njëqelizore (me një probabilitet të lartë, arkea). Por një ditë, "grabitqarët" papritmas ndaluan tretjen e protomitokondrive të gëlltitura, duke i mbajtur ato brenda vetes. Filloi një fërkim i gjatë i simbionëve me njëri-tjetrin; si rezultat, ata që u gëlltitën u bënë shumë më të thjeshtë në strukturë dhe u bënë organele ndërqelizore dhe "pronarët" e tyre patën mundësinë, për shkak të energjisë më efikase, të zhvillohen më tej, në forma jete gjithnjë e më komplekse, deri tek bimët dhe kafshët. .

Fakti që dikur mitokondritë ishin të pavarura dëshmohet nga mbetjet e aparatit të tyre gjenetik. Sigurisht, nëse jetoni brenda me gjithçka gati, nevoja për të përmbajtur gjenet tuaja zhduket: ADN-ja e mitokondrive moderne në qelizat njerëzore përmban vetëm 37 gjene - kundrejt 20-25 mijë prej atyre që përmbahen në ADN bërthamore. Shumë nga gjenet mitokondriale kanë lëvizur në bërthamën e qelizës gjatë miliona viteve të evolucionit: proteinat që ato kodojnë sintetizohen në citoplazmë dhe më pas transportohen në mitokondri. Sidoqoftë, menjëherë lind pyetja: pse 37 gjene mbetën ende aty ku ishin?

Mitokondritë, e përsërisim, janë në të gjithë organizmat eukariote, domethënë në kafshë, dhe në bimë, dhe në kërpudha dhe në protozoar. Ian Johnston ( Iain Johnston) nga Universiteti i Birmingham dhe Ben Williams ( Ben P Williams) nga Instituti Whitehead analizoi më shumë se 2000 gjenome mitokondriale të marra nga eukariote të ndryshëm. Duke përdorur një model të veçantë matematikor, studiuesit ishin në gjendje të kuptonin se cili nga gjenet gjatë evolucionit kishte më shumë gjasa të qëndronte në mitokondri.

Prezantimi

Ka kaluar një çerek shekulli që nga zbulimi i molekulave të ADN-së në mitokondri, përpara se ato të interesoheshin jo vetëm për biologët molekularë dhe citologët, por edhe për gjenetikën, evolucionistët, si dhe për paleontologët dhe shkencëtarët mjeko-ligjorë. Një interes kaq i gjerë nxiti puna e A. Wilson nga Universiteti i Kalifornisë. Në vitin 1987, ai publikoi rezultatet e një analize krahasuese të ADN-së mitokondriale të marra nga 147 përfaqësues të grupeve të ndryshme etnike të të gjitha racave njerëzore që banojnë në pesë kontinente. Sipas llojit, vendndodhjes dhe numrit të mutacioneve individuale, u vërtetua se e gjithë ADN-ja mitokondriale u ngrit nga një sekuencë nukleotide stërgjyshore me divergjencë. Në shtypin pseudo-shkencor, ky përfundim u interpretua jashtëzakonisht i thjeshtuar - i gjithë njerëzimi erdhi nga një grua, e quajtur Evë mitokondriale (sepse të dy vajzat dhe djemtë marrin mitokondri vetëm nga nëna e tyre), e cila jetoi në Afrikën Verilindore rreth 200 mijë vjet më parë. Pas 10 vitesh të tjera, ishte e mundur të deshifrohej një fragment i ADN-së mitokondriale të izoluar nga mbetjet e një Neandertali dhe të vlerësohej koha e ekzistencës së paraardhësit të fundit të përbashkët të njeriut dhe Neandertalit në 500 mijë vjet më parë.

Sot gjenetika mitokondriale e njeriut po zhvillohet intensivisht si në popullatë ashtu edhe në aspektin mjekësor. Është krijuar një lidhje midis një numri sëmundjesh të rënda trashëgimore dhe defekteve në ADN-në mitokondriale. Ndryshimet gjenetike që lidhen me plakjen janë më të theksuara në mitokondri. Cili është gjenomi mitokondrial, i cili ndryshon te njerëzit dhe kafshët e tjera nga ai i bimëve, kërpudhave dhe protozoarëve për nga madhësia, forma dhe kapaciteti gjenetik? Cili është roli, si funksionon dhe si lindi gjenomi mitokondrial në takson të ndryshëm në përgjithësi dhe te njerëzit në veçanti? Kjo do të diskutohet në esenë time "të vogël dhe më modeste".

Përveç ADN-së, matrica mitokondriale përmban ribozomet e veta, të cilat ndryshojnë në shumë karakteristika nga ribozomet eukariote të vendosura në membranat e retikulit endoplazmatik. Megjithatë, ribozomet mitokondriale formojnë jo më shumë se 5% të të gjitha proteinave që i përbëjnë ato. Shumica e proteinave që përbëjnë komponentët strukturorë dhe funksionalë të mitokondrive janë të koduara nga gjenomi bërthamor, sintetizohen në ribozomet e rrjetës endoplazmatike dhe transportohen përmes kanaleve të tij në vendin e montimit. Kështu, mitokondritë janë rezultat i përpjekjeve të kombinuara të dy gjenomave dhe dy aparateve për transkriptim dhe përkthim. Disa enzima nën-njësi të zinxhirit të frymëmarrjes mitokondriale përbëhen nga polipeptide të ndryshme, disa prej të cilave janë të koduara nga bërthama dhe disa nga gjenomi mitokondrial. Për shembull, enzima kryesore e fosforilimit oksidativ, oksidaza citokrom c, në maja përbëhet nga tre nënnjësi të koduara dhe të sintetizuara në mitokondri dhe katër nënnjësi të koduara në bërthamën e qelizës dhe të sintetizuara në citoplazmë. Shprehja e shumicës së gjeneve mitokondriale kontrollohet nga disa gjene bërthamore.

Teoria simbiotike e origjinës së mitokondrive

Hipoteza për origjinën e mitokondrive dhe plastideve bimore nga bakteret endosimbiont ndërqelizor u parashtrua nga R. Altman në vitin 1890. Gjatë shekullit të zhvillimit të shpejtë të biokimisë, citologjisë, gjenetikës dhe biologjisë molekulare që u shfaqën gjysmë shekulli më parë, hipoteza u rrit në një teori të bazuar në materiale më faktike. Thelbi i tij është si vijon: me ardhjen e baktereve fotosintetike, oksigjeni akumulohet në atmosferën e Tokës - një nënprodukt i metabolizmit të tyre. Me një rritje të përqendrimit të tij, jeta e heterotrofeve anaerobe u bë më e ndërlikuar dhe disa prej tyre kaluan nga fermentimi anoksik në fosforilimin oksidativ për të marrë energji. Heterotrofë të tillë aerobikë, me një efikasitet më të lartë se bakteret anaerobe, mund të dekompozojnë substanca organike të formuara si rezultat i fotosintezës. Një pjesë e aerobeve me jetë të lirë u kap nga anaerobet, por nuk u "tret", por u ruajt si stacione energjetike, mitokondri. Ju nuk duhet t'i konsideroni mitokondritë si skllevër të zënë rob për të furnizuar molekulat ATP në qelizat që nuk janë të afta të marrin frymë. Ata janë më tepër "krijesa" që, edhe në Proterozoik, gjetën strehimoret më të mira për veten dhe pasardhësit e tyre, ku mund të shpenzojnë sa më pak përpjekje pa u rrezikuar të hahen.

Fakte të shumta flasin në favor të teorisë simbiotike:

Madhësitë dhe format e mitokondrive dhe baktereve aerobe me jetë të lirë përkojnë; të dyja përmbajnë molekula rrethore të ADN-së që nuk shoqërohen me histone (ndryshe nga ADN lineare bërthamore);

ARN ribozomale dhe transferuese të mitokondrive ndryshojnë në sekuencat nukleotide nga ato bërthamore, ndërsa demonstrojnë një ngjashmëri të habitshme me molekula të ngjashme të disa eubaktereve gram-negative aerobe;

ARN polimerazat mitokondriale, edhe pse të koduara në bërthamën e qelizës, frenohen nga rifampicina, ashtu si ato bakteriale dhe ARN polimerazat eukariote janë të pandjeshme ndaj këtij antibiotiku;

Sinteza e proteinave në mitokondri dhe baktere frenohet nga të njëjtët antibiotikë që nuk ndikojnë në ribozomet eukariote;

Përbërja lipidike e membranës së brendshme mitokondriale dhe plazmalemës bakteriale është e ngjashme, por shumë e ndryshme nga ajo e membranës së jashtme mitokondriale, e cila është homologe me membranat e tjera të qelizave eukariote;

Kristat e formuara nga membrana e brendshme mitokondriale janë analoge evolucionare të membranave mezozomale të shumë prokariotëve;

Deri më tani, organizmat kanë mbijetuar që imitojnë forma të ndërmjetme në rrugën drejt formimit të mitokondrive nga bakteret (ameba primitive Pelomyxa nuk ka mitokondri, por gjithmonë përmban baktere endosimbiotike).

Ekziston një ide se mbretëritë e ndryshme të eukariotëve kishin paraardhës të ndryshëm dhe endosimbioza e baktereve u ngrit në faza të ndryshme të evolucionit të organizmave të gjallë. Kjo dëshmohet gjithashtu nga ndryshimet në strukturën e gjenomave mitokondriale të protozoarëve, kërpudhave, bimëve dhe kafshëve më të larta. Por në të gjitha rastet, pjesa kryesore e gjeneve nga promitokondria hynë në bërthamë, ndoshta me ndihmën e elementeve gjenetikë të lëvizshëm. Kur një pjesë e gjenomit të njërit prej simbioneve përfshihet në gjenomën e tjetrit, integrimi i simbioneve bëhet i pakthyeshëm. Gjenomi i ri mund të krijojë rrugë metabolike që çojnë në produkte të dobishme që nuk mund të sintetizohen vetëm nga asnjëri partner. Kështu, sinteza e hormoneve steroide nga qelizat e korteksit adrenal është një zinxhir kompleks reaksionesh, disa prej të cilave ndodhin në mitokondri, dhe disa në retikulin endoplazmatik. Duke kapur gjenet e promitokondrive, bërthama ishte në gjendje të kontrollonte me besueshmëri funksionet e simbiontit. Bërthama kodon të gjitha proteinat dhe sintezën e lipideve të membranës së jashtme të mitokondrive, shumicën e proteinave të matricës dhe membranës së brendshme të organeleve. Më e rëndësishmja, bërthama kodon enzimat e replikimit, transkriptimit dhe përkthimit të mtDNA, duke kontrolluar kështu rritjen dhe riprodhimin e mitokondrive. Shkalla e rritjes së partnerëve në simbiozë duhet të jetë afërsisht e njëjtë. Nëse pritësi rritet më shpejt, atëherë me çdo gjeneratë numri i simbioneve për një individ do të ulet dhe, në fund, do të shfaqen pasardhës që nuk kanë mitokondri. Ne e dimë se çdo qelizë e një organizmi riprodhues seksual përmban shumë mitokondri që përsërisin ADN-në e tyre midis ndarjeve të bujtësit. Kjo siguron që secila prej qelizave bijë të marrë të paktën një kopje të gjenomit mitokondrial.

Roli i bërthamës qelizore në biogjenezën mitokondriale

Maja mutant e një lloji të caktuar ka një fshirje të madhe në ADN-në mitokondriale, e cila çon në ndërprerjen e plotë të sintezës së proteinave në mitokondri; si rezultat, këto organele nuk janë në gjendje të kryejnë funksionin e tyre. Meqenëse mutantët e tillë formojnë koloni të vogla kur rriten në një mjedis me përmbajtje të ulët glukoze, ato quhen mu citoplazmiketantamiimët.

Megjithëse mutantët e vegjël nuk kanë sintezë të proteinave mitokondriale dhe për këtë arsye nuk formojnë mitokondri normale, këta mutant megjithatë përmbajnë promitokondria, të cilat, në një masë të caktuar, janë të ngjashme me mitokondritë e zakonshme, kanë një membranë të jashtme normale dhe një membranë të brendshme me krista të zhvilluara dobët. Promitokondria përmban shumë enzima të koduara nga gjenet bërthamore dhe të sintetizuara në ribozomet citoplazmike, duke përfshirë polimerazat e ADN-së dhe ARN-së, të gjitha enzimat e ciklit të acidit citrik dhe shumë proteina që përbëjnë membranën e brendshme. Kjo tregon qartë rolin mbizotërues të gjenomit bërthamor në biogjenezën mitokondriale.

Është interesante të theksohet se megjithëse fragmentet e humbura të ADN-së përbëjnë nga 20 në më shumë se 99.9% të gjenomit mitokondrial, sasia totale e ADN-së mitokondriale në mutantët e vegjël mbetet gjithmonë në të njëjtin nivel si në llojin e egër. Kjo është për shkak të procesit ende pak të studiuar të amplifikimit të ADN-së, i cili rezulton në formimin e një molekule ADN-je të përbërë nga përsëritje të njëpasnjëshme të të njëjtit vend dhe të barabartë në madhësi me një molekulë normale. Për shembull, ADN-ja mitokondriale e një mutant të imët që ruan 50% të sekuencës nukleotide të ADN-së të tipit të egër do të përbëhet nga dy përsëritje, ndërsa një molekulë që ruan vetëm 0,1% Gjenomi i tipit të egër do të ndërtohet nga 1000 kopje të fragmentit të mbetur. Kështu, mutantët e vegjël mund të përdoren për të marrë sasi të mëdha të zonave të caktuara të ADN-së mitokondriale, të cilat mund të thuhet se janë të klonuara nga vetë natyra.

Megjithëse biogjeneza e organeleve kontrollohet kryesisht nga gjenet bërthamore, edhe vetë organelet, duke gjykuar nga disa të dhëna, ushtrojnë një lloj efekti reagimi rregullator; në çdo rast, ky është rasti me mitokondritë. Nëse sinteza e proteinave bllokohet në mitokondritë e qelizave të paprekura, atëherë enzimat e përfshira në sintezën mitokondriale të ADN-së, ARN-së dhe proteinave fillojnë të formohen me tepricë në citoplazmë, sikur qeliza të përpiqet të kapërcejë efektin e agjentit bllokues. Por, megjithëse ekzistenca e një lloj sinjali nga mitokondria është pa dyshim, natyra e tij ende nuk dihet.

Për një sërë arsyesh, mekanizmat e biogjenezës mitokondriale tani studiohen në shumicën e rasteve në kultura. Saccharomyces carlsbergensis(maja e birrës dhe S. cerevisiae(maja buke). Së pari, kur rriten me glukozë, këto maja tregojnë një aftësi unike për të ekzistuar vetëm për shkak të glikolizës, d.m.th., për të bërë pa funksionin e mitokondrive. Kjo bën të mundur studimin e mutacioneve në ADN mitokondriale dhe bërthamore që pengojnë zhvillimin e këtyre organeleve. Mutacione të tilla janë vdekjeprurëse në pothuajse të gjithë organizmat e tjerë. Së dyti, majaja - eukariotët e thjeshtë njëqelizorë - është e lehtë për t'u kultivuar dhe i nënshtrohet kërkimit biokimik. Së fundi, majaja mund të riprodhohet në të dy fazat haploide dhe diploide, zakonisht në mënyrë aseksuale duke lulëzuar (mitoza asimetrike). Por në maja ka edhe një proces seksual: herë pas here, dy qeliza haploide bashkohen, duke formuar një zigotë diploid, e cila më pas ose ndahet me mitozë ose i nënshtrohet mejozës dhe përsëri lind qelizat haploide. Duke kontrolluar alternimin e riprodhimit aseksual dhe seksual gjatë eksperimentit, mund të mësohet shumë për gjenet përgjegjëse për funksionin e mitokondrive. Duke përdorur këto metoda, mund të zbulohet veçanërisht nëse gjene të tilla janë të lokalizuara në ADN-në bërthamore ose në ADN-në mitokondriale, pasi mutacionet në gjenet mitokondriale nuk trashëgohen sipas ligjeve të Mendelit, të cilat rregullojnë trashëgiminë e gjeneve bërthamore.

Sistemet e transportit mitokondrial

Shumica e proteinave të përmbajtura në mitokondri dhe kloroplaste importohen në këto organele nga citozoli. Kjo ngre dy pyetje: si i drejton qeliza proteinat në organelën e duhur dhe si hyjnë këto proteina në të?

Një përgjigje e pjesshme u mor duke studiuar transportin e nën-njësisë së vogël (S) të enzimës në stromën e kloroplastit. ribuloz-1,5-bisfosfat-karboksipusetave. Nëse mARN izolohet nga citoplazma e një alge njëqelizore Klamidomonas ose nga gjethet e bizeleve, të futura si shabllon në një sistem të sintezës së proteinave in vitro, atëherë një nga shumë proteinat që rezultojnë do të lidhet me një antitrup specifik anti-S. Proteina S e sintetizuar in vitro quhet ppo-S sepse është më e madhe se proteina normale S me rreth 50 mbetje aminoacide. Gjatë inkubimit të proteinës pro-S me kloroplaste të paprekura, ajo depërton në organele dhe shndërrohet atje nën veprimin e peptidazës në proteinën S. Më pas, proteina S lidhet me nën-njësinë e madhe të ribuloz-1,5-bisfosfat karboksilazës, e sintetizuar në ribozomet e kloroplastit dhe formon një enzimë aktive me të në stromën e kloroplastit.

Mekanizmi i transferimit të proteinës S është i panjohur. Besohet se pro-S lidhet me një proteinë receptori të vendosur në membranën e jashtme të kloroplastit ose në kryqëzimin e membranave të jashtme dhe të brendshme, dhe më pas transferohet në stromë përmes kanaleve transmembranore në një proces që konsumon energji.

Në mënyrë të ngjashme, proteinat transportohen në mitokondri. Nëse mitokondritë e pastruar të majave inkubohen me një ekstrakt qelizor që përmban proteina maja radioaktive të saposintetizuara, atëherë mund të vërehet se proteinat mitokondriale të koduara nga gjenomi bërthamor janë të ndara nga proteinat citoplazmike jo-mitokondriale dhe inkorporohen në mënyrë selektive në mitokondri, ashtu siç ndodh. qelizë. Në të njëjtën kohë, proteinat e membranave të jashtme dhe të brendshme, matrica dhe hapësira ndërmembranore gjejnë rrugën e tyre drejt ndarjes përkatëse mitokondriale.

Shumë nga proteinat e saposintetizuara të destinuara për membranën e brendshme, matricën dhe hapësirën ndërmembranore kanë një peptid udhëheqës në fundin e tyre N, i cili shkëputet gjatë transportit nga një proteazë specifike e vendosur në matricë. Transferimi i proteinave në këto tre ndarje mitokondriale kërkon energjinë e një gradienti elektrokimik protoni të krijuar nëpër membranën e brendshme. Mekanizmi i transportit të proteinave për membranën e jashtme është i ndryshëm: në këtë rast nuk kërkohet as shpenzimi i energjisë dhe as ndarja proteolitike e proteinës pararendëse më të gjatë. Këto dhe vëzhgime të tjera sugjerojnë se të katër grupet e proteinave mitokondriale transportohen në organelë me mekanizmin e mëposhtëm: supozohet se të gjitha proteinat, përveç atyre të destinuara për membranën e jashtme, përfshihen në membranën e brendshme si rezultat i një energjie. procesi konsumues që ndodh në pikat e kontaktit ndërmjet membranave të jashtme dhe të brendshme. Me sa duket, pas këtij inkorporimi fillestar të proteinës në membranë, ajo pëson ndarje proteolitike, e cila çon në një ndryshim në konformimin e saj; në varësi të mënyrës se si ndryshon konformacioni, proteina ose fiksohet në membranë ose "shtyhet" në matricë ose në hapësirën ndërmembranore.

Transferimi i proteinave përmes membranave të mitokondrive dhe kloroplasteve është në parim i ngjashëm me transferimin e tyre përmes membranave të retikulit endoplazmatik. Megjithatë, këtu ka disa dallime të rëndësishme. Së pari, kur transportohet në matricë ose stromë, proteina kalon nëpër membranat e jashtme dhe të brendshme të organelës, ndërsa kur transferohet në lumenin e rrjetës endoplazmatike, molekulat kalojnë vetëm përmes një membrane. Përveç kësaj, transferimi i proteinave në rrjetë kryhet duke përdorur mekanizmin ekskretim i drejtuar(shkarkimi vektorial) - fillon kur proteina ende nuk ka zbritur plotësisht nga ribozomi (import bashkëpërkthimor), dhe transferimi në mitokondri dhe kloroplaste ndodh pasi sinteza e molekulës së proteinës të përfundojë plotësisht. (importi pas përkthimit).

Pavarësisht këtyre dallimeve, në të dyja rastet, qeliza sintetizon proteinat pararendëse që përmbajnë një sekuencë sinjali që përcakton se në cilën membranë do të shkojë kjo proteinë. Me sa duket, në shumë raste, kjo sekuencë shkëputet nga molekula pararendëse pas përfundimit të procesit të transportit. Megjithatë, disa proteina sintetizohen menjëherë në formën e tyre përfundimtare. Besohet se në raste të tilla sekuenca e sinjalit përmbahet në zinxhirin polipeptid të proteinës së përfunduar. Sekuencat e sinjalit nuk kuptohen ende keq, por ndoshta duhet të ketë disa lloje të sekuencave të tilla, secila prej të cilave përcakton transferimin e një molekule proteine në një zonë specifike të qelizës. Për shembull, në një qelizë bimore, disa nga proteinat sinteza e të cilave fillon në citosol transportohen më pas në mitokondri, të tjera në kloroplaste, të tjera në peroksizome dhe disa të tjera në rrjetin endoplazmatik. Proceset komplekse që çojnë në shpërndarjen e duhur ndërqelizore të proteinave vetëm tani po bëhen të qarta.

Përveç acideve nukleike dhe proteinave, lipidet janë të nevojshme për të ndërtuar mitokondri të reja. Ndryshe nga kloroplastet, mitokondritë marrin shumicën e lipideve të tyre nga jashtë. Në qelizat shtazore, fosfolipidet e sintetizuara në rrjetën endoplazmatike transportohen në membranën e jashtme mitokondriale nga proteina specifike dhe më pas inkorporohen në membranën e brendshme; kjo mendohet të ndodhë në pikën e kontaktit ndërmjet dy membranave. Reagimi kryesor i biosintezës së lipideve, i katalizuar nga vetë mitokondritë, është shndërrimi i acidit fosfatidik në kardiolipinë fosfolipide, e cila përmbahet kryesisht në membranën e brendshme mitokondriale dhe përbën rreth 20% të të gjitha lipideve të saj.

Madhësia dhe forma e gjenomave mitokondriale

Deri më sot, janë lexuar më shumë se 100 gjenome të ndryshme mitokondriale. Sekuenca dhe numri i gjeneve të tyre në ADN-në mitokondriale, për të cilën sekuenca nukleotide është plotësisht e përcaktuar, ndryshon shumë në lloje të ndryshme të kafshëve, bimëve, kërpudhave dhe protozoarëve. Numri më i madh i gjeneve u gjet në gjenomën mitokondriale të protozoarëve flagjelë Rectinomo-nas americana- 97 gjene, duke përfshirë të gjitha gjenet koduese të proteinave që gjenden në mtDNA të organizmave të tjerë. Në shumicën e kafshëve më të larta, gjenomi mitokondrial përmban 37 gjene: 13 për proteinat e zinxhirit të frymëmarrjes, 22 për tARN, dhe dy për rARN (për nën-njësinë e madhe të ribozomit 16S rRNA dhe për 12S rARN-në e vogël). Tek bimët dhe protozoarët, ndryshe nga kafshët dhe shumica e kërpudhave, gjenomi mitokondrial kodon gjithashtu disa proteina që përbëjnë ribozomet e këtyre organeleve. Enzimat kryesore të sintezës së polinukleotideve shabllone, të tilla si polimeraza e ADN-së (përsëritja e ADN-së mitokondriale) dhe ARN polimeraza (duke transkriptuar gjenomën mitokondriale), janë të koduara në bërthamë dhe sintetizohen në ribozomet citoplazmike. Ky fakt tregon autonominë relative të mitokondrive në hierarkinë komplekse të qelizës eukariote.

Si rregull, çdo mitokondri përmban disa kopje të gjenomit të saj. Pra, në qelizat e mëlçisë njerëzore ka rreth 2 mijë mitokondri, dhe në secilën prej tyre ka 10 gjenome identike. Në fibroblastet e miut, ka 500 mitokondri që përmbajnë dy gjenom secila, dhe në qelizat e majave S.cerevisiae- deri në 22 mitokondri me katër gjenoma secila.

https://pandia.ru/text/78/545/images/image002_21.jpg" align="left" width="386 height=225" height="225"> Fig 2. Skema e formimit të oligomerëve mtADN lineare (A), rrethore (B), zinxhirore (C). ori - rajoni i origjinës së replikimit të ADN-së.

Një përqendrim i lartë i specieve reaktive të oksigjenit në mitokondri dhe një sistem i dobët riparimi rrisin frekuencën e mutacioneve të mtDNA-së në krahasim me atë bërthamor me një renditje të madhësisë. Radikalët e oksigjenit shkaktojnë zëvendësime specifike të C®T (deaminimi i citozinës) dhe G®T (dëmtimi oksidativ i guaninës), si rezultat i të cilave, ndoshta, mtDNA është e pasur me çifte AT. Për më tepër, të gjitha mtDNA kanë një veti interesante - ato nuk janë të metiluara, ndryshe nga ADN-ja bërthamore dhe prokariotike. Dihet se metilimi (modifikimi i përkohshëm kimik i sekuencës nukleotide pa cenuar funksionin kodues të ADN-së) është një nga mekanizmat e inaktivizimit të programuar të gjenit.

Madhësia dhe struktura e molekulave të ADN-së në organele

	Struktura	Pesha, mln. dalton	Shënime
ohon drya	Kafshët	Unazë		Në çdo specie individuale, të gjitha molekulat janë të së njëjtës madhësi
më e lartë ra rënkim	Unazë	Ndryshon	Të gjitha speciet e studiuara kanë ADN rrethore të madhësive të ndryshme, në të cilat përmbajtja totale e informacionit gjenetik korrespondon me një masë prej 300 deri në 1000 milion dalton, në varësi të specieve.
Kërpudhat: Protozoar	Unazë Unazë Unazë Linear
Klorin pagesa stufë	Alga deti	Unazë Unazë
më të larta bimët	Unazë		Në secilën specie individuale, u gjetën molekula të vetëm njërës.

Sasia relative e ADN-së së organelës në disa qeliza dhe inde

organizëm	pëlhurë ose lloji i qelizave	Numri i mol-l ADN/organele-	Numri i organeve- nell in kafaz	Përqindja e ADN-së së organeleve në total ADN e qelizave, %
ohon drya
	Qelizat e linjës L
	Vezë

Klorin pagesa stufë		Qelizat diploide vegjetative
misër

Funksionimi i gjenomit mitokondrial

Çfarë është e veçantë për mekanizmat e replikimit dhe transkriptimit të ADN-së në mitokondritë e gjitarëve?

Zinxhirët plotësues" href="/text/category/komplementarij/" rel="bookmark">zinxhirët plotësues në mtDNA ndryshojnë ndjeshëm në densitetin specifik, pasi ato përmbajnë një sasi të pabarabartë të nukleotideve pirimidine "të rënda" dhe "të lehta". Ja si quhen varg - H (e rende - e rende) dhe L (i lehte - i lehte).Ne fillim te replikimit te molekules mtADN formohet i ashtuquajturi cikli D (nga anglishtja Displacement loop - displacement loop). Kjo strukturë, e dukshme në mikrooskopin elektronik, përbëhet nga seksione me dy fije dhe një fije (një pjesë e zhvendosur e zinxhirit H). Seksioni me dy fije është formuar nga një pjesë e zinxhirit L dhe një Fragmenti i ADN-së i saposintetizuar plotësues i tij me një gjatësi prej 450-650 (në varësi të llojit të organizmit) nukleotide, që ka 5" - fundi i primerit ribonukleotid, i cili korrespondon me pikën fillestare të sintezës së zinxhirit H (oriH). Sinteza e zinxhirit L fillon vetëm kur zinxhiri i bijës H arrin pikën ori L. Kjo për faktin se rajoni i fillimit të replikimit të zinxhirit L është i aksesueshëm për enzimat e sintezës së ADN-së vetëm në një fije floku të vetme. gjendje, dhe për këtë arsye, vetëm në një spirale të dyfishtë të papërdredhur në sintezën e zinxhirit H. Kështu, fillesat bijë të mtADNA sintetizohen vazhdimisht dhe në mënyrë asinkrone (Fig. 3).

Fig 3. Skema e replikimit të mtADN-së tek gjitarët. Fillimisht formohet laku D, më pas sintetizohet zinxhiri i vajzës H, më pas fillon sinteza e zinxhirit të vajzës L.

Fundi i gjenit 16S rRNA (Fig. 4). Ka 10 herë më shumë transkripta të tilla të shkurtra se sa ato të gjata. Si rezultat i maturimit (përpunimit), prej tyre formohen 12S rARN dhe 16S rRNA, të cilat janë të përfshira në formimin e ribozomeve mitokondriale, si dhe tARN-së të fenilalaninës dhe valinës. TARN-të e mbetura hiqen nga transkriptet e gjata dhe formohen mARN-të e përkthyera, në skajet 3' të të cilave janë ngjitur sekuenca poliadenil. Skajet 5' të këtyre mARN-ve nuk janë të mbuluara, gjë që është e pazakontë për eukariotët. Ndarja (bashkimi) nuk ndodh, pasi asnjë nga gjenet mitokondriale të gjitarëve nuk përmban introne.

Fig 4. Transkriptimi i mtADN-së njerëzore që përmban 37 gjene. Të gjithë transkriptet fillojnë të sintetizohen në rajonin ori H. ARN-të ribozomale hiqen nga transkriptet e zinxhirit të gjatë dhe të shkurtër H. tRNA dhe mRNA formohen si rezultat i përpunimit nga transkriptet e të dy vargjeve të ADN-së. Gjenet e tRNA tregohen me jeshile të hapur.

Dëshironi të dini se çfarë surprizash të tjera mund të sjellë gjenomi mitokondrial? E shkëlqyeshme! Lexo!..

Rajonet udhëheqëse dhe 3" jo-koduese, si shumica e mARN-ve bërthamore. Një numër gjenesh përmbajnë gjithashtu introne. Për shembull, gjeni i kutisë që kodon oksidazën e citokromit b ka dy introne. Nga transkripti primar i ARN-së, në mënyrë autokatalitike (pa pjesëmarrjen e asnjë ose proteina) një kopje e pjesës më të madhe të intronit të parë pritet. ARN-ja e mbetur shërben si shabllon për formimin e enzimës maturazë të përfshirë në bashkimin. Një pjesë e sekuencës së saj aminoacide është e koduar në kopjet e mbetura të introneve. Maturaza i shkëput ato, duke shkatërruar mARN-në e vet, shkrihen kopjet e ekzoneve dhe krijohet mARN për citokro oksidazën b (Fig. 5). Zbulimi i këtij fenomeni na detyroi të rishqyrtojmë idenë e introneve si "sekuenca koduese të asgjëje". .

Fig 5. Përpunimi (maturimi) i mRNA i citokrom oksidazës b në mitokondritë e majave. Në fazën e parë të splicimit, formohet mARN, sipas së cilës sintetizohet maturaza, e cila është e nevojshme për fazën e dytë të splicimit.

Gjatë studimit të shprehjes së gjeneve mitokondriale Trypanosoma brucei gjeti një devijim të habitshëm nga një prej aksiomave bazë të biologjisë molekulare, e cila thotë se sekuenca e nukleotideve në mARN korrespondon saktësisht me atë në rajonet koduese të ADN-së. Doli që mARN-ja e njërës prej nën-njësive të oksidazës citokrom c është redaktuar, d.m.th., pas transkriptimit, struktura e saj primare ndryshon - futen katër uracila. Si rezultat, formohet një mARN e re, e cila shërben si shabllon për sintezën e një nën-njësie shtesë të enzimës, sekuenca e aminoacideve në të cilën nuk ka asnjë lidhje me sekuencën e viruseve, kërpudhave, krahasoi studiuesi anglez Burrell. struktura e njërit prej gjeneve mitokondriale të viçit me sekuencën e aminoacideve në nënnjësinë e citokrom oksidazës të koduar nga ky gjen. është "ideal", domethënë i bindet rregullit të mëposhtëm: "nëse dy kodone kanë dy nukleotide identike, dhe nukleotidet e treta i përkasin të njëjtës klasë (purina - A, G, ose pirimidina - U, C), pastaj kodojnë për të njëjtin aminoacid.” Në kodin universal, ekzistojnë dy përjashtime nga ky rregull: trefishi i AUA kodon për izoleucina dhe kodoni AUG kodojnë metioninën, ndërsa në kodin ideal mitokondrial të dyja këto treshe janë odyute metionine; treshja UGG kodon vetëm triptofanin, ndërsa tresheja UGA kodon një kodon ndalues. Në kodin universal, të dy devijimet lidhen me momentet themelore të sintezës së proteinave: kodoni AUG po fillon dhe kodoni ndalues UGA ndalon sintezën e polipeptidit. Kodi ideal nuk është i natyrshëm në të gjitha mitokondritë e përshkruara, por asnjëra prej tyre nuk ka një kod universal. Mund të thuash që mitokondritë flasin gjuhë të ndryshme, por asnjëherë gjuhën e bërthamës.

Dallimet midis kodit gjenetik "universal" dhe dy kodeve mitokondriale

kodoni	Mitokondriale kodi i gjitarëve	Mitokondriale kodi i majave	“ Universale”

Siç është përmendur tashmë, gjenomi mitokondrial i vertebrorëve përmban 22 gjene tRNA. Si i shërben një grup i tillë jo i plotë të gjitha 60 kodonet për aminoacide (kodi ideal i 64 trinjakëve ka katër kodone ndalese, ndërsa kodi universal tre)? Fakti është se gjatë sintezës së proteinave në mitokondri, ndërveprimet kodon-antikodon thjeshtohen - dy nga tre nukleotidet antikodon përdoren për njohje. Kështu, një tARN njeh të katër përfaqësuesit e familjes së kodoneve, të cilët ndryshojnë vetëm në nukleotidin e tretë. Për shembull, një tARN leucine me antikodonin GAU qëndron në ribozomin përballë kodoneve CUU, CUU, CUA dhe CUG, duke siguruar përfshirjen e pagabueshme të leucinës në zinxhirin polipeptid. Dy kodonet e tjera të leucinës UUA dhe UUG njihen nga tARN me antikodon AAU. Në total, tetë molekula të ndryshme tRNA njohin tetë familje me katër kodone secila dhe 14 tRNA njohin çifte të ndryshme kodonesh, secila kodon një aminoacid.

Është e rëndësishme që enzimat aminoacil-tRNA sintetazë përgjegjëse për lidhjen e aminoacideve në tARN-të përkatëse mitokondriale të kodohen në bërthamën e qelizës dhe të sintetizohen në ribozomet e rrjetës endoplazmatike. Kështu, te vertebrorët, të gjithë përbërësit e proteinave të sintezës mitokondriale të polipeptideve janë të koduar në bërthamë. Në të njëjtën kohë, sinteza e proteinave në mitokondri nuk shtypet nga cikloheksimidi, i cili bllokon punën e ribozomeve eukariote, por është i ndjeshëm ndaj antibiotikëve eritromicinë dhe kloramfenikol, të cilët pengojnë sintezën e proteinave në baktere. Ky fakt shërben si një nga argumentet në favor të origjinës së mitokondrive nga bakteret aerobe gjatë formimit simbiotik të qelizave eukariote.

Rëndësia e të paturit të sistemit tuaj gjenetik për mitokondritë

Pse mitokondritë kanë nevojë për sistemin e tyre gjenetik, ndërsa organelet e tjera, si peroksizomet dhe lizozomet, jo? Kjo pyetje nuk është aspak e parëndësishme, pasi mbajtja e një sistemi gjenetik të veçantë është i kushtueshëm për një qelizë, duke pasur parasysh numrin e kërkuar të gjeneve shtesë në gjenomën bërthamore. Këtu duhet të kodohen proteinat ribozomale, aminoacil-tRNA sintetazat, polimerazat e ADN-së dhe ARN-së, enzimat e përpunimit dhe modifikimit të ARN-së, etj.. Shumica e proteinave të studiuara nga mitokondria ndryshojnë në sekuencën e aminoacideve nga homologët e tyre nga pjesët e tjera të qelizës, dhe aty është arsye për të besuar se ka shumë pak proteina në këto organele që mund të gjenden diku tjetër. Kjo do të thotë se vetëm për të ruajtur sistemin gjenetik të mitokondrive, gjenomi bërthamor duhet të ketë disa dhjetëra gjene shtesë. Arsyet për këtë "mbeturinë" janë të paqarta dhe shpresa që të dhëna do të gjendet në sekuencën nukleotide të ADN-së mitokondriale nuk është materializuar. Është e vështirë të imagjinohet pse proteinat e formuara në mitokondri duhet domosdoshmërisht të sintetizohen atje, dhe jo në citosol.

Zakonisht, ekzistenca e një sistemi gjenetik në organelet e energjisë shpjegohet me faktin se disa nga proteinat e sintetizuara brenda organelës janë shumë hidrofobike për të kaluar përmes membranës mitokondriale nga jashtë. Megjithatë, studimi i kompleksit të sintetazës ATP tregoi se një shpjegim i tillë është i papranueshëm. Megjithëse nën-njësitë individuale të proteinave të sintetazës ATP janë shumë të ruajtura gjatë rrjedhës së evolucionit, vendet e sintezës së tyre ndryshojnë. Në kloroplaste, disa proteina mjaft hidrofile, duke përfshirë katër nga pesë nën-njësitë e pjesës F1-ATPase të kompleksit, formohen në ribozomet brenda organelës. Përkundrazi, kërpudhat Neurospora dhe në qelizat shtazore, një përbërës shumë hidrofobik (nënnjësia 9) i pjesës membranore të ATPazës sintetizohet në ribozomet e citoplazmës dhe vetëm pas kësaj kalon në organelë. Lokalizimi i ndryshëm i gjeneve që kodojnë nën-njësi të proteinave funksionalisht ekuivalente në organizma të ndryshëm është i vështirë të shpjegohet duke përdorur ndonjë hipotezë që postulon disa avantazhe evolucionare të sistemeve gjenetike moderne të mitokondrive dhe kloroplasteve.

Duke pasur parasysh të gjitha sa më sipër, mbetet vetëm të supozohet se sistemi gjenetik i mitokondrive përfaqëson një qorrsokak evolucionar. Në kuadrin e hipotezës endosimbiotike, kjo do të thotë se procesi i transferimit të gjeneve endosimbiotike në gjenomën bërthamore të strehuesit ndaloi para se të përfundonte plotësisht.

Trashëgimia citoplazmike

Pasojat e transferimit të gjeneve citoplazmike për disa kafshë, përfshirë njerëzit, janë më serioze sesa për majanë. Dy qeliza maja haploide të bashkuara janë të së njëjtës madhësi dhe kontribuojnë në të njëjtën sasi të ADN-së mitokondriale në zigotin që rezulton. Kështu, te majaja, gjenomi mitokondrial trashëgohet nga të dy prindërit, të cilët kontribuojnë në mënyrë të barabartë në grupin e gjeneve të pasardhësve (edhe pse pas disa brezash individual pasardhësit shpesh do të përmbajnë mitokondri të vetëm një prej llojeve prindërore). Në të kundërt, në kafshët më të larta, veza kontribuon më shumë në citoplazmë në zigot sesa spermatozoidet, dhe në disa kafshë spermatozoidi mund të mos kontribuojë fare në citoplazmë. Prandaj, mund të mendohet se te kafshët më të larta gjenomi mitokondrial do të transmetohet vetëm nga një prind (domethënë, amtare linjat); në të vërtetë, kjo është konfirmuar eksperimentalisht. Doli, për shembull, se kur minjtë e dy linjave laboratorike kryqëzohen me ADN mitokondriale paksa të ndryshme në sekuencën nukleotide (llojet A dhe B), fitohen pasardhës që përmbajnë

ADN-ja mitokondriale e tipit vetëm të nënës.

Trashëgimia citoplazmike, ndryshe nga bërthamore, nuk u bindet ligjeve të Mendelit. Kjo për faktin se te kafshët dhe bimët më të larta, gametet e gjinive të ndryshme përmbajnë sasi të ndryshme mitokondrie. Pra, në vezën e miut ka 90 mijë mitokondri, dhe në spermë - vetëm katër. Natyrisht, në një vezë të fekonduar, mitokondritë janë kryesisht ose vetëm nga femra, d.m.th., trashëgimia e të gjitha gjeneve mitokondriale është nga nëna. Analiza gjenetike e trashëgimisë citoplazmike është e vështirë për shkak të ndërveprimeve bërthamore-citoplazmike. Në rastin e sterilitetit mashkullor citoplazmatik, gjenomi mitokondrial mutant ndërvepron me disa gjene bërthamore, alelet recesive të të cilave janë të nevojshme për zhvillimin e tiparit. Alelet mbizotëruese të këtyre gjeneve, si në gjendje homo- dhe heterozigote, rivendosin pjellorinë e bimëve, pavarësisht nga gjendja e gjenomit mitokondrial.

Do të doja të ndalesha te mekanizmi i trashëgimisë së gjeneve nga nëna duke dhënë një shembull specifik. Për të kuptuar përfundimisht dhe në mënyrë të pakthyeshme mekanizmin e trashëgimisë jo-mendeliane (citoplazmike) të gjeneve mitokondriale, merrni parasysh se çfarë ndodh me gjenet e tilla kur dy qeliza haploide shkrihen për të formuar një zigot diploid. Në rastin kur një qelizë maja mbart një mutacion që përcakton rezistencën e sintezës së proteinave mitokondriale ndaj kloramfenikolit, dhe tjetra, një qelizë e tipit të egër, është e ndjeshme ndaj këtij antibiotiku: gjenet mutant mund të identifikohen lehtësisht duke rritur majanë në një mjedis me glicerinë, e cila mund të përdoret vetëm nga qelizat me mitokondri të paprekura; prandaj, në prani të kloramfenikolit, vetëm qelizat që mbartin gjenin mutant mund të rriten në një mjedis të tillë. Zigota jonë diploide fillimisht do të ketë mitokondri mutant dhe të tipit të egër. Si rezultat i mitozës, një qelizë bijë diploide do të dalë nga zigota, e cila do të përmbajë vetëm një numër të vogël mitokondriesh. Pas disa cikleve mitotike, përfundimisht një nga qelizat e reja do të marrë të gjitha mitokondritë, qoftë mutant ose të egër. Prandaj, të gjithë pasardhësit e një qelize të tillë do të kenë mitokondri gjenetikisht identike. Një proces i tillë i rastësishëm, i cili rezulton në formimin e pasardhësve diploidë që përmbajnë vetëm një lloj mitokondrie, quhet mitotiketh segrumbullimth. Kur një qelizë diploide me vetëm një lloj mitokondrie i nënshtrohet mejozës, të katër qelizat bijë haploide marrin të njëjtat gjene mitokondriale. Kjo lloj trashëgimie quhet nemendenje luan i skremuar ose citoplazmatike në ndryshim nga trashëgimia Mendeliane e gjeneve bërthamore. Transferimi i gjeneve sipas llojit citoplazmatik do të thotë që gjenet në studim ndodhen në mitokondri.

Studimi i gjenomave mitokondriale, evolucioni i tyre, duke vazhduar sipas ligjeve specifike të gjenetikës së popullsisë, marrëdhëniet midis sistemeve gjenetike bërthamore dhe mitokondriale, është i nevojshëm për të kuptuar organizimin kompleks hierarkik të qelizës eukariote dhe organizmit në tërësi.

Disa sëmundje trashëgimore dhe plakja e njeriut shoqërohen me mutacione të caktuara në ADN-në mitokondriale ose në gjenet bërthamore që kontrollojnë funksionimin e mitokondrive. Po grumbullohen të dhëna për përfshirjen e defekteve të mtADN-së në kancerogjenezë. Prandaj, mitokondria mund të jetë një objektiv për kimioterapinë e kancerit. Ekzistojnë fakte për ndërveprimin e ngushtë të gjenomave bërthamore dhe mitokondriale në zhvillimin e një sërë patologjish njerëzore. Fshirje të shumëfishta të mtADN-së u gjetën te pacientët me dobësi të rëndë të muskujve, ataksi, shurdhim, vonesë mendore, të trashëguara në mënyrë autosomale dominante. Dimorfizmi seksual është vërtetuar në manifestimet klinike të sëmundjes koronare të zemrës, e cila ka shumë të ngjarë për shkak të efektit të nënës - trashëgimisë citoplazmike. Zhvillimi i terapisë gjenetike jep shpresë për korrigjimin e defekteve në gjenomat mitokondriale në të ardhmen e parashikueshme.

Siç e dini, për të kontrolluar funksionin e një prej përbërësve të një sistemi shumëkomponentësh, bëhet e nevojshme të eliminohet ky komponent me një analizë të mëvonshme të ndryshimeve që kanë ndodhur. Meqenëse tema e kësaj eseje është të tregojë rolin e gjenomit të nënës në zhvillimin e pasardhësve, do të ishte logjike të mësohej për pasojat e shqetësimeve në përbërjen e gjenomit mitokondrial të shkaktuara nga faktorë të ndryshëm. Procesi i mutacionit doli të ishte një mjet për të studiuar rolin e mësipërm dhe pasojat e veprimit të tij që na interesojnë janë të ashtuquajturat. sëmundjet mitokondriale.

Sëmundjet mitokondriale janë një shembull i trashëgimisë citoplazmike te njerëzit, ose më mirë "trashëgimia e organeve". Ky sqarim duhet bërë, sepse tani është vërtetuar ekzistenca, të paktën në disa organizma, e përcaktuesve trashëgues citoplazmikë që nuk lidhen me organelet qelizore - citogjenët (-Vechtomov, 1996).

Sëmundjet mitokondriale janë një grup heterogjen sëmundjesh të shkaktuara nga defekte gjenetike, strukturore, biokimike në mitokondri dhe frymëmarrje të dëmtuara të indeve. Analiza gjithëpërfshirëse gjenealogjike, klinike, biokimike, morfologjike dhe gjenetike është e rëndësishme për diagnozën e një sëmundjeje mitokondriale. Shenja kryesore biokimike e patologjisë mitokondriale është zhvillimi i acidozës laktike, zakonisht acidemia hiperlaktatike zbulohet në kombinim me acideminë hiperpiruvat. Numri i varianteve të ndryshme arriti në 120 forma. Ka një rritje të qëndrueshme të përqendrimit të acideve laktike dhe piruvik në lëngun cerebrospinal.

Sëmundjet mitokondriale (MD) janë një problem i rëndësishëm për mjekësinë moderne. Sipas metodave të transmetimit trashëgues, ndër MB ka sëmundje që trashëgohen në mënyrë monogjene sipas tipit Mendelian, në të cilat, për shkak të mutacionit të gjeneve bërthamore, ose prishet struktura dhe funksionimi i proteinave mitokondriale, ose shprehja e Ndryshimet e ADN-së mitokondriale, si dhe sëmundjet e shkaktuara nga mutacionet e gjeneve mitokondriale, të cilat kryesisht kalojnë te pasardhësit përmes linjës amtare.

Të dhënat e studimeve morfologjike që tregojnë një patologji të rëndë të mitokondrive: përhapje jonormale e mitokondrive, polimorfizëm i mitokondrive me një shkelje të formës dhe madhësisë, çorganizim të kristave, akumulime të mitokondrive anormale nën sarkolema, prania e përfshirjeve parakristaline të mitokondrieve, inkluzionet ndërkondriume; vakuolat

Format e sëmundjeve mitokondriale

1 . Sëmundjet mitokondriale të shkaktuara nga mutacionet në ADN-në mitokondriale

1.1 Sëmundjet e shkaktuara nga fshirjet e ADN-së mitokondriale

1.1.1.Sindroma Kearns-Sayre

Sëmundja manifestohet në moshën 4-18 vjeç, oftalmoplegji e jashtme progresive, retinit pigmentoz, ataksi, dridhje intenciale, bllokim atrioventrikular i zemrës, rritje të niveleve të proteinave në lëngun cerebrospinal më shumë se 1 g/l, fibra të kuqe të "rreckosura" në skelet. biopsi të muskujve

1.1.2 Sindroma e Pearson

Debutimi i sëmundjes që nga lindja ose në muajt e parë të jetës, ndonjëherë është e mundur të zhvillohen encefalomiopati, ataksi, çmenduri, oftalmoplegji të jashtme progresive, anemi hipoplastike, funksion të dëmtuar të pankreasit ekzokrin, ecuri progresive.

2 .Sëmundjet e shkaktuara nga mutacionet pika në ADN mitokondriale

Lloji i trashëgimisë së nënës, rënie akute ose subakute e mprehtësisë së shikimit në njërin ose të dy sytë, kombinim me çrregullime neurologjike dhe osteoartikulare, mikroangiopati retinës, ecuri progresive me mundësi faljeje ose restaurimi të mprehtësisë së shikimit, fillimi i sëmundjes në moshën 20 vjeçare. -30 vjet

2.2. Sindroma NAPR (neuropatia, ataksia, retiniti pigmentoz)

Lloji i trashëgimisë së nënës, një kombinim i neuropatisë, ataksisë dhe retinitit pigmentoz, prapambetje psikomotorike, demencë, prania e fibrave të kuqe "të grisura" në biopsi të indeve muskulore.

2.3 Sindroma MERRF (mioklonus-epilepsi, fibra të kuqe "të grisura")

Lloji i trashëgimisë së nënës, fillimi i sëmundjes në moshën 3-65 vjeç, epilepsia mioklonike, ataksia, çmenduria në kombinim me shurdhim neurosensor, atrofia e nervit optik dhe çrregullime të ndjeshmërisë së thellë, acidoza laktike, ekzaminimi EEG zbulon epilepsi të përgjithësuar në banjë. komplekse, fibra të kuqe "të rreckosura" në ekzemplarët e biopsisë së muskujve skeletorë, ecuri progresive

2.4. Sindroma MELAS (encefalomiopati mitokondriale, acidoza laktike, episode të ngjashme me goditjet)

Lloji i trashëgimisë nga nëna, fillimi i sëmundjes para moshës 40 vjeç, intoleranca ndaj ushtrimeve, dhimbje koke të ngjashme me migrenën me nauze dhe të vjella, episode të ngjashme me goditjet në tru, konvulsione, acidozë laktike, fibra të kuqe të "rreckosura" në biopsi muskulore, ecuri progresive.

3 .Patologjia e shoqëruar me defekte në komunikimin ndërgjenomik

3.1 Sindromat e fshirjeve të shumëfishta të ADN-së mitokondriale

Blefaroptoza, oftalmoplegjia e jashtme, dobësia e muskujve, shurdhim sensorineural, atrofia e nervit optik, ecuria progresive, fibrat e kuqe të "shqyera" në biopsitë e muskujve skeletorë, pakësimi i aktivitetit të enzimave të zinxhirit të frymëmarrjes.

3.2 Sindroma e fshirjes së ADN-së mitokondriale

Modeli i trashëgimisë autosomale recesive

Format klinike:

3.2.1.infantil fatal

a) dështimi i rëndë i mëlçisë b) hepatopatia c) hipotensioni muskulor

Debutimi në periudhën neonatale

3.2.2.miopati kongjenitale

Dobësi e rëndë e muskujve, hipotension i përgjithshëm, kardiomiopati dhe konvulsione, dëmtim i veshkave, glukozuri, aminoacidopati, fosfaturi

3.2.3.Miopatia infantile

shfaqet në 2 vitet e para të jetës, dobësi progresive muskulore, atrofi e grupeve muskulare proksimale dhe humbje e reflekseve të tendinit, ecuri progresive me shpejtësi, vdekje në 3 vitet e para të jetës.

4 .Sëmundjet mitokondriale të shkaktuara nga mutacionet e ADN-së bërthamore

4.1 Sëmundjet e shoqëruara me defekte në zinxhirin e frymëmarrjes

4.1.1 Mungesa e kompleksit 1 (NADH:CoQ reduktaza)

Fillimi para moshës 15 vjeç, sindroma e miopatisë, vonesa psikomotorike, çrregullime kardiovaskulare, kriza rezistente ndaj terapisë, çrregullime të shumta neurologjike, ecuri progresive

4.1.2 Mungesa e kompleksit 2 (sukcinat-CoQ-reduktaza)

Karakterizohet nga sindroma e encefalomiopatisë, mund të zhvillohet ecuri progresiv, konvulsione, ptozë.

4.1.3 Mungesa e kompleksit 3 (CoQ-citokrom C-oksidoreduktaza)

Çrregullime të shumësistemeve, dëmtime të organeve dhe sistemeve të ndryshme, që përfshijnë sistemin nervor qendror dhe periferik, sistemin endokrin, veshkat, ecuria progresive

4.1.4 Mungesa e kompleksit (citokrom C-oksidaza)

4.1.4.1 Acidoza laktike kongjenitale fatale infantile

Miopati mitokondriale me insuficiencë renale ose kardiomiopati, fillimi në moshën neonatale, çrregullime të rënda të frymëmarrjes, hipotension muskulor difuz, ecuri progresive, vdekje në vitin e parë të jetës.

4.1.4.2.Dobësi beninje e muskujve infantilë

Atrofia, me trajtim adekuat dhe në kohë, është e mundur të stabilizohet shpejt procesi dhe të shërohet nga 1-3 vjet jetë.

5 Sindroma Menkes (trikopoliodistrofia)

Një vonesë e mprehtë në zhvillimin psikomotor, vonesë në rritje, rritje distrofike dhe ndryshime të flokëve,

6 . Encefalomiopatitë mitokondriale

6.1.Sindroma Leigh(encefalomielopatia neurotike subakute)

Manifestuar pas 6 muajsh të jetës, shpesh vërehen hipotension muskulor, ataksi, nistagmus, simptoma piramidale, oftalmoplegji, atrofi të nervit optik, kardiomiopati dhe acidozë të lehtë metabolike.

6.2.sindromi Alpers(polidistrofia sklerozive progresive)

Degjenerimi i lëndës gri të trurit në kombinim me cirrozën e mëlçisë, mungesë e kompleksit 5 (ATP sintetaza), vonesa psikomotore, ataksi, demencë, dobësi muskulore, ecuri progresive e sëmundjes, prognozë e pafavorshme.

6.3 Mungesa e koenzimës-Q

Kriza metabolike, dobësi dhe lodhje muskulore, oftalmoplegji, shurdhim, ulje të shikimit, episode të ngjashme me goditje në tru, ataksi, epilepsi mioklonike, dëmtime të veshkave: glukozuri, aminoacidopati, fosfaturi, çrregullime endokrine, kurs progresiv, ulje e aktivitetit të enzimave të frymëmarrjes.

7 .Sëmundjet që lidhen me metabolizmin e dëmtuar të acideve laktike dhe piruvik

7.1 Mungesa e piruvat karboksilazës Lloji autosomik recesiv i trashëgimisë, fillimi i sëmundjes në periudhën neonatale, kompleksi i simptomave "fëmija i ngadaltë", konvulsione rezistente ndaj terapisë, përqendrime të larta të trupave të ketonit në gjak, hiperammonemia, hiperlizinemi, ulje e aktivitetit. e piruvat karboksilazës në muskujt skeletorë

7.2 Mungesa e piruvat dehidrogjenazës

Manifestimi në periudhën neonatale, dismorfia kraniofaciale, konvulsione rezistente ndaj terapisë, çrregullime të frymëmarrjes dhe thithjes, kompleksi i simptomave "fëmija i plogësht", disgjeneza e trurit, acidoza e theksuar me përmbajtje të lartë laktat dhe piruvat.

7.3 Aktiviteti i zvogëluar i piruvat dehidrogjenazës

Prezantimi në vitin e parë të jetës, mikrocefalia, vonesa psikomotore, ataksi, distoni muskulare, koreoatetozë, acidozë laktike me piruvat të lartë

7.4 Mungesa e dihidrolipoil transacetilazës

Trashëgimia autosomale recesive, fillimi i sëmundjes në periudhën neonatale, mikrocefalia, vonesa psikomotore, hipotension muskulor me rritje të mëvonshme të tonit muskulor, atrofi e disqeve optike, acidozë laktike, ulje e aktivitetit të dihidrolipoil transacetilazës

7.5 Mungesa e dihidrolipoil dehidrogjenazës

Lloji i trashëgimisë autosomale recesive, fillimi i sëmundjes në vitin e parë të jetës, kompleksi i simptomave "fëmijë i ngadaltë", kriza dismetabolike me të vjella dhe diarre, vonesë psikomotore, atrofi e disqeve optike, acidozë laktike, nivele të rritura të alaninës në gjak. serumi, α-ketoglutarat, acidet α-keto me zinxhir të degëzuar, aktiviteti i reduktuar i di-hidrolipoil dehidrogjenazës

8 .Sëmundjet për shkak të defekteve në beta-oksidimin e acideve yndyrore

8.1 Mungesa e acetil-CoA dehidrogjenazës me zinxhir të gjatë

Lloji i trashëgimisë autosomale recesive, fillimi i sëmundjes në muajt e parë të jetës, kriza metabolike me të vjella dhe diarre, kompleksi i simptomave "fëmijë i ngadaltë", hipoglikemia, aciduria dikarboksilike, ulje e aktivitetit të acetil-CoA dehidrogjenazës së acideve yndyrore me zinxhir të gjatë.

8.2 Mungesa e acetil-CoA dehidrogjenazës me zinxhir të mesëm

Lloji i trashëgimisë autosomale recesive, fillimi i sëmundjes në periudhën neonatale ose muajt e parë të jetës, kriza metabolike me të vjella dhe diarre,

dobësi e muskujve dhe hipotension, shpesh zhvillohet sindroma e vdekjes së papritur, hipoglikemia, aciduria dikarboksilike, zvogëlimi i aktivitetit të acetil-CoA dehidrogjenazës së acidit yndyror me zinxhir të mesëm

8.3. Mungesa e acetil-CoA dehidrogjenazës së acidit yndyror me zinxhir të shkurtër

Lloji i trashëgimisë autosomale recesive, mosha e ndryshme e fillimit të sëmundjes, ulje e tolerancës ndaj ushtrimeve, kriza metabolike me të vjella dhe diarre, dobësi muskulore dhe hipotension, rritje e sekretimit urinar të acidit metilsukcinik, acetil-CoA dehidrogjenaza e acideve yndyrore me një zinxhir të shkurtër karboni

8.4 Mungesa e shumëfishtë e dehidrogjenazave të acideve yndyrore acetil-CoA

forma neonatale: dismorfia kraniofaciale, disgjeneza e trurit, hipoglikemia dhe acidoza e rëndë, ecuria malinje, pakësimi i aktivitetit të të gjitha dehidrogjenazave të acideve yndyrore acetil-CoA,

Forma infantile: Kompleksi i simptomave "fëmijë i ngadaltë", kardiomiopati, kriza metabolike, hipoglikemia dhe acidoza

8.5 Aktiviteti i zvogëluar i të gjitha dehidrogjenazave të acideve yndyrore acetil-CoA

Forma e debutimit të vonë: episodet periodike të dobësisë së muskujve, krizat metabolike, hipoglikemia dhe acidoza janë më pak të theksuara, inteligjenca ruhet,

9 .Fermentopatitë e ciklit të Krebsit

9.1 Mungesa e fumarazës

Modeli i trashëgimisë autosomale recesive, fillimi i sëmundjes në periudhën neonatale ose neonatale, mikrocefali, dobësi e përgjithshme muskulore dhe hipotension, episode letargjie, encefalopati me progresion të shpejtë, prognozë të dobët

9.2 Mungesa e suksinat dehidrogjenazës

Një sëmundje e rrallë e karakterizuar nga encefalomiopatia progresive

9.3 Mungesa e alfa-ketoglutarat dehidrogjenazës

Lloji i trashëgimisë autosomale recesive, fillimi neonatal i sëmundjes, mikrocefalia, kompleksi i simptomave të "foshnjës së ngadaltë", episodet e letargjisë, acidoza laktike, ecuria me progresion të shpejtë, përmbajtja e zvogëluar e enzimave të ciklit Krebs në inde.

9.4 Sindromat e mungesës së karnitinës dhe enzimave të metabolizmit të saj

Mungesa e karnitinë palmitoiltransferazës-1, trashëgimi autosomale recesive, fillimi i hershëm i sëmundjes, episodet e komës hipoglikemike jo-ketonemike, hepatomegalia, hipertrigliceridemia dhe hiperammonemia e moderuar, pakësimi i aktivitetit të karnitinë palmitoiltransferazës-1 në qelizat e fibroblasteve dhe mëlçisë.

9.5 Mungesa e translokazës karnitine acilkarnitine

Fillimi i hershëm i sëmundjes, çrregullime kardiovaskulare dhe të frymëmarrjes, kompleksi i simptomave "fëmijë i ngadaltë", episode letargjie dhe kome, përqendrime të rritura të estereve të karnitinës dhe një zinxhir i gjatë karboni në sfondin e një rënie të karnitinës së lirë në serumin e gjakut, ulje e aktivitetit i translokazës karnitine-acilkarnitine

9.6 Mungesa e karnitine palmitoiltransferazës-2

Trashëgimia autosomale recesive, dobësia e muskujve, mialgjia, mioglobinuria, pakësimi i aktivitetit të karnitine palmitoyltransferase-2 në muskujt skeletorë

Lloji autosomik recesiv i trashëgimisë, kompleksi i simptomave miopatike, episodet e letargjisë dhe letargjisë, kardiomiopatia, episodet e hipoglikemisë, një ulje e nivelit të karnitinës në serumin e gjakut dhe një rritje e sekretimit të saj në urinë.

Pas analizimit të një liste të tillë 'të tmerrshme' të patologjive që lidhen me disa ndryshime në funksionimin e gjenomit mitokondrial (dhe jo vetëm), lindin disa pyetje. Cilat janë produktet e gjeneve mitokondriale dhe në cilat procese qelizore super-mega-vitale marrin pjesë?

Siç doli, disa nga patologjitë e mësipërme mund të ndodhin me sintezën e dëmtuar të 7 nën-njësive të kompleksit të dehidrogjenazës NADH, 2 nën-njësive të sintetazës ATP, 3 nën-njësive të oksidazës citokrom c dhe 1 nën-njësive të ubiquinol-citokrom-c-reduktazës (citokrom). b) , të cilat janë produkte gjenetike të mitokondrive. Bazuar në këtë, mund të konkludojmë se këto proteina luajnë një rol kyç në proceset e frymëmarrjes qelizore, oksidimin e acideve yndyrore dhe sintezën e ATP, transferimin e elektroneve në sistemin e transportit të elektroneve të membranës së brendshme mt, funksionimin e sistemit antioksidues etj.

Duke gjykuar nga të dhënat më të fundit mbi mekanizmat e apoptozës, shumë shkencëtarë kanë arritur në përfundimin se ekziston një qendër kontrolli për apoptozën pikërisht ...

Roli i proteinave mitokondriale është treguar gjithashtu në përdorimin e antibiotikëve që bllokojnë sintezën e MT. Nëse qelizat njerëzore në kulturën e indeve trajtohen me një antibiotik, si tetraciklina ose kloramfenikoli, atëherë pas një ose dy ndarjeve, rritja e tyre do të ndalet. Kjo është për shkak të frenimit të sintezës së proteinave mitokondriale, duke çuar në shfaqjen e mitokondrive të dëmtuara dhe, si pasojë, në formimin e pamjaftueshëm të ATP. Atëherë, pse mund të përdoren antibiotikët në trajtimin e infeksioneve bakteriale? Ka disa përgjigje për këtë pyetje:

1. Disa antibiotikë (siç është eritromicina) nuk kalojnë nëpër membranën e brendshme të mitokondrive të gjitarëve.

2. Shumica e qelizave në trupin tonë nuk ndahen ose ndahen shumë ngadalë, kështu që zëvendësimi i mitokondrive ekzistuese me të reja është po aq i ngadalshëm (në shumë inde, gjysma e mitokondrive zëvendësohen në rreth pesë ditë ose më gjatë). Kështu, numri i mitokondrive normale do të ulet në një nivel kritik vetëm nëse bllokada e sintezës së proteinave mitokondriale mbahet për shumë ditë.

3. Disa kushte brenda indit pengojnë depërtimin e barnave të caktuara në mitokondritë e qelizave më të ndjeshme. Për shembull, një përqendrim i lartë i Ca2+ në palcën e eshtrave çon në formimin e një kompleksi Ca2+-tetraciklin, i cili nuk mund të depërtojë me shpejtësi duke ndarë (dhe për rrjedhojë në pararendësit më të prekshëm) të qelizave të gjakut.

Këta faktorë bëjnë të mundur përdorimin e disa ilaçeve që pengojnë sintezën e proteinave mitokondriale si antibiotikë në trajtimin e kafshëve më të larta. Vetëm dy prej këtyre barnave kanë efekte anësore: trajtimi afatgjatë me doza të mëdha të kloramfenikolit mund të çojë në dëmtim të funksionit hematopoietik të palcës kockore (shtypja e formimit të qelizave të kuqe të gjakut dhe qelizave të bardha të gjakut), dhe përdorimi afatgjatë i tetraciklinës mund të dëmton epitelin e zorrëve. Por në të dyja rastet, ende nuk është plotësisht e qartë nëse këto efekte anësore shkaktohen nga bllokimi i biogjenezës mitokondriale apo nga disa arsye të tjera.

konkluzioni

Karakteristikat strukturore dhe funksionale të gjenomit mt janë si më poshtë. Së pari, është vërtetuar se mtADNA transmetohet nga nëna tek e gjithë ajo

pasardhësit dhe nga vajzat e saj në të gjithë brezat pasardhës, por djemtë nuk e kalojnë ADN-në e tyre (trashëgimia amtare). karakteri i nënës

Trashëgimia e mtADNA-së është ndoshta për shkak të dy rrethanave: ose përqindja e mtADN-së nga babai është aq e vogël (jo

më shumë se një molekulë ADN për 25 mijë mtDNA të nënës) që nuk mund të zbulohen me metodat ekzistuese, ose pas fekondimit bllokohet replikimi i mitokondrive atërore. Së dyti, mungesa e ndryshueshmërisë së kombinuar - mtDNA i përket vetëm njërit prej prindërve, prandaj, nuk ka ngjarje rikombinimi karakteristike të ADN-së bërthamore në mejozë, dhe sekuenca nukleotide ndryshon nga brezi në brez vetëm për shkak të mutacioneve. Së treti, mtADNA nuk ka introne.

(probabilitet i lartë që një mutacion i rastësishëm të godasë rajonin kodues të ADN-së), histonet mbrojtëse dhe një sistem efikas i riparimit të ADN-së - e gjithë kjo përcakton një shkallë mutacioni 10 herë më të lartë sesa në ADN-në bërthamore. Së katërti, mtADN normale dhe mutante mund të bashkëjetojnë njëkohësisht brenda një qelize - fenomeni i heteroplasmisë (prania e vetëm ADN normale ose e vetme mutant quhet homoplazmi). Së fundi, të dy vargjet transkriptohen dhe përkthehen në mtDNA, dhe kodi gjenetik mtDNA ndryshon nga ai universal në një numër karakteristikash (UGA kodon triptofanin, AUA kodon metioninën, AGA dhe AGG janë ndalesa-

kodonet).

Këto veti dhe funksionet e sipërpërmendura të gjenomës mt e kanë bërë studimin e ndryshueshmërisë së sekuencës nukleotide të mtDNA një mjet të paçmuar për mjekët, shkencëtarët mjeko-ligjorë, biologët evolucionarë,

përfaqësuesit e shkencës historike në zgjidhjen e detyrave të tyre specifike.

Që nga viti 1988, kur u zbulua se mutacionet e gjeneve mtDNA qëndrojnë në themel të miopative mitokondriale (J. Y. Holt et al., 1988) dhe neuropatisë optike trashëgimore të Leber (D. C. Wallace, 1988), identifikimi i mëtejshëm sistematik i mutacioneve në formimin e mt-së njerëzore. koncepti i sëmundjeve mitokondriale (MD). Aktualisht, mutacionet patologjike të mtDNA janë zbuluar në çdo lloj gjenesh mitokondriale.

Bibliografi

1. Skulachev, mitokondri dhe oksigjen, Soros. edukojnë. revistë

2. Bazat e biokimisë: Në tre vëllime, M.: Mir, .

3. Nicholes D. G. Bioenergetics, An Introd. te Kimiozma. Th., Akad. Shtypi, 1982.

4. Stryer L. Biochemistry, 2nd ed. San Francisko, Freeman, 1981.

5. Membranat biologjike Skulachev. M., 1989.

6., Retikulumi Chentsov: Struktura dhe disa funksione // Rezultatet e shkencës. Probleme të përgjithshme të biologjisë. 1989

7. Citologjia Centsov. M.: Shtëpia Botuese e Universitetit Shtetëror të Moskës, 1995

8. , Sfera e kompetencës së gjenomit mitokondrial // Vestn. RAMN, 2001. ‹ 10. S. 31-43.

9. Holt I. J, Harding A. E., Morgan-Hughes I. A. Fshirja e ADN-së mitokondriale të muskujve në pacientët me miopati mitokondriale. Natyra, 1988, 331:717-719.

10. dhe etj. Gjenomi i njeriut dhe gjenet e predispozicionit. SPb., 2000

11. , Gjenomi mitokondrial. Novosibirsk, 1990.

12. // Soros. edukojnë. revistë 1999. Nr 10. fq.11-17.

13. Roli i simbiozës në evolucionin e qelizave. M., 1983.

14. // Soros. edukojnë. revistë 1998. Nr. 8. S.2-7.

15. // Soros. edukojnë. revistë 2000. Nr. 1. S.32-36.

Universiteti Kombëtar i Kievit. Taras Shevchenko

Departamenti i Biologjisë

abstrakte

në temën e:

"Roli i gjenomit të nënës në zhvillimin e pasardhësve"

Meatjeenta IVkursi

Departamenti i Biokimisë

Frolova Artem

Kiev 2004

Planifikoni:

Prezantimi................................................. ................................1

Teoria simbiotike e origjinës së mitokondrive ...... 2

Roli i bërthamës qelizore në biogjenezën mitokondriale ................................... ......................5

Sistemet e transportit të mitokondrive ................................................ ...................... 7

Madhësia dhe forma e gjenomave mitokondriale ..............................10

Funksionimi i gjenomit mitokondrial...................14

Rëndësia e pranisë së sistemit të vet gjenetik për mitokondritë .......................................... ................................................................ .......nëntëmbëdhjetë

Trashëgimia citoplazmike......................................20