Till skillnad från patienter med andra könskromosomala aneuploidier identifieras flickor med Turners syndrom ofta vid födseln eller före puberteten på grund av distinkta fenotypiska egenskaper. Turners syndrom är mycket ovanligare än andra könskromosomaneuploidier. Incidensen av fenotypen Turners syndrom är cirka 1 av 4000 kvinnliga födslar, även om vissa studier har rapporterat betydligt högre siffror.
Mest vanliga kromosomal konstitution- 45,X (ibland felaktigt skrivet 45,X0), utan en andra könskromosom. Men upp till 50 % av fallen har andra karyotyper. Ungefär en fjärdedel av fallen med Turners syndrom har mosaikkaryotyper, där endast en del av cellerna innehåller 45.X. De vanligaste karyotyperna och deras ungefärliga relativa frekvenser är följande:
1) 45,Х: 50 %
2) 46,X,i(Xq): 15 %
3) Mosaik 45,Х/46,XX: 15 %
4) Mosaik 45,X/46,X,i (Xq): cirka 5 %
5) 45.X, annan anomali X: cirka 5 %
6) Andra mosaiker 45.X/?: ca 5 %
Förening kromosomer kliniskt signifikant. Till exempel liknar patienter med i(Xq) kvinnor med klassisk 45,X, patienter med Xp-deletion har kortväxthet och medfödda missbildningar och de med Xq-deletion har ofta endast gonaddysfunktion.
Typiska anomalier under Turnersyndrom inkluderar kortväxthet, gonadal dysgenes (på grund av en defekt i deras bildning representeras äggstockarna vanligtvis av band av bindväv), ett karakteristiskt ovanligt ansikte, en vikt nacke, låg hårväxt på baksidan av huvudet, en bred bröstkorg med brett åtskilda bröstvårtor och en hög förekomst av njur- och kardiovaskulära anomalier.
Vid födseln bebisar med detta syndrom har ofta ett viktigt diagnostiskt tecken - svullnad av baksidan av fötter och händer.
För många patienter hitta koarktation av aorta har kvinnor med Turners syndrom en ökad risk för kardiovaskulära avvikelser. Lymfödem kan uppstå i livmodern, vilket orsakar fetalt cystisk hygroma (upptäckt med ultraljud), vilket orsakar livmoderhalsveck synliga efter födseln.
Turnersyndrom bör misstänkas hos alla nyfödda flickor med svullnad av händer och fötter eller hypoplastiskt vänster hjärta eller koarktation av aorta. Möjligheten av denna diagnos bör också övervägas i tonåren hos flickor med primär eller sekundär amenorré, särskilt om de är korta. Tillväxthormonbehandling är indicerat för alla flickor med Turners syndrom och kan öka 6 till 12 cm i höjd.
Det anses allmänt att intelligens är det kvinnor med Turners syndrom kommer att vara normalt, även om cirka 10 % av patienterna har betydande utvecklingsförsening som kräver specialundervisning. Även bland dem som har normal intelligens identifieras ofta brister i rumsuppfattning, motorik och finmotorik.
Som en konsekvens, icke-verbal bedömning IQ betydligt lägre än verbalt, och de flesta patienter behöver pedagogiskt stöd, framför allt i matematik. Kvinnor med Turners syndrom löper hög risk för dålig social anpassning. En jämförelse av 45,X flickor med anor från moderns och faderns X-kromosom visade signifikant sämre sociala färdigheter med anor av moderns X-kromosom. Eftersom effekten av föräldrars ursprung kan förklaras genom prägling, undersöks denna möjlighet för gener på X-kromosomen som påverkar fenotypen.
Hög förekomst karyotyp 45.X med spontanaborter har redan nämnts. Anomali finns förmodligen i 1-2% av alla befruktningar; Överlevnad till termin är sällsynt, och mer än 99 % av sådana graviditeter avbryter spontant. Den enda X-kromosomen är av moderns ursprung i cirka 70 % av fallen; med andra ord, det kromosomfel som leder till förlusten av en könskromosom inträffar vanligtvis hos fadern.
Grunden för ovanligt hög frekvens förlust av X- eller Y-kromosom okänd. Dessutom är det oklart varför 45,X-karyotypen, så ofta dödlig in utero, uppenbarligen är helt kompatibel med livet efter födseln. De förlorade generna som är ansvariga för fenotypen Turners syndrom måste finnas på både X- och Y-kromosomerna. Man tror att dessa gener är bland de gener som undkommer X-inaktivering, i synnerhet de som finns på den korta armen, inklusive den pseudoautosomala regionen.
Ibland hos patienter med låg höjd, gonadal dysgenes och mental retardation avslöjar små ring X-kromosomer. Eftersom mental retardation inte är typisk för Turners syndrom, är förekomsten av en sådan fördröjning med andra anomalier hos patienter med karyotyp 46,X,r(X) associerad med det faktum att små ring X-kromosomer förlorar X-inaktiveringscentret.
Oförmåga att inaktivera ring X-kromosom leder till överuttryck av gener som normalt är föremål för inaktivering. Detektering av en ring X-kromosom under prenatal diagnos kan leda till stor osäkerhet, i vilket fall en studie av XIST-genuttryck indikeras. Stora ringar som innehåller ett X-inaktiveringscenter och uttrycker XIST-genen leder till utvecklingen av Turners syndrom-fenotyp; med små ringkromosomer utan XIST-genuttryck kan en allvarligare fenotyp förväntas.
Kromosomsjukdomar är en stor grupp medfödda ärftliga sjukdomar som orsakas av avvikelser i antalet eller strukturen hos kromosomerna, det vill säga mutationer. Sjukdomar som orsakas av genomiska och kromosomala mutationer kallas kromosomala sjukdomar.
Patologiska förändringar sker både med förlust av genetiskt material och med tillskott av nya kromosomer.
Sjukdomar orsakade av autosomala mutationer(Figur 1):
Ris. 1. Sjukdomar orsakade av autosomala mutationer ()
En deletion i den 5:e kromosomen orsakar cry-of-the-cat syndrom hos nyfödda patienter, det finns en störning i struphuvudet, en mewing klang av rösten, demens, psykomotorisk retardation;
En deletion i kromosom 3 leder vanligtvis till missfall vid födseln, barn kan inte sitta upp och äta fast föda;
En deletion på kromosom 21 orsakar kronisk leukemi, brist på röda blodkroppar;
Trisomi på 21:a kromosomen (Downs sjukdom) (Fig. 2) - i karyotypen hos patienter finns det inte två, utan tre 21:a kromosomer - detta är den vanligaste anomin, födelsetalet är 1:500, beror på åldern på modern och ökar kraftigt efter 35 år. Upp till 40% av barnen med denna sjukdom föds till äldre mammor.
Ris. 2. Downs syndrom ()
Sådana patienter har en mongoloid typ av ansikte, förkortade lemmar och mental retardation.
Trisomi på den 13:e kromosomen (Patau syndrom) är ett ganska sällsynt syndrom, förekomsten är 1:14 500, patienter har avvikelser i hjärtat och njurarna, allvarliga störningar i utseende, förväntad livslängd är inte mer än ett år;
Trisomi på kromosom 18 (Edwards syndrom) - patienter har flera organdefekter, mental retardation, tidig dödlighet.
Det finns trisomier på 8:e, 9:e, 14:e och 22:a kromosomerna, de är alla dödliga i ett tidigt skede.
Det finns en enda beskrivning av till och med tetrosomi (mental retardation av varierande grad) och pentosomi (allvarlig skada på kroppen och mentala förmågor) av autosomer.
Ris. 3. Sjukdomar associerade med könskromosomrubbningar hos kvinnor ()
Trisomi XXX (trippel-X-syndrom) - förekomstfrekvensen är 1:700, inte skarpa avvikelser i fysisk utveckling, ovariedysfunktion, för tidig klimakteriet. Patienter med en sådan mutation är inte ens medvetna om sin karyotyp;
Tetrosomi XXXX leder till olika grader av psykisk funktionsnedsättning;
Pentosomi XXXXX åtföljs av allvarlig skada på organ och medvetande;
Monosomy X0 (Turners syndrom) är den enda som är kompatibel med liv, incidens 1:4000, underutvecklade äggstockar och livmoder, fysisk och mental retardation.
- Klinefelters syndrom förekommer i två former - polysomi på X-kromosomen och polysomi på Y-kromosomen patienter med XX Y-karyotypen är feminina män, de har utvecklat bröst, en kvinnlig röst, långa ben och underutvecklade testiklar. De är sterila, men mentalt helt normala;
Ris. 4. Sjukdomar associerade med könskromosomstörningar hos män ()
Patienter med karyotyp X Y Y är normala långa män, mentalt och mentalt friska, men benägna att bli aggressiva och asociala.
Dessa mutationer orsakar inte organismens död andra, som regel, leder till döden även på stadium av intrauterin utveckling. Störningar orsakade av dessa patologier är vanligtvis oförenliga med den sexuella processen. Sådana patienter överlever inte till reproduktiv ålder eller är sterila. Därför är det mycket mindre troligt att kromosomsjukdomar, till skillnad från genetiska sjukdomar, ärvs, men det finns ett undantag - patienter med Downs syndrom är kapabla att fortplanta sig.
Som ett resultat av intensiva studier av mänskliga kromosomer och kromosomsjukdomar under loppet av 35-40 år har doktrinen om kromosomal patologi uppstått, vilket är av stor betydelse inom modern medicin.
Bibliografi
- Belyaev D.K. Allmän biologi. En grundläggande nivå av. - 11:e upplagan, stereotypt. - M.: Utbildning, 2012.
- Pasechnik V.V., Kamensky A.A., Kriksunov E.A. Allmän biologi, årskurs 10-11. - M.: Bustard, 2005.
- Agafonova I.B., Zakharova E.T., Sivoglazov V.I. Biologi 10-11 årskurs. Allmän biologi. En grundläggande nivå av. - 6:e uppl., tillägg. - Bustard, 2010.
- Bibliofond.ru ().
- Rh-conflict.narod.ru ().
- Vse-pro-geny.ru ().
Läxa
- Definiera kromosomsjukdomar.
- Vilka är de huvudsakliga sjukdomarna som orsakas av autosomala mutationer?
- Vad avgör sannolikheten att få ett barn med Downs syndrom?
Kromosomavvikelser som uppstår i könsceller under befruktning och tidig embryogenes,- den viktigaste orsaken till intrauterina utvecklingsstörningar, dödfödslar, spontana aborter under 8-11:e graviditetsveckan eller senare.
Mutationer i somatiska celler- en vanlig orsak till maligna neoplasmer.
Grundläggande koncept
Normal hos människor 44 (22 par) autosomer (icke-könade kromosomer)och två könskromosomer(ett par). Autosomer betecknas med siffrorna 1-22, och könskromosomer betecknas X, Y.
En normal manlig karyotyp betecknas "46, XY" och en hona- "46, XX".
Kromosomavvikelser klassificeras:
- efter typ av påverkade celler (somatiska eller gameter);
- genom störning av kromosomstrukturen;
- genom förändringar i antalet kromosomer.
Oavsett vilken typ av anomali, manifesterar alla kromosomala störningar sig på liknande sätt: mental retardation, kortväxthet, onormal form på öron, näsa och mun, fingrar, medfödda hjärtfel, abnormiteter i papillära linjer och palmarveck, mångfald av lesioner. Kännetecknas av hög dödlighet.
Orsakerna till att störningar i olika regioner av kromosomerna visar sig på liknande sätt är okända.
Trisomi
Den vanligaste kromosomstörningen- dessa är trisomi (47 kromosomer), följt av monosomi (45 kromosomer) och triploidi (69 kromosomer). Alla dessa störningar relaterar till förändringar i antalet kromosomer. Vid spontanaborter upptäcks trisomi på alla kromosomer, men oftare på den 16:e kromosomen, men ett litet antal barn föds med trisomi, och som regel är detta trisomi 21, 18 eller 13 kromosomer.
Om trisomi uppstår på könskromosomen (XXY, XYY, XXX) stör det inte den intrauterina utvecklingen. Eftersom barn med trisomi på 18:e och 13:e kromosomerna dör i spädbarnsåldern, mot bakgrund av ovanstående, hos sjuka vuxna, trisomi på 21:a kromosomen och karyotyperna 47, kan XXY oftast diagnostiseras; 47,XYY; 47, XXX.
Andra autosomala trisomier finns ibland, men de är förknippade med mosaicism- när kroppens cellpopulationer är genetiskt heterogena. De mekanismer som är ansvariga för förändringar i antalet kromosomer har inte fastställts.
De huvudsakliga patologierna som trisomi leder till:
- av X, karyotyp 47, XXX- sekundär amenorré, mild mental retardation, beteendestörningar;
- av X, karyotyp 47, XXY- Klinefelters syndrom (hypogonadism, infertilitet, gynekomasti, testikelhypoplasi), i fallet med mosaicism, är manifestationerna mjukare, och i närvaro av ett större antal kromosomer (48, XXXY; 49, XXXXXY), är symtomen mer uttalade;
- av X, karyotyp 47, ХYY- hög tillväxt, minskad fertilitet, beteendestörningar;
- den 8:e - missbildningar i skelettet, ansiktet, måttlig mental retardation;
- 13 st -th -Pataus syndrom (läpp- och gomspalt, ögonmissbildningar, polydaktyli, missbildningar av inre organ);
- den 18:e - Edwards syndrom (missbildningar i skallen, ansiktet, hjärnan, deformation av öronen, allvarlig mental retardation);
- den 21:a - Downs syndrom.
Andra kromosomala störningar
Av de påvisade monosomierna observeras oftast monosomier på könskromosomen (karyotyp 45, X0).
Hos sällsynta överlevande nyfödda, på grund av en kromosomstörning, sker inte den normala utvecklingen av äggstockarna, äggledarna, livmodern och slidan, och under puberteten finns det en frånvaro av sekundära sexuella egenskaper och primära amenorré
Patienter kännetecknas av kortväxthet, lågt ansatta öron, låg hårfäste på baksidan av huvudet, hudveck, underutveckling av överkäken, förkortning av fingrarnas falanger, medfödda hjärtfel, störningar i utvecklingen av njurarna- allt detta kallas Turners syndrom.
Triploidy (69, XXY) åtföljs av hydrocefalus, mental retardation, medfödda hjärtfel, missbildningar av de yttre könsorganen och syndaktyli. Döden inträffar i barndomen.
Strukturella kromosomavvikelser kallas aberrationer, och de flesta av dem förekommer i de kromosomer som fadern får. De kan kompenseras genetiskt och orsakar inte negativa effekter på fostret, annars leder de till utvecklingsfel.
Strukturella skador inkluderar deletioner (partiella monosomier) och duplikationer (partiella trisomier) av kromosomer, inversioner och translokationer.
Vid diagnostisering av kromosomsjukdomar är det viktigt att fastställa kromosomen som är involverad i processen, formen av cellskada (fullständig eller mosaik), typen av mutation, om den är ärvd eller ett oavsiktligt sammanbrott.
Patogenesen av kromosomsjukdomar har inte studerats, och det finns ingen behandling.
Numeriska störningar i könskromosomsystemet (monosomi och trisomi) orsakar inte så allvarliga konsekvenser som autosomala avvikelser. Det finns få eller inga uttalade förändringar i fenotyp (till exempel hos kvinnor med en karyotyp på 47,XXX). I den preliminära diagnosen av sjukdomar orsakade av abnormiteter av könskromosomer är anamnes av primär betydelse: försenad sexuell utveckling, försämrad bildning av sekundära sexuella egenskaper, infertilitet, spontana aborter. Expressmetoder för cytogenetisk analys (till exempel bestämning av könskromatin i skrapningar från munslemhinnan) ger inte alltid tillförlitliga resultat. Därför, om en könskromosomavvikelse misstänks, krävs en detaljerad cytogenetisk studie av ett stort antal celler. Ett av huvudmålen med en sådan studie är att utesluta mosaicism i gonadal dysgenes. Närvaron av en klon av celler som bär Y-kromosomen hos en patient med mosaicism indikerar en ökad risk för gonadoblastom. I de fall där sannolikheten för en avvikelse i könskromosomerna är hög, men anomalien inte detekteras i lymfocyter, måste celler i andra vävnader (vanligtvis hudfibroblaster) undersökas.
1. Turnersyndromär en klinisk manifestation av en abnormitet hos en av X-kromosomerna hos kvinnor. Turners syndrom orsakas i 60 % av fallen av monosomi av X-kromosomen (karyotyp 45,X), i 20 % av fallen av mosaicism (till exempel 45,X/46,XX) och i 20 % av fallen av en aberration av en av X-kromosomerna (till exempel 46,X). Prevalensen av Turners syndrom, orsakad av fullständig monosomi av X-kromosomen (45,X), bland barn födda levande är 1:5000 (för flickor 1:2500). Foster med en karyotyp på 45.X aborteras spontant i 98 % av fallen. Syndromet kännetecknas av flera missbildningar i skelettet och inre organ. De viktigaste fenotypiska egenskaperna: kortväxthet och dysgenes eller fullständig frånvaro av gonader (i stället för äggstockarna finns odifferentierade bindvävssträngar som inte innehåller könsceller och folliklar). Andra tecken: kort hals med vingformade hudveck, låg hårfäste på baksidan av huvudet, tunnformad bröstkorg, obalans i ansiktsproportioner, O-formad krökning av armarna (deformation av armbågslederna), X-formad krökning av benen.
A. Cytogenetiska varianter av syndromet. Patienter med en 45.X karyotyp saknar vanligtvis den paternala X-kromosomen; moderns ålder är inte en riskfaktor. Karyotyp 45,X orsakas i de flesta fall av icke-disjunktion av könskromosomer i 1: a divisionen av meios (som ett resultat kommer endast en X-kromosom in i zygoten), mindre ofta - av mitotiska störningar i de tidiga stadierna av zygotfragmentering. Hos patienter med mosaicism finns det kloner av celler som innehåller två X-kromosomer (45,X/46,XX), X- och Y-kromosomer (45,X/46,XY) eller kloner med polysomi av X-kromosomen (till exempel 45 , X/47, XXX). Translokationer mellan X-kromosomen och autosomerna observeras ibland. Translokationer och närvaron av ytterligare cellinjer hos patienter med mosaicism påverkar i hög grad bildandet av fenotypen. Om det finns en klon av celler som bär Y-kromosomen, kan hormonellt aktiv testikelvävnad finnas i gonadernas primordia på ena eller båda sidor; yttre könsorgan av en mellantyp observeras (från en hypertrofierad klitoris till en nästan normal penis). Möjliga avvikelser av X-kromosomen vid Turners syndrom: isokromosom längs den långa armen, i sällsynta fall isokromosom längs den korta armen; terminal radering av den långa armen eller radering av hela långa armen (Xq -), terminal radering av den korta armen eller radering av hela den korta armen (Xp -); terminal omarrangemang av X-kromosomen; ring X-kromosom. Om en avvikande X-kromosom inaktiveras kanske avvikelsen inte uppträder i fenotypen alls eller kanske inte uttrycks fullt ut. I det senare fallet kompenseras aberrationen delvis av närvaron av en normal X-kromosom (gendoseffekt). Avvikelser i X-kromosomen kombineras ofta med mosaicism, d.v.s. med närvaron av en klon av 45,X-celler [till exempel 45,X/46X,i(Xp)]. Med en translokation mellan X-kromosomen och en autosom kan karyotypen vara balanserad eller obalanserad. Även om translokationen är balanserad ökar förekomsten av missbildningar eller mental retardation. Den normala X-kromosomen inaktiveras vanligtvis under X-autosomal translokation. I sällsynta fall, hos patienter med Turners syndrom (inklusive patienter med mosaicism med cellklon 45,X), detekteras en avvikande Y-kromosom. Risken att få ett barn med Turners syndrom igen är låg om inte en eller båda föräldrarna har en ärftlig X autosomal translokation eller mamman bär på 45.X cellklonen.
b. Karakteristiska tecken på Turners syndrom hos nyfödda är lymfödem i extremiteterna och hjärtfel (förekommer hos cirka 20 % av patienterna). Defekterna i 75 % av fallen är ventrikulära septumdefekter eller coarctation av aorta. Varje flicka eller kvinna med allvarlig tillväxthämning bör utvärderas, även om det inte finns några andra tecken på syndromet. Andra indikationer för undersökning: försenad sexuell utveckling, isolerad fördröjd menarche, dysmenorré, infertilitet, upprepade spontana aborter (3 eller fler), för tidig klimakteriet. Viktig information tillhandahålls genom att bestämma nivån av gonadotropa hormoner (särskilt hos unga och prepubertala flickor). Den slutliga diagnosen av Turners syndrom bör baseras på cytogenetisk analys. Minst 50 celler bör ses.
V. Hantering av patienter med Turners syndrom. Den primära uppgiften är en detaljerad undersökning av patienter, särskilt unga flickor. Syftet med undersökningen är att identifiera hjärtfel, aortadissektion, mag- och njuravvikelser samt hörselnedsättning. Kirurgi kan behövas. Hos äldre flickor och kvinnor är kronisk lymfocytisk tyreoidit, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och arteriell hypertoni vanliga; dessa sjukdomar kräver långvarig konservativ behandling. Behandling somatropin(ibland i kombination med anabola steroider) accelererar tillväxten i barndomen och ökar längden hos vuxna patienter. Behandling med somatropin kan börja vid 2 års ålder (men endast i de fall där flickans längd är mindre än den 5:e percentilen). Ersättningsterapi låga doser östrogen börjar som regel efter förbening av epifyserna (från 14 års ålder). Om patienten har svårt att uppleva frånvaron av pubertetsförändringar, ordineras östrogener tidigare. Även vid hormonbehandling är sekundära sexuella egenskaper ofta inte helt formade. Kvinnor med Turners syndrom är vanligtvis infertila, men i sällsynta fall uppstår spontan ägglossning och graviditet kan inträffa. Vissa patienter upplever menstruation och normaliserar gonadotropinnivåerna i frånvaro av hormonersättningsterapi. Risken för utvecklingsfel hos patienters avkomma är ökad. Kvinnor med Turners syndrom varnas för risken för spontan abort och för tidig klimakteriet och vid misstanke om graviditet erbjuds de prenatal diagnostik.
2. Trisomi X-kromosom (47,XXX) förekommer hos nyfödda flickor med en frekvens av 1:1000; diagnostiseras sällan i tidig barndom; vuxna patienter har vanligtvis en normal kvinnlig fenotyp.
A. Några prospektiva studier har visat att kvinnor med en karyotyp på 47.XXX oftast noteras att vara: långa; mental retardation (vanligtvis mild); sen talutveckling; epilepsi; dysmenorré; infertilitet. Risken att få barn med trisomi X är ökad hos äldre mammor. För fertila kvinnor med en karyotyp på 47.XXX är risken låg att få barn med samma karyotyp. Det verkar finnas en skyddsmekanism som förhindrar bildandet eller överlevnaden av aneuploida könsceller eller zygoter.
b. Med polysomi av X-kromosomen med mer än tre X-kromosomer (till exempel 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ) det finns en hög sannolikhet för allvarlig mental retardation, onormala ansiktsproportioner, missbildningar i skelettet eller inre organ. Syndrom av detta slag är sällsynta och vanligtvis sporadiska.
3. Klinefelters syndrom är en klinisk manifestation av polysomi på X-kromosomen hos män (prevalens ca 1:500). Den vanligast observerade karyotypen 47.XXY(klassisk variant av syndromet), men sällsynta karyotyper finns också: 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Närvaron av minst två X-kromosomer och en Y-kromosom i karyotypen är den vanligaste orsaken primär hypogonadism hos män.
A. Ungefär 10 % av patienterna med Klinefelters syndrom upplever mosaicism 46,XY/47,XXY. Eftersom en klon av celler med en normal karyotyp är involverad i bildandet av fenotypen kan patienter med 46,XY/47,XXY mosaicism ha normalt utvecklade gonader och vara fertila. Den extra X-kromosomen ärvs från modern i 60 % av fallen, särskilt under sen graviditet. Risken att ärva den paternala X-kromosomen beror inte på faderns ålder.
b. Klinefelters syndrom kännetecknas av fenotypisk polymorfism. De vanligaste tecknen: hög växtlighet, oproportionerligt långa ben, eunuchoid byggnad, små testiklar (långaxel< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .
V. Behandlingar för infertilitet vid Klinefelters syndrom har ännu inte utvecklats. Testosteronersättningsterapi börjar vanligtvis mellan 11 och 14 års ålder; med androgenbrist påskyndar det avsevärt bildandet av sekundära sexuella egenskaper. Hos vuxna patienter ökar testosteronbehandling libido. Gynekomasti kan kräva operation. Psykoterapi främjar social anpassning av patienter med Klinefelters syndrom och patienter med andra könskromosomavvikelser.
4. Karyotyp 47, XYY. Denna variant av aneuploidi är den minst studerade, lockar läkares uppmärksamhet och väcker allmänhetens intresse.
A. Denna kromosomavvikelse förekommer hos män med en frekvens på 1:800 och uppträder sällan i barndomen. Vuxna bärare av karyotypen 47,XYY har i de flesta fall en normal manlig fenotyp. En ytterligare (faderlig) Y-kromosom uppträder oftast som ett resultat av kromatid nondisjunction i 2:a divisionen av meios. Pappans ålder är ingen riskfaktor.
b. Bärare av 47,XYY-karyotypen kännetecknas av lång resning; Pubertal tillväxtacceleration sker tidigare och varar längre än vanligt. Mindre missbildningar är vanliga; sambandet mellan 47,XYY-karyotypen och större missbildningar har inte bevisats. EKG-förändringar, klotformig eller abscesserad akne och åderbråck observeras ibland, men en ökad risk för dessa störningar hos individer med en 47,XYY-karyotyp har inte bekräftats. Den mentala utvecklingen är inom normala gränser, men talutvecklingen är försenad. Ofta är ungdomar och män med karyotyp 47,XYY mycket aggressiva, utsatta för kriminella handlingar och anpassar sig dåligt till livet i samhället. Hos de flesta är könskörtlarnas utveckling och funktion normal, men det finns fall av testikelunderutveckling, infertilitet eller minskad fertilitet.
V. Ingen behandling krävs. Om en 47,XYY-karyotyp upptäcks under prenatal testning eller hos ett prepubertalt barn, bör föräldrar rådas sanningsenligt och grundligt. En vuxen man som har en 47,XYY karyotyp för första gången behöver psykologiskt stöd; Medicinska genetiska konsultationer kan krävas. Gifta par där mannen bär på en 47,XYY karyotyp rekommenderas att genomgå prenatal diagnos, även om barnen i sådana familjer vanligtvis har en normal karyotyp.
Kromosomsjukdomar är en stor grupp medfödda ärftliga sjukdomar. De upptar en av de ledande platserna i strukturen av mänsklig ärftlig patologi. Enligt cytogenetiska studier bland nyfödda barn är frekvensen av kromosomal patologi 0,6-1,0%. Den högsta frekvensen av kromosomal patologi (upp till 70%) registrerades i materialet för tidiga spontana aborter.
Följaktligen är de flesta kromosomavvikelser hos människor inkompatibla även med de tidiga stadierna av embryogenes. Sådana embryon elimineras under implantation (7-14 dagars utveckling), vilket kliniskt manifesterar sig som en försening eller förlust av menstruationscykeln. Vissa embryon dör kort efter implantation (tidiga missfall). Relativt få varianter av numeriska kromosomavvikelser är kompatibla med postnatal utveckling och leder till kromosomsjukdomar (Kuleshov N.P., 1979).
Kromosomala sjukdomar uppträder som ett resultat av genomskada som uppstår under könsmognad, under befruktning eller i de tidiga stadierna av zygotklyvning. Alla kromosomsjukdomar kan delas in i tre stora grupper: 1) associerade med ploidisjukdomar; 2) orsakad av en kränkning av antalet kromosomer; 3) associerad med förändringar i kromosomstrukturen.
Kromosomavvikelser associerade med ploiditetsstörningar representeras av triploidi och tetraploidi, som huvudsakligen finns i materialet för spontana aborter. Det har bara förekommit enstaka fall av födelse av triploida barn med svåra utvecklingsdefekter som är oförenliga med normala livsaktiviteter. Triploidi kan uppstå både som ett resultat av digeny (befruktning av ett diploid ägg av en haploid spermie), och som ett resultat av diandry (omvänd version) och dispermi (befruktning av ett haploid ägg med två spermier).
Kromosomsjukdomar associerade med en kränkning av antalet individuella kromosomer i en uppsättning representeras av antingen en hel monosomi (en av två homologa kromosomer är normal) eller en hel trisomi (tre homologer). Hel monosomi hos levande födslar förekommer endast på kromosom X (Shereshevsky-Turners syndrom), eftersom de flesta monosomier på de återstående kromosomerna i uppsättningen (Y-kromosomer och autosomer) dör i mycket tidiga stadier av intrauterin utveckling och är ganska sällsynta även i material från spontant aborterade embryon och foster.
Det bör dock noteras att monosomi X också detekteras med en ganska hög frekvens (cirka 20%) vid spontana aborter, vilket indikerar dess höga prenatala dödlighet, som uppgår till över 99%. Orsaken till döden av embryon med monosomi X i ett fall och levande födelse av flickor med Shereshevsky-Turners syndrom i ett annat är okänd. Det finns ett antal hypoteser som förklarar detta faktum, varav en förknippar den ökade döden av X-monosomala embryon med en högre sannolikhet för manifestation av recessiva dödliga gener på en enda X-kromosom.
Hela trisomier i levande födslar förekommer på kromosomerna X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 och 22. Den högsta frekvensen av kromosomavvikelser - upp till 70% - observeras vid tidiga aborter. Trisomier på kromosomerna 1, 5, 6, 11 och 19 är sällsynta även i abortmaterial, vilket indikerar den stora morfogenetiska betydelsen av dessa kromosomer. Oftare förekommer hela mono- och trisomier för ett antal kromosomer i uppsättningen i mosaikskick både vid spontanaborter och hos barn med MVD (multiple congenital missbildningar).
Kromosomsjukdomar associerade med störningar av kromosomstrukturen representerar en stor grupp av partiella mono- eller trisomisyndrom. Som regel uppstår de som ett resultat av strukturella omarrangemang av kromosomer som finns i föräldrarnas könsceller, vilket på grund av störningar av rekombinationsprocesser i meios leder till förlust eller överskott av kromosomfragment som är involverade i omarrangemanget. Partiella mono- eller trisomier är kända för nästan alla kromosomer, men endast några av dem bildar tydligt diagnoserbara kliniska syndrom.
De fenotypiska manifestationerna av dessa syndrom är mer polymorfa än de för hela mono- och trisomisyndrom. Detta beror dels på att storleken på kromosomfragment och följaktligen deras gensammansättning kan variera i varje enskilt fall, och även på att om en av föräldrarna har en kromosomtranslokation kan partiell trisomi på en kromosom hos barnet bli kombinerat med partiell monosomi å andra sidan.
Kliniska och cytogenetiska egenskaper hos syndrom associerade med numeriska kromosomavvikelser.
1. Pataus syndrom (trisomi 13). Beskrevs första gången 1960. Cytogenetiska varianter kan vara olika: hel trisomi 13 (icke-disjunktion av kromosomer i meios, i 80 % av fallen hos modern), translokationsvariant (Robertsonska translokationer D/13 och G/13), mosaikformer, ytterligare ringkromosom 13, isokromosomer.
Patienter har allvarliga strukturella anomalier: mjuk och hård gomspalt, läppspalt, underutvecklade eller frånvarande ögon, missbildade lågt liggande öron, deformerade ben i händer och fötter, många störningar i de inre organen, till exempel medfödda hjärtfel (septumdefekter) och stora kärl) ). Djup idioti. Den förväntade livslängden för barn är mindre än ett år, vanligtvis 2-3 månader. Befolkningsfrekvensen är 1 på 7800.
2. Edwards syndrom (trisomi 18). Beskrevs 1960. Cytogenetiskt representeras den i de flesta fall av hela trisomi 18 (en gametisk mutation av en av föräldrarna, vanligtvis på moderns sida). Dessutom finns också mosaikformer, och translokationer observeras mycket sällan. Det kritiska segmentet som är ansvarigt för bildandet av de viktigaste symptomen på syndromet är 18q11-segmentet. Inga kliniska skillnader hittades mellan cytogenetiska former. Patienter har en smal panna och ett brett utskjutande bakhuvud, mycket lågt ansatta deformerade öron, underutveckling av underkäken, breda och korta fingrar. Från
inre defekter bör noteras kombinerade defekter i det kardiovaskulära systemet, ofullständig tarmrotation, njurmissbildningar etc. Barn med Edwards syndrom har låg födelsevikt. Det finns en försening i psykomotorisk utveckling, idioti och imbecilitet. Förväntad livslängd är upp till ett år - 2-3 månader. Befolkningsfrekvens 1 på 6500.
Downs syndrom (trisomi 21). Den beskrevs första gången 1866 av den engelske läkaren Down. Befolkningsfrekvensen är 1 fall per 600-700 nyfödda. Frekvensen av födslar av barn med detta syndrom beror på moderns ålder och ökar kraftigt efter 35 år. Cytogenetiska varianter är mycket olika, men runt fig. 15. S. Ner (6) över (8) under
95% av fallen representeras av enkel trisomi av kromosom 21, som ett resultat av kromosom nondisjunction i meios hos föräldrarna. Närvaron av polymorfa molekylärgenetiska markörer gör det möjligt att bestämma den specifika föräldern och det stadium av meios där nondisjunction inträffade. Trots intensiva studier av syndromet är orsakerna till kromosomnondisjunktion fortfarande oklara. Etiologiskt viktiga faktorer är intra- och extrafollikulär övermognad av ägget, en minskning av antalet eller frånvaron av chiasmata i den första divisionen av meios. Mosaiska former av syndromet (2%), Robertsonian translokationsvarianter (4%) noterades. Cirka 50 % av translokationsformerna ärvs från föräldrar och 50 % är mutationer de novo. Det kritiska segmentet som är ansvarigt för bildandet av de viktigaste symptomen på syndromet är 21q22-regionen.
Patienterna har förkortade lemmar, en liten skalle, en platt och bred näsbrygga, smala palpebrala sprickor med ett snett snitt, ett överhängande veck på det övre ögonlocket - epicanthus, överflödig hud på halsen, korta lemmar, ett tvärgående fyrfingrat palmarveck (monkey groove). Bland defekterna i inre organ noteras ofta medfödda defekter i hjärtat och mag-tarmkanalen, vilket bestämmer patienternas förväntade livslängd. Kännetecknas av mental retardation av måttlig svårighetsgrad. Barn med Downs syndrom är ofta tillgivna och tillgivna, lydiga och uppmärksamma. Deras livsduglighet minskar.
Kliniska och cytogenetiska egenskaper hos syndrom associerade med könskromosomavvikelser.
1. Shereshevsky-Turners syndrom (monosomi av X-kromosomen). Detta är den enda formen av monosomi hos människor som kan vara
upptäckts hos levande födda. Förutom enkel monosomi på X-kromosomen, som är 50 %, finns mosaikformer, deletioner av X-kromosomens långa och korta armar, iso-X-kromosomer, samt ring X-kromosomer. Det är intressant att notera att 45,X/46,XY mosaicism står för 2-5% av alla patienter med detta syndrom och kännetecknas av ett brett utbud av egenskaper: från det typiska Shereshevsky-Turners syndrom till den normala manliga fenotypen.
Befolkningsfrekvensen är 1 av 3000 nyfödda. Patienterna är kortväxta, har en tunnformad bröstkorg, breda axlar, ett smalt bäcken och förkortade nedre extremiteter. En mycket karakteristisk egenskap är en kort hals med hudveck som sträcker sig från baksidan av huvudet (sfinxhalsen). De upplever låg hårväxt på baksidan av huvudet, hyperpigmentering av huden och nedsatt syn och hörsel. Ögonens inre hörn ligger högre än de yttre. Medfödda hjärt- och njurfel är vanliga. Hos patienter upptäcks underutveckling av äggstockarna. Ofruktbar. Den intellektuella utvecklingen är inom normala gränser. Det finns en viss infantilism av känslor och instabilitet i humöret. Patienterna är ganska livskraftiga.
2. Polysomi X syndrom ( Trisomi X). Cytogenetiskt detekteras formerna 47,ХХХ, 48,ХХХХ och 49,ХХХХХ. När antalet X-kromosomer ökar, ökar graden av avvikelse från normen. Hos kvinnor med tetra- och pentasomi X har abnormiteter i mental utveckling, skelett- och genitalavvikelser beskrivits. Kvinnor med karyotyp 47,XXX i full eller mosaikform har i allmänhet normal fysisk och mental utveckling och intelligens - inom den nedre normalgränsen. Dessa kvinnor har ett antal lindriga avvikelser i fysisk utveckling, äggstocksdysfunktion och för tidig klimakteriet, men de kan få avkomma. Befolkningsfrekvensen är 1 av 1000 nyfödda flickor.
3. Klinefelters syndrom. Beskrev 1942. Befolkningsfrekvensen är 1 av 1000 pojkar. Cytogenetiska varianter av syndromet kan vara olika: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Både kompletta och mosaikformer noteras. Patienterna är långa med oproportionerligt långa lemmar. I barndomen kännetecknas de av en bräcklig kroppsbyggnad, och efter 40 år blir de feta. De utvecklar en astenisk eller eunuckliknande kroppstyp: smala axlar, brett bäcken, fettavlagring av kvinnlig typ, dåligt utvecklad
muskler, gles ansiktshår. Patienter har underutveckling av testiklarna, brist på spermatogenes, minskad libido, impotens och infertilitet. Psykisk utvecklingsstörning utvecklas vanligtvis. IQ under 80.
4. Y-kromosom polysemit syndrom (dubbel Y eller "extra Y kromosom"). Befolkningsfrekvensen är 1 av 1000 pojkar. Cytogenetiskt markerade kompletta och mosaikformer. De flesta individer skiljer sig inte från friska i fysisk och mental utveckling. Könskörtlarna utvecklas normalt, tillväxten är vanligtvis hög och det finns vissa anomalier i tänderna och skelettsystemet. Psykopatiska egenskaper observeras: instabilitet i känslor, antisocialt beteende, tendens till aggression, homosexualitet. Patienter uppvisar inte signifikant mental retardation, och vissa patienter har generellt normal intelligens. De kan få normala avkommor i 50 % av fallen.
Kliniska och genetiska egenskaper hos syndrom associerade med strukturella omarrangemang av kromosomer.
Cry of the cat syndrome (monosomi 5p). Beskrev 1963. Populationsfrekvensen är 1 av 50 000 varianter av cytogenetiska varianter från partiell till fullständig deletion av den korta armen av kromosom 5. För utvecklingen av huvudtecknen på syndromet är 5p15-segmentet av stor betydelse. Förutom enkla deletioner har ringkromosom 5, mosaikformer och translokationer mellan den korta armen av kromosom 5 (med förlust av ett kritiskt segment) och en annan autosom noterats.
Diagnostiska tecken på sjukdomen är: mikrocefali, ett ovanligt skrik eller gråt som påminner om en katts mjau (särskilt under de första veckorna efter födseln); anti-mongoloid ögonform, kis, månformat ansikte, bred näsrygg. Öronen är lågt ansatta och deformerade. Det finns ett tvärgående palmarveck och abnormiteter i strukturen av händer och fingrar. Mental retardation i imbecilitetsstadiet. Det bör noteras att sådana tecken som ett månformat ansikte och en kattskrik jämnar ut med åldern, och mikrocefali och skelning är tydligare identifierade. Förväntad livslängd beror på svårighetsgraden av medfödda missbildningar av inre organ. De flesta patienter dör under de första levnadsåren.
Kliniska och cytogenetiska egenskaper hos syndrom och maligna neoplasmer associerade med mikrostrukturella abnormiteter av kromosomer.
Nyligen har kliniska cytogenetiska studier börjat förlita sig på högupplösta metoder för kromosomanalys, vilket har gjort det möjligt att bekräfta antagandet om förekomsten av mikrokromosomala mutationer, vars upptäckt är på gränsen till förmågan hos ett ljusmikroskop.
Med hjälp av vanliga cytogenetiska metoder är det möjligt att uppnå visuell upplösning av kromosomer med antalet segment som inte överstiger 400, och med hjälp av metoderna för prometafasanalys som föreslogs av Younis 1976, är det möjligt att erhålla kromosomer med antalet segment upp till 550 -850. Mindre avvikelser i kromosomernas struktur kan upptäckas med hjälp av dessa metoder för kromosomanalys inte bara bland patienter med CFPR, utan även i vissa okända Mendelska syndrom och olika maligna tumörer. De flesta syndrom associerade med mikrokromosomala avvikelser är sällsynta - 1 fall av 50 000-100 000 nyfödda.
Retinoblastom. Patienter med retinoblastom, en malign tumör i näthinnan, står för 0,6-0,8 % av alla patienter med cancer. Detta är den första tumören för vilken ett samband med kromosomal patologi har fastställts. Cytogenetiskt avslöjar denna sjukdom en mikrodeletion av kromosom 13, segment 13q14. Förutom mikrodeletioner finns även mosaikformer och translokationsvarianter. Flera fall av translokation av ett segment av kromosom 13 till X-kromosomen har beskrivits.
Det fanns ingen korrelation mellan storleken på det deleterade fragmentet och fenotypiska manifestationer. Sjukdomen börjar vanligtvis vid cirka 1,5 års ålder och de första tecknen är glödande pupiller, trög reaktion hos pupillen på ljus och sedan nedsatt syn upp till blindhet. Komplikationer av retinoblastom inkluderar näthinneavlossning och sekundärt glaukom. 1986 upptäcktes en tumörsuppressorgen i det kritiska segmentet 13ql4 RBI, som var den första antionkogen som upptäcktes hos människor.
Monogena sjukdomar som manifesteras av kromosomal instabilitet.
Hittills har nya typer av genomvariabilitet etablerats, som skiljer sig i frekvens och mekanismer från den vanliga mutationsprocessen. En av manifestationerna av genominstabilitet på cellnivå är kromosomal instabilitet. Kromosominstabilitet bedöms genom en ökning av spontana och/eller inducerade frekvenser av kromosomavvikelser och systerkromatidutbyten (SCO). En ökad frekvens av spontana kromosomavvikelser visades först 1964 hos patienter med Fanconi-anemi, och en ökad frekvens av SCO hittades vid Blooms syndrom. 1968 fann man att xeroderma pigmentosum, en fotodermatos där frekvensen av kromosomavvikelser inducerade av UV-strålning ökar, är associerad med en kränkning av cellers förmåga att reparera (återställa) sitt DNA från skador orsakade av UV-strålning.
För närvarande är ungefär ett och ett halvt dussin monogena patologiska tecken associerade med ökad kromosombräcklighet kända. I dessa sjukdomar finns det inga specifika områden med kromosomskador, men den totala frekvensen av kromosomavvikelser ökar. Den molekylära mekanismen för detta fenomen är oftast associerad med defekter i individuella gener som kodar för DNA-reparationsenzymer. Därför kallas de flesta sjukdomar som åtföljs av kromosomal instabilitet också för DNA-reparationssjukdomar. Trots att dessa sjukdomar är olika i sina kliniska manifestationer, kännetecknas de alla av en ökad tendens till maligna neoplasmer, tecken på för tidigt åldrande, neurologiska störningar, immunbristtillstånd, medfödda missbildningar, hudmanifestationer och mental retardation observeras ofta.
Förutom mutationer i DNA-reparationsgener kan sjukdomar med kromosomal instabilitet vara baserade på defekter i andra gener som säkerställer genomets stabilitet. På senare tid har fler och fler bevis ackumulerats för att förutom sjukdomar som manifesteras av instabilitet i kromosomstrukturen, finns det också monogena defekter som leder till sjukdomar med instabilitet i antalet kromosomer. Som en sådan oberoende grupp av monogena sjukdomar kan vi urskilja sällsynta patologiska tillstånd som indikerar den icke-slumpmässiga, ärftligt bestämda naturen av kromosom-icke-disjunktion i somatiska celler under embryogenes.
Under en cytogenetisk studie på dessa patienter, i en liten del av cellerna (vanligtvis 5-20%), detekteras somatisk mosaicism på flera kromosomer i setet samtidigt, eller så kan ett gift par ha flera syskon med kromosomal mosaicism. Det antas att sådana patienter är "mitotiska mutanter" för recessiva gener som styr enskilda stadier av mitos. Det råder ingen tvekan om att de flesta av dessa typer av mutationer är dödliga, och överlevande individer har relativt milda former av celldelningspatologi. Trots det faktum att ovanstående sjukdomar orsakas av defekter i individuella gener, kommer att genomföra en cytogenetisk studie hos patienter som misstänks ha denna patologi att hjälpa läkaren i differentialdiagnosen av dessa tillstånd.
Sjukdomar med instabilitet i kromosomstrukturen:
Blooms syndrom. Beskrev 1954. De huvudsakliga diagnostiska egenskaperna är: låg födelsevikt, tillväxthämning, smalt ansikte med fjärilsformad erytem, massiv näsa, immunbrist och en tendens till malignitet. Mental retardation observeras inte i alla fall. Cytogenetiskt kännetecknas den av en ökning av antalet systerkromatidbyten (SEC) per cell till 120-150, även om deras antal normalt inte överstiger 6-8 utbyten per 1 cell. Dessutom detekteras kromatidbrott med hög frekvens, såväl som dicentriker, ringar och kromosomfragment. Patienter har mutationer i DNA-ligas 1-genen, lokaliserade på kromosom 19 - 19q13.3, men Bloom-syndromgenen är mappad till 15q26.1-segmentet.
Fanconi anemi . En sjukdom med en autosomal recessiv typ av arv. Beskrev 1927. De viktigaste diagnostiska tecknen: hypoplasi av radien och tummen, försenad tillväxt och utveckling, hyperpigmentering av huden i ljumsken och armhålorna. Dessutom noteras benmärgshypoplasi, en tendens till leukemi och hypoplasi av de yttre könsorganen. Cytogenetiskt kännetecknas den av multipla kromosomavvikelser - kromosombrott och kromatidutbyten. Detta är en genetiskt heterogen sjukdom, d.v.s. en kliniskt liknande fenotyp orsakas av mutationer i olika gener. Det finns minst 7 former av denna sjukdom: A - genen är lokaliserad i 16q24.3-segmentet; B - genlokalisering är okänd; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9–13. Den vanligaste formen är A - cirka 60 % av patienterna.
Werners syndrom (tidigt åldrande syndrom). En sjukdom med en autosomal recessiv typ av arv. Beskrevs 1904. De viktigaste diagnostiska tecknen är: för tidig grånande och skallighet, atrofi av subkutant fett och muskelvävnad, grå starr, tidig ateroskleros, endokrin patologi (diabetes mellitus). Kännetecknas av infertilitet, hög röst och en tendens till maligna neoplasmer. Patienter dör vid 30-40 års ålder. Cytogenetiskt kännetecknas den av cellkloner med olika kromosomala translokationer (mosaicism för olika translokationer). Sjukdomsgenen är lokaliserad i 8p11-p12-segmentet.
Fragilt X-syndrom.
Som regel är kromosomavbrott eller kromatidluckor som uppstår med ökad frekvens i vissa specifika kromosomsegment (de så kallade sköra områdena eller ömtåliga kromosomställena) inte förknippade med några sjukdomar. Det finns dock ett undantag från denna regel. År 1969 upptäcktes närvaron av en specifik cytogenetisk markör hos patienter med ett syndrom åtföljt av mental retardation - i den distala delen av X-kromosomens långa arm i Xq27.3-segmentet registreras ett kromatidbrott eller gap i enskilda celler.
Senare visades det att den första kliniska beskrivningen av en familj med ett syndrom där mental retardation är det ledande kliniska tecknet beskrevs redan 1943 av de engelska läkarna P. Martin och Y. Bell. Martin-Bells syndrom eller fragilt X-syndrom kännetecknas av en bräcklig X-kromosom i Xq27.3-segmentet, som detekteras under speciella cellodlingsförhållanden i en miljö med folsyrabrist.
Det ömtåliga stället i detta syndrom betecknas FRAXA. De viktigaste diagnostiska tecknen på sjukdomen är: mental retardation, ett brett ansikte med akromegalifunktioner, stora utstående öron, autism, överrörlighet, dålig koncentration, talfel, mer uttalad hos barn. Bindvävsavvikelser med ledhyperextensibility och mitralisklaffdefekt noteras också. Endast 60 % av männen med en ömtålig X-kromosom har ett relativt stort spektrum av kliniska tecken, 10 % av patienterna har inga ansiktsavvikelser, 10 % har bara mental retardation utan andra tecken.
Fragilt X-syndrom är intressant för sitt ovanliga arv och höga populationsfrekvens (1 av 1500-3000). Den ovanliga karaktären av nedärvning är att endast 80% av manliga bärare av den muterade genen har tecken på sjukdomen, och de återstående 20% är både kliniskt och cytogenetiskt normala, även om de efter att ha överfört mutationen till sina döttrar kan ha påverkat barnbarn . Dessa män kallas sändare, d.v.s. sändare av en outtryckt mutant gen som blir uttryckt i efterföljande generationer.
Dessutom finns det två typer av kvinnor - heterozygota bärare av mutantgenen:
a) döttrar till manliga transmittorer som inte har symtom på sjukdomen och hos vilka den ömtåliga X-kromosomen inte detekteras;
b) barnbarn till normala manliga sändare och systrar till drabbade män, som visar kliniska tecken på sjukdomen i 35 % av fallen.
Således existerar genmutationen i Martin-Bells syndrom i två former, som skiljer sig i deras penetrans: den första formen är en fenotypiskt tyst premutation, som förvandlas till en fullständig mutation (den andra formen) när den passerar genom kvinnlig meios. Ett tydligt beroende av utvecklingen av mental retardation på individens position i stamtavlan upptäcktes. Samtidigt är fenomenet förväntan tydligt synligt - en allvarligare manifestation av sjukdomen i efterföljande generationer.
Den molekylära mekanismen för mutationen blev tydlig 1991, när genen som var ansvarig för utvecklingen av denna sjukdom karakteriserades. Genen fick namnet FMR1 (engelska - Fragile site Mental Retardation 1 - en bräcklig del av kromosomen förknippad med utvecklingen av typ 1 mental retardation). Det visade sig att de kliniska manifestationerna och den cytogenetiska instabiliteten i Xq27.3-lokuset är baserade på en multipel ökning av den första exonen av FMR-1-genen av en enkel trinukleotidupprepning CGG.
Hos normala människor varierar antalet av dessa upprepningar i X-kromosomen från 5 till 52, och hos patienter är deras antal 200 eller mer. Detta fenomen med en skarp, abrupt förändring av antalet CGG-repetitioner hos patienter kallas expansion av antalet trinukleotidupprepningar: Det har visat sig att expansionen av CGG-repetitioner avsevärt beror på ättlingens kön det är märkbart ökat när; mutationen överförs från mor till son. Det är viktigt att notera att nukleotidupprepningsexpansion är en postzygotisk händelse och inträffar mycket tidigt i embryogenesen.
