Вродената мускулна слабост, която прогресира с развитието на тялото, в медицината се нарича "миодистрофия на Дюшен". Това заболяване се среща изключително при мъжете. Разбирането на естеството на патологията ви позволява да улесните нейния ход и да помогнете на децата да се справят с първоначалните прояви.
Характеристики на заболяването
Мускулната дистрофия на Дюшен е генетична патология, причинена от нарушение на структурата на мускулните влакна. Постепенно те се разпадат и човекът губи способността си да се движи. Болестта се проявява още в ранна детска възраст. Първо се появяват мускулни нарушения, след това се присъединяват деформации на скелета. Клиничната картина се допълва от ендокринни и психични разстройства.
За първи път миодистрофията е описана през 1861 г. от френски невропатолог, на когото по-късно е кръстена. Диагностицира се доста често: 1 случай на 3500 новородени бебета. Няма радикално лечение. Предложената от лекарите терапия е изключително симптоматична. Пациентите с тази диагноза рядко оцеляват след края на 30 години.
Основни причини
Мускулната дистрофия е резултат от аномалия в генетичния код на ДНК. Мутацията възниква в ген, разположен на Х хромозомата. Един от неговите участъци е отговорен за производството на специален протеин - дистрофин. На микроскопично ниво това вещество формира основата на мускулните влакна и изпълнява няколко функции:
- поддържане на клетъчния скелет;
- осигуряване на способността на мускулните влакна да се свиват и отпускат.
При това заболяване дистрофинът липсва или се синтезира слабо. Нивото на "нормален" протеин не надвишава 3%. Тази мутация води до разрушаване на влакната в мускулите. Те постепенно се прераждат, заменят се с мастна и съединителна тъкан. В резултат на това човек губи способността си да се движи.
Какъв тип наследство има мускулната дистрофия на Дюшен? Заболяването се предава по рецесивен начин. В човешкото тяло всички гени са сдвоени. За да се появят патологични нарушения при наследствено заболяване, трябва да се появи генетичен дефект в една хромозома или в подобни области и на двете. Във втория случай говорим за рецесивен тип наследяване.
Ако генетичен дефект е диагностициран само в една хромозома, но заболяването прогресира, те говорят за доминиращ признак на предаване. Рецесивният тип е възможен при едновременно увреждане на едни и същи ДНК структури. Когато втората хромозома е абсолютно "здрава", патологията не се развива. Следователно дистрофията се диагностицира само при мъже. Те имат една X хромозома в генетичния набор, а втората (Y) е сдвоена.
Какво казва науката за нежния пол? Мускулната дистрофия на Дюшен при момичета рядко се диагностицира. За да направите това, две патологични Х хромозоми трябва да съвпадат в генотипа, което е малко вероятно. Момичетата могат да действат само като носители на болестта и да я предадат на синовете си.
Обща клинична картина
Заболяването оставя своя отпечатък върху нервно-мускулната система. Неговите прояви могат да се наблюдават при деца на възраст 2-3 години. Родителите започват да забелязват, че бебето изостава във физическото развитие от връстниците. Патологичният процес прогресира бързо и се разпространява в долните крайници. След това преминава към други области на мускулатурата.
Увреждането на мускулния корсет и прекомерното напрежение водят до изкривяване на крайниците. Болните деца също имат промени в работата на сърцето, умствена изостаналост.
Всички патологични прояви на заболяването могат да бъдат разделени на няколко групи:
- увреждане на скелетните мускули;
- неуспехи в работата на сърцето;
- деформация на скелета;
- психични разстройства;
- ендокринни нарушения.
Нека разгледаме по-подробно клиничните прояви на всяка от групите.
Увреждане на скелетните мускули
Децата се раждат без сериозни здравословни проблеми. След няколко месеца обаче двигателното им развитие започва да изостава. Тези бебета са по-малко активни. Лекарите и родителите все още не забелязват явни отклонения, приписвайки всичко на особеностите на темперамента.
Първоначалните симптоми на заболяването се появяват след първите стъпки. Децата с дистрофия на Дюшен постоянно падат и ходят на пръсти. Ако повечето връстници вече са уверено на крака, те упорито продължават да изпитват затруднения с движението.
Следващият етап от проявата на заболяването е периодът, когато бебетата придобиват способността да говорят. Те започват да се оплакват на родителите си от слабост и умора. Скачане на детската площадка, бягане, катерене на хоризонтални прътове – всички тези дейности не им доставят удоволствие.
Какви други симптоми има мускулната дистрофия на Дюшен? Нарушението на Govers се счита за вид проява на болестта. Всеки път, когато се опитва да стане от пода, детето използва ръцете си, за да помогне на слабите мускули на краката. За тази цел той опира крайниците си върху себе си, като ги докосва по цялото тяло.
Постепенното прогресиране на заболяването води до факта, че болните деца до 10-12-годишна възраст губят умението да се движат самостоятелно. Повечето от тях имат нужда от инвалидна количка. Способността за поддържане на тялото в изправено положение се запазва само до 16-годишна възраст.
Деформации на скелета
Симптомите, свързани с мускулни нарушения, принадлежат към тази група. Мускулната дистрофия на Дюшен се проявява чрез увеличаване на лумбалния огъване, което се допълва от изкривяване на гръдния кош и прегъване. При много бебета формата на стъпалото се променя. С течение на времето се развива тежка остеопороза. Изброените симптоми допълнително влошават клиничната картина, допринасят за влошаване на двигателните нарушения.
Сърдечна недостатъчност
Прогресивната мускулна дистрофия задължително е придружена от увреждане на сърдечния мускул. По правило се развива кардиомиопатия. Клинично се проявява като спадане на налягането, нарушения на сърдечния ритъм. Границите на основния мускул на тялото се увеличават, но в същото време неговата функционалност рязко намалява. Резултатът е сърдечна недостатъчност.
Комбинацията от тези дефекти с дихателна дисфункция често е причина за смърт.
Психични разстройства
Този симптом се счита за незадължителен, но възможен. Появата му може да се дължи на недостиг на един от видовете дистрофин - аподистрофин, който се намира в мозъка. В същото време слабите мускули и тежестта на психичните разстройства не са взаимосвързани. Неспособността на детето да посещава детска градина и училище само изостря когнитивните нарушения.
Ендокринни нарушения
Различни видове ендокринни нарушения се диагностицират при 30-50% от пациентите. Те могат да се изразят под формата на затлъстяване или недоразвитие на гениталиите. Прекомерните отлагания най-често се наблюдават в областта на млечните жлези, раменния пояс и задните части. Пациентите с дистрофия на Дюшен обикновено са ниски.
Медицински преглед
Диагнозата на мускулната дистрофия на Дюшен се основава на няколко вида изследвания, основното от които е ДНК тест. Откриването на дефект в Х хромозомата в областта, отговорна за синтеза на дистрофина, се счита за окончателно потвърждение на диагнозата.
Сред другите диагностични методи, те се използват днес:
- CPK (определяне на активността на креатин фосфокиназата). Този ензим е пряко отражение на смъртта на мускулните влакна. При деца с дистрофия на Дюшен неговият показател надвишава нормата стотици пъти.
- Електромиография.
- Дихателни изследвания, ЕКГ, ултразвук на сърцето. Позволява ви да идентифицирате отклонения в работата на други органи.
- Мускулна биопсия. С помощта на този метод се определя съдържанието на дистрофин в организма.
Прогресивната мускулна дистрофия при дете означава, че има анормална Х хромозома в генотипа на майката. Само в единични случаи жената е напълно здрава. Наличието на дефектен ген представлява заплаха за последващи бременности. Ето защо на такива семейства се препоръчва да посетят генетиката.
При настъпване на втора бременност на брачната двойка се предлага така наречената пренатална диагностика. Това предполага изследване на генотипа на детето в утробата. Такова изследване елиминира риска от наследствени заболявания, които включват мускулна дистрофия на Дюшен.
Пренаталната диагностика се основава на използването на клетъчен материал. Получава се чрез различни процедури: биопсия на хорион, амниоцентеза и др. Изброените манипулации носят известен риск за плода, но могат да се използват за диагностициране на генетично заболяване със 100% гаранция.
Лечение с наркотици
Мускулната дистрофия на Дюшен е нелечимо заболяване. Но пациентите с тази диагноза не трябва да остават приковани на легло. За да помогне на детето да удължи периода на физическа активност, съвременната медицина предлага няколко начина.
От лекарствата за тази цел на пациентите се предписват стероиди и бета-адренергични агонисти. Използването на последния ("Albuterol", "Formoterol") няма надеждно разпознаване. Ето защо днес няма нужда да говорим за тяхната ефективност. Тези лекарства се използват изключително като експериментално лечение.
Основата на терапията са стероидите. Редовната им употреба ви позволява да попълните мускулната сила за известно време. Лекарите предполагат, че такива лекарства могат да забавят прогресирането на заболяването, както и да предотвратят появата на сколиоза. Въпреки това, опциите за стероиди са ограничени. Мускулната дистрофия на Дюшен ще продължи да се развива във всеки случай.
Освен това на пациентите се предписват сърдечни лекарства. Това са предимно АТФ инхибитори, антиаритмични и метаболитни лекарства. Те ви позволяват да се противопоставите на сърдечните аспекти на заболяването.
Физиотерапия и ортопедични грижи
Нелекарствената терапия включва назначаването на физиотерапия и ортопедична помощ. В първия случай говорим за различни техники за масаж и плуване. Физиотерапията помага за поддържане на подвижността и гъвкавостта на ставите за по-дълго време. Умерената активност има благоприятен ефект върху хода на заболяването. От друга страна, бездействието и почивката в леглото могат само да влошат клиничната картина. Ето защо лекарите препоръчват поддържане на физическа активност възможно най-дълго.
Ортопедичните грижи са важна част от терапията за пациенти с диагноза мускулна дистрофия на Дюшен. Лечението с лекарства, съчетано със специални устройства, може значително да улесни живота им. Списъкът им е много разнообразен: различни вертикализатори, устройства за самостоятелно заемане на удобна позиция, електрически инвалидни колички, скоби за гръбначния стълб, шини за крака и много други.
Прогноза за пациентите
Миодистрофия на Дюшен е сериозно генетично заболяване, първите признаци на което се откриват при деца през първите месеци от живота. Отначало момчетата трудно ходят, след това не могат лесно да станат от пода. Медикаментозното лечение със стероиди значително променя хода на патологичния процес. Лекарствата помагат за възстановяване на мускулната сила за известно време.
Трудно е да се предвиди кога пациентът ще започне да използва инвалидна количка. Обикновено необходимостта от това устройство се появява на възраст 8-11 години. С по-нататъшното развитие на мускулна слабост за пациента става трудно да поддържа позицията на тялото, могат да възникнат усложнения.
Каква прогноза дават лекарите, когато са диагностицирани с мускулна дистрофия на Дюшен? Болестта може значително да съкрати продължителността на живота. В момента обаче повечето млади мъже достигат зряла възраст, но при условие на висококачествена медицинска и физиотерапевтична помощ.
Жените обаче носят дефектен ген, който предизвиква симптоми. Първите прояви на заболяването могат да се наблюдават на възраст от 2 до 5 години, но проявите на заболяването може да не са до 10-годишна възраст. Децата с миопатия са по-склонни да падат и да се издигат по-силно в сравнение със здрави връстници. Когато се опитва да стане, детето първо се издига на четири крака, след това, облягайки се с ръце и. До 8-10-годишна възраст пациентът може да развие проблеми с походката. Заболяването започва да прогресира и до около 10-12 години момчето може да загуби способността си да ходи.
В резултат на генетично разстройство се образува сколиоза, наблюдава се увреждане на сърдечния миокард, което става забележимо на ЕКГ. Средно пациентите с миопатия на Дюшен умират на 20-годишна възраст, но има случаи, когато пациентите живеят до 25-30 години. Причината за смъртта е сърдечна и белодробна недостатъчност в резултат на мускулна атрофия.
Лечение
Заболяването се диагностицира чрез ДНК изследване. Миопатията може да бъде открита и чрез изследване на мускулния състав на пациента за наличие на дистрофин. Вторият метод се използва по-често за потвърждаване на диагнозата, а първият дава възможност да се установи наличието на специфична форма на заболяването.
Няма лекарства за лечение на миопатия на Дюшен. Към днешна дата се разработват лекарства за намаляване на скоростта на развитие на болестта. Консервативното лечение е насочено към овладяване на симптомите, които се появяват по време на процеса, за да се подобри качеството на живот. Обикновено стандартната терапия включва кортикостероидни лекарства (преднизолон или дефлазакорт), които могат да повишат енергията и силата на пациента и да намалят интензивността на симптомите.
Някои проучвания показват, че бета-2 агонистите (салметерол, формотерол) могат да увеличат мускулната сила при пациентите, но тези лекарства не забавят хода на заболяването. Физическата активност (например плуване) прави прогресията на заболяването по-гладко, а почивката на легло, напротив, влошава състоянието на пациента.
Терапията с упражнения помага за поддържане на мускулната функция, а ортопедичните устройства (като шини, бастуни или инвалидни колички) помагат за подобряване на качеството на живот и дават възможност на пациента да се грижи за себе си. В последните стадии на заболяването е важна дихателната подкрепа на пациента в болнични условия с помощта на специални помощни устройства.
Мускулна дистрофия или миопатия на Дюшен, Това е тежка наследствена патология, която непрекъснато прогресира. Почти невъзможно е да се забави разграждането на мускулите.
Това се дължи на вродени промени. За първи път започват да говорят за миопатия на Дюшен в средата на 19 век. Тази патология е открита от френски невролог. Към този момент беше известен един вид протичане на заболяването, след известно време бяха идентифицирани още няколко начина за развитие на състоянието.
Този вид заболяване е много подобно на Мускулна дистрофия на Бекер, но в същото време се различава от него по сложност и външни признаци.
Миодистрофия на Дюшен се открива при 1 деца от 4000. Този вид патология е една от най-честите мускулни дистрофии, принадлежи към вродени заболявания.
Един от гените в структурата на човешкия геном е кръстен на невролога, на когото е кръстено отклонението. Различни фактори могат да повлияят на мускулната дистрофия на Дюшен:
- кръвосмешение;
- генетично предразположение, например, ако роднина има миопатия на Дюшен;
- неправилен синтез на мускулни влакна, ускорено разпространение и заместване с мастни слоеве, съединителни влакна;
- наследствени форми на синдрома на Дюшен, най-често предавани от майката;
- мутация на генома по време на формиране по време на бременност;
- аномалии в хромозомните структури с неизвестен произход;
- тежки нарушения в развитието на дистрофина;
- патологични промени в биохимията на кръвта.
Също така, миопатия на Дюшен се формира при заболявания на съединителната тъкан, които не са пряко свързани с генетични аномалии.
Характеристики на наследствената патология
Генетичната природа на заболяването е доказана веднага след откриването на синдрома през 1868 г. Тази патология е почти идентична с мускулната дистрофия на Бекер, тоест има същите генетични предпоставки за формиране.
Мускулната дистрофия на Бекер обаче се различава по други симптоми. Заболяването се характеризира със следните характеристики:
- диагностициран при момчета под 5 години;
- прогресира бързо;
- при момичетата никога не се среща;
- мускулната атрофия има стъпаловидно развитие - първо страда тазовият пояс;
- тогава се включват мускулите на краката;
- след това миопатията на Дюшен засяга мускулите на гърба, раменете;
- прогресивната мускулна дистрофия на Дюшен завършва с лезия на ръцете;
- специфичен признак на нарушение е деформация на гръбначния стълб, която се среща по-често под формата на кифоза или лордоза;
- Мускулната дистрофия на Дюшен почти винаги е придружена от наранявания на гръдната кост и стъпалата, те придобиват неправилна форма, значително променят човешкото тяло;
- с патология, за разлика от миодистрофията на Бекер, се появяват увреждания на лявата сърдечна камера, аритмия и кардиопатия;
- около 30% от пациентите развиват умствена изостаналост.
Мускулната дистрофия на Дюшен никога не е лека, винаги има изключително неблагоприятна прогноза. Развива се бързо, пациентът губи способността си да ходи до 12-годишна възраст. При мускулна дистрофия на Дюшен смъртта настъпва поради инфекция на бронхите или белите дробове след спиране на сърцето.
Симптоми на нарушението
Първите признаци на миопатия на Дюшен се откриват още на възраст от 1,5 години. В редки случаи те не могат да бъдат забелязани до 5-годишна възраст. Признаците на болестта на Дюшен се проявяват отначало в лека степен. Комбинацията им зависи от цялостното ви здраве:
- детето има силна нестабилност, наблюдава се неудобство в движението, често пада и е много бавно;
- Миопатията на Дюшен е придружена от факта, че по време на ходене детето се люлее, постоянно се препъва, в резултат на което бебето се страхува да се изправи, възниква изразена двигателна пасивност;
- с течение на времето при мускулна дистрофия на Дюшен става видима "патешка" походка с изпъкнал напред гръден кош и отпуснати назад лопатки;
- ако детето седи или лежи, тогава става трудно да заеме изправено положение с мускулна дистрофия на Дюшен;
- когато се опитва да заеме изправено положение, бебето сякаш стои на стълба, издига се с главата надолу;
- възниква мускулна хипертрофия, те са пълни с мастна тъкан;
- също така мускулната дистрофия на Дюшен улавя работата на сърцето, в резултат на което се развиват патологии и недостатъчност;
- Мускулната дистрофия на Дюшен често е придружена от друг симптом - появяват се аномалии в скелетните биопсии;
- положението на големите стави постепенно се променя, започва деформация на краката;
- Миопатия на Дюшен в 100% от случаите води до пълно увреждане на пациента, той се нуждае от стол;
- на 15-годишна възраст с мускулна дистрофия на Дюшен настъпва дълбока инвалидизация, опасен сърдечен арест и хронични или постоянно повтарящи се нарушения в белите дробове.
На фона на мускулна дистрофия на Дюшен, малък пациент развива остра депресия, която децата трудно понасят. Често самоубийството става причина за смърт при мускулна дистрофия на Бекер и Дюшен.
Диагностика на заболяването
Мускулната дистрофия на Дюшен е изключително трудна за диагностициране. За това се използва набор от методи. Първото нещо, което трябва да преминете, ако подозирате миопатия на Дюшен, е ЕКГ. За да се потвърди диагнозата, е необходимо анализът да покаже аномалии в стената на лявата камера.
Следващата стъпка е да се определи нивото на дистрофина, което не се променя към нормална дистрофия. Също така е необходимо да се дарява кръв за биохимичен анализ. Ако има мускулна дистрофия на Бекер или заболяване, кръстено на френски невролог, нивата на CPK са високи.
Освен това трябва да се подложите на ЕМГ, генна диагностика и мускулна биопсия. Именно последният анализ дава възможност да се установи заболяването с достатъчно висока точност. Електромиографията не е по-ниска по ефективност по отношение на диагностицирането на мускулна дистрофия на Дюшен.
Тактика за лечение на заболяването
За да бъде ефективно лечението на мускулната дистрофия на Дюшен, трябва стриктно да следвате планирания план след поставянето на диагнозата. Болестта никога не може да бъде излекувана напълно, но животът на пациента може да бъде значително улеснен. Съвременната медицина е в състояние да забави миопатията на Дюшен чрез следните методи:
- Тактика за откриване на заболяване до 5 години. Не е необходимо радикално лечение на мускулната дистрофия на Дюшен. Нуждаем се от генетично консултиране и постоянна подкрепа от родителите на болно дете.
- Лечение на миопатия на Дюшен до 8 години. В този случай е необходима подкрепа на мускулната тъкан. Лекарите предписват глюкокортикостероиди за забавяне на прогресията на заболяването: Преднизолон или Дефлазакорт.
- Терапия от 8 до 20 години. В този случай мускулите са значително отслабени, мускулната дистрофия на Дюшен води детето до инвалидна количка.
- Терапия от 20 години. В този случай лекарствата частично спират да действат и заболяванията на дихателните пътища прогресират.
Миопатията на Дюшен изисква постоянен прием на някои групи витамини (В, Е), както и калций, анаболни хормони, калий и някои видове аминокиселини. При мускулна дистрофия на Дюшен са необходими инжекции с ATP, Retabolil, глутаминова киселина.
Важно!Можете да подкрепите здравето с мускулна дистрофия на Дюшен и с други методи – ЛФК и електрофореза.
ЛФК се провежда на малки курсове със задължителното участие на терапевт. Освен това лекарите препоръчват масаж. За електрофореза при миопатия на Дюшен е необходимо да се използват вещества като липаза, калциев хлорид, "Прозерин".
В тежки случаи цялото лечение се извършва у дома, ако има медицински възможности за организиране на комплексна терапия със специални устройства.
Предпоставка за лечение на миопатия на Дюшен е постоянното наблюдение от кардиолог. Също така е необходимо да се състави компетентно меню. Когато се разболеете, трябва да ядете много задушени зеленчуци, плодове, растителни мазнини и постно месо. Употребата на алкохол, кофеин и силен чай е забранена.
Последици и усложнения
В 100% от случаите миопатията на Дюшен е придружена от тежки последици за организма и значително съкращава живота. Пациентът винаги умира от усложнения на заболяването - спиране на сърцето или белодробна инфекция.
Ако мускулната дистрофия на Дюшен бъде открита в ранна възраст, има шанс човек да доживее до 30 години. Но само при условие на адекватна терапия и интегриран подход. Сред усложненията на миопатия на Дюшен често се разграничават остеопороза, лезии на гръбначния стълб и ставите, както и патология на храносмилателната система.
Мускулната дистрофия на Дюшен е тежко генетично заболяване, чиято терапия не е в състояние да предпази човек от един изход - смърт. В някои случаи пациентите успяват да живеят повече от 20 години след диагнозата. В други случаи бебетата умират през първата година от живота.
Мускулната дистрофия на Дюшен е тежко Х-свързано заболяване, за което все още няма ефективно лечение. В едно от последните числа наукаПубликувани са цели три статии за успешното тестване на технологията CRISPR / Cas9 в миши модели за лечение на това заболяване. Може би този подход има шанс да стигне и до клиники?
Дистрофинът се намира на вътреклетъчната повърхност на сарколемата по цялата дължина на мускулните влакна и е част от асоциирания с дистрофин гликопротеинов комплекс (DAGC, DGC). Той се свързва в единия си край с F-актина на цитоскелета, а в другия край с β-дистрогликана, който стабилизира влакната по време на контракция. Генът на дистрофина е един от най-дългите при хората.
Фигура 1. Мутации в дистрофина - причината за развитието на мускулна дистрофия на Дюшен. а - Дистрофинът се свързва с актиновите филаменти (част от цитоскелета) чрез N-ABD и ABD2 домените) и с DAGA чрез CR и CT домените. б - Кристалната структура на дистрофина N-ABD. Показани са зоните на свързване на актина жълто, четири добре проучени болестотворни мутации - червен.
Те все още не знаят как да излекуват мускулната дистрофия на Дюшен, а днешната терапия е насочена към забавяне на прогресията на заболяването и лечение на усложнения. „Златният стандарт“ са кортикостероидите, които бяха предложени като лечение преди няколко десетилетия. Въпреки това, употребата им има много странични ефекти.
Не е изненадващо, че много групи генетици и молекулярни учени разработват пре- и постнатални лечения за мускулна дистрофия на Дюшен. Заболяването се изследва основно при различни щамове мишки. В едно от последните числа наукапубликува три независими статии наведнъж за лечението на мускулна дистрофия на Дюшен. Изследователските екипи бяха ръководени от Ерик Олсън ( Ерик Олсън) от Тексаския университет, Ейми Уоджърс ( Ейми залага) от Харвардския университет и Чарлз Герсбах ( Чарлз Герсбах) от университета Дюк. Всички групи са използвали техниката за прескачане на екзон за възстановяване на мускулната функция, при която един или повече екзони се отстраняват от иРНК (фиг. 2). В този случай протеинът се оказва по-къс, но все пак може да изпълнява своите поддържащи и закрепващи функции в мускулното влакно, а „досадното обстоятелство“ – допълнителният стоп кодон – също се оказва „пропуснато“.
Фигура 2. Прескачане на екзон в гена на дистрофина при мускулна дистрофия на Дюшен. а - При пациенти с ДМД в ген DMDима мутации, които нарушават рамката на четене по време на протеиновия синтез. Например, когато екзон 50 се изтрие, се появява "екстра-рамкова" иРНК, което води до синтеза на пресечен нефункционален или нестабилен дистрофин (наляво)... При един от терапевтичните подходи антисенс олигонуклеотидът "маскира" екзон 51 и той се "пропуска" по време на сплайсинга, четящата рамка се възстановява. Резултатът е по-къс, но частично функционален дистрофин (на дясно)... В новите произведения „допълнителните“ екзони просто се изрязват от генома с помощта на CRISPR / Cas9. б - Пропускане на мулти-екзон при терапия с ДМД. Ако се пропуснат екзони 45-55, чиито мутации се появяват при приблизително 63% от пациентите, полученият кратък дистрофин ще доведе до трансформация на стандартния фенотип на DMD в асимптоматичен или по-лек фенотип на BMD.
Стратегията за изтриване на екзон дори има предимства пред пресъздаване на пълната дължина на гена: по-лесно е да се разработи, отколкото да се възстановят отделните делеции на всеки пациент.
За да изрежат „допълнителни“ нуклеотидни последователности, изследователите са използвали технологията за редактиране на генома CRISPR (групирани редовно взаимно разположени къси палиндромни повторения) / Cas9 (CRISPR-свързан протеин 9), който, между другото, просто беше разрешен да се използва в експерименти върху ембриони от лондонски институт.
Можете да прочетете повече за тази техника, заимствана от бактерии, в статиите: “ CRISPR системи: имунизация на прокариоти», « Мутагенна верижна реакция: редактиране на генома на ръба на фантастиката" и " Не трябва ли да се стремим към... промяна на генома?» .
Конкурентни лаборатории: кой ще бъде първият, който ще преведе технологията в човешка терапия?
Учени от три лаборатории успешно прилагат технологията за прескачане на екзон in vivoвърху стандартен обект - мишки - и показаха, че техният метод помага за възстановяване на рамката за четене и частично възстановяване на синтеза на дистрофин. Тъй като дори ниското му ниво (3-15% от нормалното) носи терапевтични ползи, резултатите от работата могат да се нарекат успешни.
Това не е първият път, когато групата на Ерик Олсън използва метода CRISPR / Cas9 в работата си върху мускулната дистрофия на Дюшен. През 2014 г. учените коригираха мутация в зародишната линия на мишките и предотвратиха развитието на болестта. Въпреки това, тъй като пренаталното редактиране на генома в човешки ембриони (все още?) е забранено, изследователите трябваше да измислят начин за прилагане на технологията след раждането.
В последната им работа беше използван адено-асоцииран вирус-9 (AAV9, адено-асоцииран вирус-9) за доставяне на компонентите, необходими за редактиране в тъканта. Изследователите тестваха няколко метода за прилагане на AAV9 в различни дни след раждането на мишките. Във всички случаи се възстановява експресията на гена на дистрофина в сърдечната и скелетната мускулатура, но в различна степен. Освен това производството на протеин се увеличава от 3 до 12 седмици след инжектирането, а функцията на скелетните мускули се подобрява 4 седмици след инжектирането. "Предизвикателството сега за изследователите на Wellstone е да преведат откритията от модела на мишка към пациенти с мускулна дистрофия."казва Прадип Мамен, съдиректор на Wellstone Center.
Групата на Ейми Уейджърс проведе подобен експеримент по много начини. След много подготвителни етапи на работа по редактиране на генома и прескачане на екзон в клетки и животни, техният опит също беше увенчан с успех: програмируеми CRISPR комплекси в състава на адено-асоцииран вирус (AAV) бяха доставени чрез локално и системно приложение към диференцирани скелетни влакна , кардиомиоцити и сателитни мускулни клетки, новородени и възрастни мишки. Ако редактирането е насочено само към мускулните влакна, тогава ефектът може да избледнее с времето. Въпреки това, както отбелязва Wadgers, редактирането на гени в сателитни клетки може да осигури много по-дълготрайни резултати. Това може да доведе до създаването на пул от регенеративни клетки, носещи редактирания ген на дистрофина, и в резултат на нормално възстановяване на мускулите, редактираният ген ще бъде открит и в мускулните влакна.
И накрая, както всички вече предположиха, учените, водени от Чарлз Герсбах, също откриха терапевтичния ефект от използването на AAV-CRISPR / Cas9 в модел на мишка. Интраперитонеалното приложение на вирусния вектор на новородени мишки води до възстановяване на синтеза на дистрофин в коремните мускули (мускулите на корема), диафрагмата и сърцето седем седмици след инжектирането. Както отбелязват авторите, терапията на сърдечните и белодробните мускули е изключително важна, тъй като именно отказът им често води до смърт на пациенти с болест на Дюшен. Интравенозното приложение на AAV вектори на шестседмични мишки също води до значително възстановяване на производството на дистрофин в сърдечния мускул. „Все още има много работа, която трябва да се свърши, за да се превърне [технологията] в човешка терапия и да се потвърди нейната безопасност., казва Герсбах. - Но резултатите от първите ни експерименти вече са много обнадеждаващи."... Групата възнамерява да оптимизира системата за доставка и да оцени ефективността и безопасността на стратегията при по-големи животни (Фигура 3). Коя от трите лаборатории ще изпревари останалите и първа ще проведе тестове върху хора?
Терапия на мускулна дистрофия на Дюшен: стари и нови подходи
Други проучвания показват това възстановяване на нормалното ниво на синтез на азотен оксид (NO), който намалява при пациенти поради нарушена активност на NO-синтазата (nNOS), намалява възпалението, повишава активността на собствените си стволови клетки и реконструира морфологията и функцията на скелетните мускули.
Лекарството Givinostat вече е във фаза II клинични изпитвания - инхибитор на хистон деацетилазакоето забавя прогресията на заболяването при миши модел.
Такъв масивен експериментален удар върху мускулната дистрофия на Дюшен дава надежда. Ще бъде ли технологията CRISPR / Cas9 водеща в разработването на терапии, които клиницистите могат да приемат? Може би не е далеч публикуването на подобни произведения за други заболявания, където трябва да се отървете от мутации в един ген? Това ще научим от следващите броеве. наука(както и други почетни списания).
литература
- van Putten M., Hulsker M., Nadarajah V.D., van Heiningen S.H., van Huizen E., van Iterson M. et al. (2012). Ефектите от ниските нива на дистрофин върху функцията и патологията на мускулите на мишката. PLoS One. 7 , e31937;
- Russo F.B., Cugola F.R., Fernandes I.R., Pignatari G.C., Beltrão-Braga P.C. (2015). Индуцирани плурипотентни стволови клетки за моделиране на неврологични заболявания. World J. Трансплантация. 5 , 209–221;
- Falzaran M.S., Scotton C., Passarelli C., Ferlini A. (2015). Мускулна дистрофия на Дюшен: от диагноза до терапия. Молекули. 20 , 18168–18184;
- Bushby K., Finkel R., Birnkrant D. J., Case L. E., Clemens P. R., Cripe L. et al. (2010).
Заболяването, наречено мускулна дистрофия на Дюшен, е генетично, наследява се само при момчета и се характеризира с промени в структурата на мускулните влакна.
Разрушаването на мускулните влакна с течение на времето води до загуба на движение.
Мускулната дистрофия се проявява при деца след една година. В допълнение към мускулните патологии при пациентите се отбелязват процеси на деформация на скелета, появяват се сърдечна недостатъчност и дихателна недостатъчност, възможни са нарушения в ендокринната система и психични аномалии.
Това заболяване се провокира от генна мутация и в повечето случаи се появяват нарушения в яйцеклетката на майката и се наследяват от сина.
Кога и как започват да се появяват симптомите на мускулна дистрофия на Дюшен?
Първите прояви на дистрофия стават забележими при деца след една година, когато бебето прави първите опити да ходи самостоятелно. В такива случаи се забелязва известно инхибиране на двигателната активност: когато се опитва да стане, детето започва да пада, краката започват да се объркват, бебето бързо се уморява.
Ако дете с мускулна дистрофия може да ходи самостоятелно, походката му ще бъде като на патица, ще бъде проблематично да стане от коленете си и да се изкачи по стълбите.
В детството се наблюдава увеличаване на мускулния размер, това състояние е много подобно на външен вид с напомпани мускули. С по-нататъшното развитие на заболяването мускулната маса започва да намалява.
По правило мускулната дистрофия започва в долните крайници, като се разпространява в таза, мускулите на гърба и ръцете.
Отначало към ограничената активност се добавя намаляване на сухожилните рефлекси. Малко с течение на времето започва процесът на деформация на гръбначния стълб, гръдния кош и стъпалата. Работата на сърцето е нарушена, появява се хипертрофия на лявата камера. При някои пациенти са възможни психични аномалии, които се проявяват под формата на олигофрения. На възраст 12 - 14 години, поради мускулна дистрофия на Дюшен, пациентите не могат да стоят на краката си и поради това престават да се движат самостоятелно. Няколко години по-късно започва пълна загуба на физическа активност. Повечето пациенти живеят само до тридесет години.
В по-късния период на заболяването мускулната слабост започва да засяга дихателната система и функциите на преглъщане. Смъртта на такива пациенти настъпва поради поглъщане на бактерии или неадекватно функциониране на сърцето и белите дробове.
Методи за диагностициране на заболяването
Основният изследователски метод при диагностицирането на мускулна дистрофия на Дюшен е ДНК диагностика. Окончателната диагноза се основава на резултатите от генетичен тест (ако се открие дефект в Х хромозомата в областта, отговорна за синтеза на дистрофина).
Допълнителните диагностични методи включват:
- Определяне на нивото на активност на ензима CPK: в детството показателите на този ензим значително надвишават нормата, след пет години нивото на CPK леко намалява. Креатин фосфокиназата (CPK) отразява разграждането на мускулните влакна;
- Електромиография: този метод потвърждава първичните процеси на мускулни промени;
- Може да се направи биопсия, за да се определи количеството на дистрофина в мускулите, но тази процедура се използва рядко.
За да се идентифицират нарушения на сърцето и белите дробове, се предписват ЕКГ, ултразвук и респираторни тестове.
Помощ при мускулна дистрофия
Прогресивната мускулна дистрофия не може да се лекува, единствената помощ при това заболяване е да се улесни състоянието и живота на човек.
От детството, след поставянето на окончателната диагноза, се предписват психотерапевтични сесии, които значително ще допринесат за продължителността на активния живот. Физическите упражнения са от голямо значение, с тяхна помощ ставите ще могат да останат подвижни за дълъг период от време. В някои случаи лекарят може да предпише скоба или шини, това ще спаси детето от контрактури.
Също така, при мускулна дистрофия се използват лекарства, които включват стероиди (при постоянна употреба има намаляване на мускулната слабост) и β-2-адреномиметици (сила се добавя в мускулите, но такива лекарства не са в състояние да инхибират това заболяване ).
За поддържане на функциите на сърдечно-съдовата система се предписват лекарства с подходящо действие, например антиаритмия, метаболитни лекарства.
Пациентите с мускулна дистрофия на Дюшен изискват постоянно наблюдение от специалисти, тъй като ранната диагностика на различни промени във вътрешните органи ще помогне за увеличаване на продължителността на живота.
Прогнозите за заболяването не са обнадеждаващи, но в света на съвременната медицина учените постигат добър напредък в изучаването на болестта и е възможно скоро животът на такива пациенти да стане по-лесен и продължителността му да се увеличи.
