La matriz extracelular (MEC) es una sustancia multicomponente en la que se encuentran inmersas todas las células de nuestro organismo. En la última década, el interés por la matriz extracelular se ha incrementado significativamente. Esto se debe al establecimiento de su papel en el envejecimiento, la diferenciación celular, la terapia exitosa contra el cáncer y el tratamiento de ciertas enfermedades hereditarias. Hemos preparado una serie de artículos en los que hablaremos sobre la organización de la matriz extracelular, las enfermedades asociadas a sus patologías, el papel de la MEC en el envejecimiento y los enfoques para corregir los cambios relacionados con la edad.
En el primer artículo de la serie, hablamos sobre los componentes y funciones de la matriz extracelular, entendemos qué beneficios prácticos puede traer su estudio y también destacamos brevemente los descubrimientos más importantes en esta área realizados durante el año pasado.
Figura 1. Organización de la ECM sobre el ejemplo de la piel. Los fibroblastos crean ECM, las metaloproteinasas la destruyen. Las células de la epidermis están asociadas a la MEC por medio de integrinas.
Componentes VKM
Hay dos subclases de proteínas que contienen carbohidratos: proteoglicanos y glicoproteínas. Ambas subclases forman parte del VKM, pero existen diferencias significativas entre ellas.
Las glicoproteínas incluyen proteínas estructurales tan importantes como el colágeno y la elastina. Debido a la proteína estructural más común en el cuerpo - colágeno- VKM adquiere fuerza, y debido a elastina- flexibilidad y elasticidad.
Las integrinas captan señales químicas y físicas de la matriz extracelular y las conducen al interior de la célula. La señal de las integrinas se transmite al núcleo a través de proteínas del citoesqueleto y proteínas de señalización: así es como la ECM controla la expresión génica y regula la proliferación celular. A través de la mediación de las proteínas del citoesqueleto, la MEC también controla la forma y los movimientos de las células.
Ácido hialurónico (HA) sintetizado por proteínas integradas en la membrana y luego "exprimidas" a través de ella hacia el espacio intercelular. En términos de composición, HA es similar a la parte carbohidrato del proteoglicano y es un polímero de ácido D-glucurónico y residuos de D-N-acetilglucosamina. HA ayuda a las integrinas a llevar señales a la célula, regula la respuesta celular a estas señales y, como la fibronectina, permite que las células se adhieran a varias superficies. Hablando en sentido figurado, el Código Civil realiza las tareas de "proveedor de Internet" y "billete de transporte público".
¿Por qué es importante estudiar la matriz extracelular?
La matriz extracelular está presente en todos los tejidos del organismo, por lo que disfunciones en su funcionamiento conducen al desarrollo de enfermedades del tejido conectivo, envejecimiento prematuro y muerte celular. El incentivo más obvio para el estudio de la MEC es la necesidad de tratar enfermedades asociadas con trastornos de la estructura del tejido conjuntivo. Hay muchas enfermedades de este tipo, pueden ser graves y empeorar significativamente la calidad de vida de los pacientes. Aquí hay unos ejemplos.
Mutaciones en los genes, responsables de la síntesis de proteínas estructurales de la MEC, conducen a patologías congénitas. Dado que el tejido conectivo es la base de todos los sistemas del cuerpo, cualquier órgano puede sufrir trastornos genéticos. Tales violaciones conducen a:
- a nivel de los huesos - a la osteogénesis imperfecta,
- a nivel de la piel - al síndrome de Ehlers-Danlos, en el que la piel se vuelve demasiado elástica,
- a nivel del tejido muscular - a la distrofia muscular congénita (CMD).
De todos los tipos de trastornos genéticos de la MEC, la miodistrofia congénita es la mejor estudiada. Esta enfermedad se desarrolla debido a varias mutaciones que interrumpen la función muscular. Como resultado de una mutación en el gen ITGA7, que codifica las integrinas de las células musculares, se interrumpe la conexión de las células con la MEC. Esto es desastroso para el tejido muscular: la pérdida de conexiones con la MEC desencadena la apoptosis, la muerte celular programada.
Destrucción prematura de la MEC es otro problema grave. Una matriz extracelular saludable se actualiza y reestructura constantemente. La familia de las metaloproteinasas, proteínas que destruyen la ECM, es la responsable de esto.
Las metaloproteinasas son enzimas cuyo centro catalítico incluye iones metálicos, principalmente zinc. De ahí el nombre con el prefijo "metal-". Además del centro catalítico, que es responsable de la destrucción de la MEC, las metaloproteinasas tienen un prodominio regulador que protege a la enzima de la activación prematura y los falsos positivos.
En el artículo se describe exactamente cómo las metaloproteinasas destruyen el colágeno y "desenganchan" las células de las fibras de la matriz extracelular. ¿Quién corta el bosque de colágeno?» . Ahora es importante que entendamos que si las metaloproteinasas "se salen de control", entonces comienzan a barrer literalmente todo a su paso. La destrucción incontrolada de la MEC conduce a la fibrosis y puede causar cáncer, como el cáncer de próstata.
Otra patología causada por alteraciones en los procesos de destrucción y formación de ECM es la enfermedad de Crohn (inflamación crónica del intestino). A medida que se desarrolla se produce fistulización y fibroestenosis intestinal (fig. 3).
Figura 3. La fistulización y la fibroestenosis del intestino ocurren en la enfermedad de Crohn. Debido a la destrucción excesiva de la MEC, se forman agujeros en la pared intestinal y, debido a la síntesis excesiva de colágeno, la luz intestinal se estrecha.
Figura adaptada
La fistulización es la formación de agujeros en la pared intestinal. Este proceso está asociado a la actividad descontrolada de las metaloproteinasas que destruyen el colágeno de la mucosa intestinal. Dado que la integridad de la mucosa está rota, las células inmunitarias de los vasos sanguíneos penetran en la pared intestinal; así es como se desarrolla la inflamación y, después de un tiempo, aparece un agujero en la pared intestinal.
La fibroestenosis es un estrechamiento del intestino. En respuesta al daño, los fibroblastos producen colágeno de forma intensiva. Entonces activado lisil oxidasa- una enzima extracelular que contiene cobre que cataliza la formación de enlaces cruzados complejos en el colágeno y la elastina. La lysiol oxidasa es necesaria para la formación de fibras de colágeno maduras, pero cuando se encuentra en exceso, comienzan los problemas. Esta enzima crea una fuerte red de colágeno que “sella” las paredes intestinales dañadas, pero debido a la excesiva rigidez del colágeno “sella”, la fibrosis solo se intensifica. El resultado es inflamación y (a veces) obstrucción intestinal. La fistulización potencia la fibroestenosis: la destrucción incontrolada del colágeno estimula su síntesis igualmente incontrolada.
Exceso de síntesis de ECM A menudo se dice que una persona tiene cáncer y que este cáncer tiene mal pronóstico. Además, la ECM en sí misma puede promover el crecimiento tumoral y la diseminación de metástasis; esto se ha demostrado para los tumores cerebrales. Es especialmente frustrante que los tratamientos existentes, como la radioterapia, puedan obligar a la ECM a enviar una señal a las células que puede provocar la recurrencia de un tumor cerebral.
La composición de la MEC del cerebro es única: contiene mucho ácido hialurónico y, al mismo tiempo, mucho menos colágeno, fibronectina y otros componentes característicos de la MEC de todos los demás tejidos. A pesar de la importancia del HA para el funcionamiento normal de los tejidos, en algunos casos ayuda a llevar señales a las células tumorales que las hacen más agresivas. Hablaremos sobre cómo exactamente HA "teasers" las células cancerosas en la sección " ¿Qué hemos aprendido sobre la matriz extracelular en el último año?»
La radioterapia estimula el trabajo de las proteínas de membrana HAS2, que son responsables de la síntesis de HA. Como resultado, sintetizan más ácido hialurónico y cuanto más HA, más agresivas se vuelven las células tumorales. Resulta que la radioterapia puede estimular la metástasis tumoral. Por lo tanto, debido a las peculiaridades de la ECM, la radioterapia solo ayuda temporalmente: el tumor a menudo regresa y se vuelve aún más peligroso. Esta es en parte la razón por la que algunos tipos de tumores cerebrales son tan difíciles de tratar.
Los problemas de ECM son una causa importante del envejecimiento
Los primeros signos de envejecimiento que saltan a la vista de inmediato son la debilidad, la fragilidad de los huesos, la aparición de arrugas y manchas de la edad. Muchos de estos problemas están asociados con cambios irreversibles en la matriz extracelular.
Una de las razones envejecimiento de la piel- disrupción de fibroblastos (células que sintetizan componentes de la matriz extracelular). Al mismo tiempo, el bienestar de los fibroblastos depende del estado de la matriz extracelular: se obtiene un círculo vicioso.
Figura 4. Fotomicrografía de filamentos de colágeno en la piel. a - Colágeno "entero" en pieles jóvenes. b - Colágeno fragmentado en pieles envejecidas. Las flechas apuntan a los viejos hilos de colágeno "desgarrados" en pedazos.
Para que los fibroblastos se sientan bien, necesitan adherirse a hebras de colágeno intactas e intactas. Pero con el tiempo, estos hilos se fragmentan y los fibroblastos no tienen nada a lo que adherirse para crear un nuevo colágeno completo (Fig. 4) . Si aprendimos a romper este círculo vicioso, es posible que nunca más necesitemos los servicios antienvejecimiento de cosmetólogos y cirujanos plásticos.
Envejecimiento óseo más a menudo asociado con la ruptura de los osteoblastos. Estas células crean ECM ósea al sintetizar colágeno y glicoproteínas específicas que están involucradas en la primera etapa de la mineralización del colágeno. En la segunda etapa, el colágeno se convierte en una fuerte matriz extracelular, la base del hueso.
Con el paso de los años, los osteoblastos viejos mueren y los nuevos se dividen cada vez peor. Se vuelve cada vez más difícil para las células envejecidas sobrevivientes hacer frente a la creación de la matriz extracelular. Debido a esto, los huesos de las personas mayores se vuelven muy frágiles y no sanan bien después de las fracturas.
Si pudiéramos obligar a los osteoblastos a dividirse, o al menos descubrir cómo ayudarlos a mineralizar el tejido conectivo de manera más eficiente, las personas mayores podrían recuperarse más rápido de las fracturas. ¡Tal trabajo ya está en marcha!
En uno de estos estudios, los investigadores tomaron un gel de colágeno, le agregaron dos proteínas que no son colágeno responsables de la mineralización del colágeno (osteocalcina y osteopontina) y crearon una matriz extracelular artificial basada en ellas. Los investigadores “ofrecieron” esta MEC artificial a los osteoblastos derivados de células madre de la médula ósea. Como resultado, la división de los osteoblastos se volvió más activa y estos osteoblastos comenzaron a producir más componentes de la matriz extracelular; sin embargo, hasta ahora solo en condiciones de laboratorio. Se necesitará mucha más investigación antes de que se pueda colocar una MEC artificial en el consultorio del traumatólogo y ayudar en la reconstrucción de los huesos de pacientes reales.
¿Qué hemos aprendido sobre la matriz extracelular en el último año?
Cientos de grupos de investigación de todo el mundo están trabajando en el estudio de la ECM, y cada día hay muchas publicaciones sobre este tema. Echemos un vistazo a algunos trabajos recientes para tener una idea de las áreas clave de la investigación actual. Esto es lo que aprendimos sobre los componentes de VCM en 2018.
metaloproteinasas
Cuando las metaloproteinasas degradan prematuramente la elastina y el colágeno de los pulmones, se produce una enfermedad del tejido conjuntivo de los pulmones, el enfisema. Los científicos han buscado durante mucho tiempo saber qué componente genético es responsable de la actividad excesiva de las metaloproteinasas en esta enfermedad.
Investigadores de la Sociedad Alemana Max Planck han relacionado la actividad excesiva de las metaloproteinasas en los pulmones con una disminución de la actividad del gen mih10. Si este gen se “apagó” en los pulmones de los ratones, su matriz extracelular se formó incorrectamente, los tabiques interalveolares se destruyeron, con el agrandamiento de los alvéolos, se redujo su superficie total, lo que significa que el intercambio de gases debería haber sufrido. Es decir, los hechos se desarrollaron según un escenario típico del enfisema pulmonar humano. Además, los autores del trabajo revelaron una disminución en la expresión del gen MYH10 en los pulmones de personas con enfisema.
Es posible que en el futuro aprendamos a controlar los procesos que tienen lugar en la matriz mediante la edición del genoma y la terapia génica.
Glicoproteínas y metaloproteinasas
Un ejemplo llamativo de la insidiosidad de las metaloproteinasas es la formación de aneurismas. Así, en caso de aneurisma de la aorta abdominal, las metaloproteinasas de la matriz destruyen los componentes a partir de los cuales se construye la MEC de este gran vaso. Pronto, esta área se inflama debido a la actividad de las células inmunitarias: los macrófagos. Los mecanismos que hacen que la metaloproteinasa destruya la aorta se desconocen desde hace mucho tiempo.
Investigadores estadounidenses lograron descubrir que los macrófagos sintetizan netrin-1 es una proteína que activa las células del músculo liso vascular. Bajo la influencia de netrina-1, las células del músculo liso activan metaloproteinasas libres que destruyen el tejido conectivo del vaso.
Quizá algún día aprendamos a utilizar las células inmunitarias para dirigir la destrucción de la matriz extracelular.
Integrinas y fibronectinas
Investigadores sudafricanos han descubierto que la síntesis y degradación de la fibronectina se ve afectada por la proteína de choque térmico intracelular Hsp90. Esta proteína actúa sobre la fibronectina a través del receptor LRP1. Si se bloquea este receptor, disminuye la cantidad de fibronectina que se acumula en la matriz extracelular. Y esto es muy bueno: debido a la acumulación excesiva de fibronectina, se desarrollan muchas patologías de ECM.
Es posible que si encontramos receptores similares en células de diferentes tejidos y aprendemos cómo actuar sobre ellos, seremos capaces de prevenir enfermedades asociadas a la acumulación de MEC, por ejemplo, la fibrosis pulmonar.
Ácido hialurónico
Como componente de la matriz extracelular, el ácido hialurónico participa en la transmisión de señales desde la MEC a la célula e incluso puede convertir una célula sana en maligna. El ácido hialurónico actúa sobre las células a través del receptor CD44.
Se pudo averiguar que la intensidad de la señal que desencadena el proceso maligno en la célula y determina la peligrosidad de la célula cancerosa resultante depende de la concentración de ácido hialurónico y de su peso molecular.
El ácido hialurónico controla las células cancerosas al unirse a la integrina CD44 de la proteína transmembrana. La activación del receptor CD44 suprime la apoptosis, por lo que la célula se vuelve "inmortal", es decir, cancerosa. Cuanto más ácido hialurónico, más receptores CD44 se activan y, en consecuencia, más peligrosas y agresivas serán las células cancerosas.
Si aprendemos a administrar hialuronidasas- enzimas que se encargan de la modificación y degradación del ácido hialurónico - seremos capaces de prevenir el desarrollo del cáncer y la aparición de metástasis.
Cómo crear un VKM
Cuando mejoremos la tecnología para crear ECM artificial, podremos producir tejidos completos y usarlos en medicina regenerativa. El trabajo en esta dirección ha estado ocurriendo durante mucho tiempo, y el año pasado logramos dar varios pasos importantes hacia la tecnología de ECM artificial.
Los investigadores ya han aprendido a crear modelos 3D funcionales de ECM (Fig. 5). A diferencia de los modelos 2D tradicionales, que, de hecho, eran un cultivo celular en una placa de Petri, los modelos 3D le permiten crear un "modelo" volumétrico funcional del tejido que necesitamos.
Figura 5a. Ventajas de un modelo 3D "volumétrico" de tejido conectivo sobre un modelo 2D "plano" estándar. modelo 2D. Las células que crecen en un sustrato plástico bidimensional se comportan de manera poco natural: crecen en una sola capa, lo que interrumpe la interacción intercelular.
Figura adaptada
Figura 5b. Ventajas de un modelo 3D "volumétrico" de tejido conectivo sobre un modelo 2D "plano" estándar. modelo 3d. El "modelo vivo" se comporta casi igual que un tejido funcional: las células crecen y se organizan como "les gusta", por lo que conservan la capacidad de una interacción intercelular completa.
Figura adaptada
Los modelos 3D se pueden modificar y modificar. Ya se han creado los primeros hidrogeles, polímeros sintéticos biocompatibles capaces de retener agua. Con la llegada de los hidrogeles, también existía la posibilidad teórica de imprimir órganos internos.
Antes de que los primeros órganos 3D impresos en laboratorio lleguen al hospital, los científicos todavía tienen muchos problemas que resolver. Por ejemplo, los investigadores aún tienen que descubrir cómo “llevar” los vasos sanguíneos a los órganos artificiales. Comprender la biología de la ECM también puede ayudar en esto; después de todo, ya sabemos que la matriz extracelular controla, entre otras cosas, el crecimiento de los vasos sanguíneos.
Conclusión
La matriz extracelular es un tema enorme que es muy difícil de cubrir en un artículo. Una cosa está clara: si podemos averiguar cómo funciona la MEC y cómo afecta a las células, la medicina dará un gran paso adelante.
. 8 ;Probablemente la principal causa del envejecimiento humano radica en el envejecimiento de la matriz extracelular. El principal no es el único, pero sí el que más contribuye a que las personas no puedan alargar su vida más de 120 años. A pesar de que no sabemos cómo rejuvenecer la matriz, ahora probablemente sabemos qué es el envejecimiento. Lo que significa que lo más probable es que ganemos. Pero para esto es necesario enfocar adecuadamente los esfuerzos científicos. De hecho, durante 100 años desde el descubrimiento del envejecimiento de la matriz extracelular, hemos estado buscando la causa del envejecimiento en la célula y no pensamos que podría estar en la matriz extracelular. 2018 es el año en que probablemente comencemos el camino hacia la inmortalidad humana. Agradezco a Alexander Fedintsev, Nikolay Zak, Denis Odinokov por la información y las hipótesis sobre los principales mecanismos del envejecimiento humano, que se incluyeron en esta revisión.
La matriz extracelular se llama estructuras no celulares del tejido corporal. Forman la base del tejido conectivo y están formados por sus células. El papel principal de la matriz extracelular es que proporciona soporte mecánico a los tejidos, determinando sus funciones fisiológicas (matriz calcificada de huesos y matriz de dientes; matriz transparente de la córnea; matriz de tendón en forma de cuerda que puede soportar grandes fuerzas de tensión) . Las células constituyen aproximadamente el 20% del tejido, siendo el 80% restante la matriz extracelular. Considere la estructura de la matriz extracelular.
integrinas , distroglicanos , receptores del dominio discoidina - proteínas que penetran en la membrana celular - receptores celulares que interactúan con el entorno intercelular y transmiten varias señales intercelulares (ver la figura de la izquierda). A través de ellos, la célula intercambia señales con otras células a través de la matriz extracelular.
A esto le sigue la membrana basal, que separa la célula de la matriz extracelular. Es decir, la célula no contacta directamente con la matriz extracelular. La membrana basal se forma laminina(placa de luz) y colágeno IV tipo (placa oscura). unido a proteínas nidogenoma, forman una estructura espacial y también desempeñan el papel de soporte mecánico y protección de las células. fibronectina - una glicoproteína, que también es responsable de la estructura de los tejidos, puede formar cadenas multiméricas, participa en la adhesión, es decir, en la adhesión de las células. También hay una molécula de proteína. perlecano. Ayuda a mantener la barrera endotelial, la barrera fisiológica entre el sistema circulatorio y el sistema nervioso central. proteoglicano mueca juega un papel clave en la unión neuromuscular, responsable de la entrega de impulsos nerviosos a las células musculares.
Luego viene la matriz extracelular. La matriz extracelular está impregnada de fibras. colágeno es una proteína fibrilar que forma la base del tejido conjuntivo del organismo (tendones, huesos, dermis, cartílagos, etc.), aportando su fuerza y elasticidad. Elastina forma una red tridimensional de fibras proteicas. Esta red no solo es importante para la resistencia mecánica de los tejidos, sino que también proporciona contactos entre las células, forma rutas de migración para las células a lo largo de las cuales pueden moverse. Aísla diferentes células y tejidos entre sí. Por ejemplo, proporciona deslizamiento en las juntas. Aggrekan- proteoglicano condroitín sulfato, que une agua, ácido hialurónico y proteínas, y también forma ósmosis. En consecuencia, dotar al tejido conectivo, incluidos los discos intervertebrales y cartílagos, de resistencia a cargas pesadas. Ácido hialurónico participa en la regeneración de tejidos, está contenido en muchos fluidos biológicos, incluido el sinovial. Responsable de la viscosidad del tejido conectivo. El ácido hialurónico junto con el agrecano forma resistencia a la compresión. Además, el ácido hialurónico es el componente principal del lubricante biológico y del cartílago articular, en el que está presente como una cubierta de cada célula condrocitos. La matriz también contiene agua. El agua en el diagrama se indica mediante ondas azules en la parte inferior del diagrama. El agua constituye el 25% de la matriz en el tejido óseo y hasta el 90% en el plasma sanguíneo.
Colágeno VII tipo juega el papel de un elemento estructural de conexión. Por ejemplo, en la piel: estas son fibrillas de anclaje, en el ligamento de la dermis de la piel y la epidermis.
Dentro de la propia matriz extracelular hay células llamadas fibroblastos. Estas son las células que producen colágeno, elastina y proteoglicanos. También en la matriz extracelular puede haber otras células: grasa, células plasmáticas y en el cartílago: condroblastos y condrocitos, etc. dependiendo del tipo de tela.
Con el envejecimiento, hay un cambio en las estructuras de la matriz extracelular (ver la imagen de la izquierda), como resultado de lo cual se altera el estado funcional de los órganos y tejidos, se desarrollan varios tipos de patologías. Las células ya no reciben la nutrición suficiente para su crecimiento y división normales. Conducción nerviosa (conexión entre células), empeora su movilidad. A esto lo llamamos el proceso de envejecimiento natural. El envejecimiento es una disfunción, un trastorno de las interacciones intracelulares, las comunicaciones extracelulares y los sistemas de otras interconexiones. La enfermedad es un desorden, la enfermedad no es una aberración. El envejecimiento es una enfermedad. Las formas de eliminar tales violaciones, así como los métodos para su prevención, son una de las áreas más prometedoras de la gerontología moderna.
A lo largo de la vida de una persona, la matriz envejece: las fibras de colágeno se unen. Pero mientras una persona crece, la concentración de "entrecruzamientos" se diluye. Cuando un organismo deja de crecer, la concentración de enlaces cruzados aumenta y la matriz se vuelve cada vez más rígida. Los enlaces cruzados hacen que el corazón, los vasos, etc. sean inelásticos. Cuando el endurecimiento de los tejidos debido a los "entrecruzamientos" en la matriz alcanza proporciones potencialmente mortales, la persona muere de vejez. En este punto, el rejuvenecimiento celular ya no salvará la vida de una persona; este es el límite.
1998 Universidad de Bristol, Langford, Reino Unido. Los cambios nocivos relacionados con la edad en la matriz extracelular, que se manifiestan en la rigidez de las articulaciones, el sistema vascular y los capilares de los riñones, así como en la retina de los ojos, ocurren principalmente debido a la "entrecruzamiento" intermolecular de la matriz extracelular. moléculas de colágeno. La formación de dichos "entrecruzamientos" de proteínas en la matriz extracelular puede ser el resultado de la exposición a radiación y radicales libres. Verzar demostró la formación de enlaces cruzados hace más de 40 años. Ahora se sabe que este proceso involucra dos mecanismos diferentes: uno está estrictamente controlado por enzimas durante el desarrollo y la maduración, y ocurre a un ritmo constante, y el segundo es aleatorio, no enzimático, que depende de muchos factores. Es el segundo no enzimático conocido como glicación, que incluye una reacción con la glucosa y los productos de oxidación posteriores, es la principal causa del envejecimiento acelerado y del daño de la matriz extracelular de colágeno en la vejez. El segundo proceso también puede acelerarse en pacientes diabéticos debido a niveles más altos de glucosa en los análisis de sangre. Si sólo nos afectara el primer proceso, el envejecimiento procedería algo más lentamente.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9883973
2001, Universidad de Bristol, Reino Unido. El envejecimiento externo se manifiesta como piel arrugada, deterioro de las articulaciones, reducción del crecimiento corporal. Pero no solo eso. No solo las arrugas. Cambios similares ocurren en los órganos internos. Principalmente: en el corazón, en el sistema vascular, en el hígado, en los riñones, en los pulmones, etc. Las manifestaciones externas del envejecimiento de los tejidos que ocurren en la vejez dependen principalmente de las dos proteínas estructurales principales del cuerpo: colágeno y elastina. . Los cambios en estas proteínas están asociados con la reticulación intermolecular y modificaciones de la cadena lateral. Sin embargo, el colágeno y la elastina nuevos se forman muy lentamente.
La diversidad biológica de los tejidos de colágeno puede explicarse por la familia de moléculas de colágeno, que son hasta cierto punto características de ciertos órganos o sistemas. Por ejemplo, los huesos y los tendones contienen predominantemente colágeno tipo I, sistema vascular tipo III y cartílago tipo II. Las membranas basales fibrosas son de tipo IV. Con la edad, el colágeno tipo III aumenta en la piel.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27900107
- www.clinicaltrials.gov, número NCT01811992
2013, Universidad Johns Hopkins, EE. UU.. La fibrosis del hígado, la pérdida de la función hepática como resultado del crecimiento del tejido conectivo con la aparición de cambios cicatriciales, se observa a menudo durante el envejecimiento. El factor de crecimiento transformante-β está involucrado en la transición epitelial-mesenquimatosa con la subsiguiente fibrosis hepática. La deficiencia de vitamina D es común en pacientes con fibrosis hepática grave. biológicamente activo vitamina D inhibe la formación de colágeno tipo I en el hígado, bloqueando Factor de crecimiento transformante-β. La corrección de la deficiencia en los análisis de sangre en pacientes con enfermedad hepática crónica es una terapia potencial para suprimir la progresión de la fibrosis hepática. Esto es importante, ya que es la matriz de envejecimiento la que mecánicamente activa TGF-β según un estudio de 2014 de la Universidad de Toronto, Canadá.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332161
La fibrosis es un crecimiento excesivo de colágeno con la aparición de cambios cicatriciales en varios órganos, que generalmente ocurre como resultado de una inflamación crónica en el proceso de envejecimiento. La fibrosis de cualquier órgano precede a la pérdida de función del órgano. Los principales participantes en la fibrosis son los fibroblastos y el colágeno (colágeno del primer y tercer tipo). Un estimulante importante de la fibrosis es la hormona angiotensina II, que está elevada en personas con presión arterial alta. Por lo tanto, las personas con presión arterial alta envejecen más rápido. Además, la fibrosis tisular se ve afectada por la hormona aldosterona, que también está elevada en personas con presión arterial alta. Además, el sobreesfuerzo mecánico del corazón con presión arterial alta y un aumento en la actividad de la hormona angiotensina II, conducen a la actividad de TGF beta, que estimula la fibrosis. Es por eso muchos medicamentos para la presión arterial alta inhiben la destrucción del corazón por fibrosis tisular.
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2014, Hospital Universitario Nacional de Taiwán. La combinación con o sartanes es aún más eficaz para el tratamiento, para reducir la proteinuria y la mortalidad. Metanálisis de 2015: la combinación de pentoxifilina con sartanes (o inhibidores de la ECA) es segura. La pentoxifilina en la insuficiencia renal crónica avanzada protegió a los riñones mejor que la monoterapia con sartanes o inhibidores de la ECA. La combinación de pentoxifilina con un inhibidor de la ECA puede bloquear casi por completo el progreso de la enfermedad renal. La progresión a enfermedad renal terminal se caracteriza por fibrosis difusa. TGF-β1 (factor de crecimiento transformante-β) es un mediador clave de la fibrosis renal que actúa a través de CTGF. La pentoxifilina es un potente inhibidor del factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF), a pesar de la persistencia Nivel de TGF-β1 debido a la activación por la angiotensina II.
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Podemos acelerar el envejecimiento de la matriz comiendo alimentos con una carga glucémica alta, comiendo muchos productos finales de glicación avanzada, comiendo muchos ácidos grasos poliinsaturados, llevando un estilo de vida inactivo o haciendo demasiado ejercicio. Y todo lo que prolonga la vida de los animales frena el envejecimiento de la matriz.
Y Los estudios de mecanismos moleculares muestran que la actividad excesiva de los receptores AGE (receptores de productos finales de glicación que son activados por productos finales glicación ) suprime la acción del óptimoIGF-1 para la extensión de la vida. Esto se muestra bien en la imagen (la imagen está tomada de la presentación de A. Moskalev). Entonces surge la pregunta: ¿pueden los productos finales de glicación avanzada interferir con la extensión de la vida mediante varias dietas? Los productos finales de glicación avanzada (AGE) se unen a los receptores para los productos finales de glicación avanzada (RAGE).La activación de los receptores del producto final de la glicación (RAGE) aumenta la inflamación, lo que acelera el envejecimiento. sRAGE son inhibidores endógenos de la actividad de RAGE. Los AGE y RAGE están elevados en la diabetes. El bloqueo de la activación de RAGE por sRAGE reduce la permeabilidad vascular, reduce el desarrollo de lesiones ateroscleróticas y mejora la cicatrización de heridas en roedores diabéticos. Ahora incluso puede comprar un kit de reactivos para la determinación cuantitativa del receptor de productos finales de glicosilación (sRAGE) mediante inmunoensayo enzimático para biohacker (www.biochemmack.ru/catalog/element/13916/16581)
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478906
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4808855
En estudios con ratones realizados en Escuela de Medicina Mount Sinai (EE. UU.), 2007, se ha demostrado que una dieta que reduce uno de los productos finales de glicación avanzada más comunes (N(e)-(carboximetil)lisina (sCML) fue suficiente para aumentar significativamente la vida media y máxima de los animales (en un 15 y un 6 %, respectivamente). Los ratones alimentados con una dieta reducida en alimentos ricos en productos finales de glicación avanzada vivieron significativamente más tiempo (ver gráfico a la izquierda). Además, los ratones con bajos niveles de productos finales de glicación avanzada en la dieta pudieron reducir significativamente el peso corporal. Esto demuestra que el sobrepeso no es solo una consecuencia de una alta ingesta calórica en la dieta, sino también una alta ingesta de productos finales de glicación avanzada.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17525257
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15281050
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23999505
¡Pero he aquí un hecho importante! En el siguiente estudio realizado por el personal Escuela de Medicina Mount Sinai (EE. UU.) en 2008, se demostró que si se formulaba una dieta baja en calorías para que tuviera la misma cantidad de productos finales de glicación avanzada que sin reducción de calorías, entonces no se observaba el efecto de prolongar la vida de los animales, incluso se reducía ligeramente la esperanza de vida ( ver gráfico a la izquierda). De esto podemos concluir que lo más probable es que el efecto de la extensión de la vida se deba a una disminución en los productos finales de glicación avanzada en la dieta. De hecho, al comer menos alimentos, también comemos menos productos finales de la glicación, si no cambiamos la dieta en sí, sino que solo reducimos la cantidad de alimentos ingeridos.
¿Qué significado práctico puede tener esto para nosotros? Si reduce la ingesta de carbohidratos con los alimentos, pero al mismo tiempo come alimentos fritos, horneados, grasas almacenadas durante mucho tiempo o grasas de animales viejos, entonces el aumento esperado en la esperanza de vida no será.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606
A las personas que hacen dieta Keto les encanta la comida frita y no creen que sea mala. Freír produce un número récord de productos finales de glicación avanzada en los alimentos, que se analizarán a continuación. Sin embargo, los seguidores de las dietas cetogénicas creen que no se absorben de los alimentos y creen que estos son otros productos finales de la glicación. Recientemente, incluso se comenzó a dudar de que los productos finales de la glicación sean dañinos.
Estos son los mismos productos finales de glicación, derivados AGE de metilglioxal (sMG) y N(e)-(carboximetil)lisina (sCML). La ingesta dietética de productos finales de glicación avanzada está asociada con su detección en la sangre (consulte los resultados del estudio a continuación). Aunque estas sustancias pueden interferir con la supervivencia de algunos tipos de cáncer, causan estos mismos cánceres a través de la inducción de la inflamación, así como a través de la inflamación y la acción sobre los receptores AT1 (hormona angiotensina II) (www.ncbi.nlm .nih.gov /pubmed/15569303) hipertensión y aterosclerosis.
Pero, ¿los productos finales de la glicación de los alimentos entran realmente en el torrente sanguíneo? Empleados de la Escuela de Medicina Mount Sinai (EE. UU.) en 2007. realizó un estudio de 172 jóvenes (< 45 лет) и более старшего возраста (>60 años) de personas sanas para determinar si los niveles en sangre de productos finales de glicación avanzada de derivados de AGE de metilglioxal (sMG) y N(e)-(carboximetil)lisina (sCML) diferían en estos dos grupos de edad. También estudiamos la influencia (independientemente de la edad) del consumo de productos finales de glicación avanzada con alimentos sobre su cantidad en sangre, su relación con la inflamación. El aumento de la ingesta dietética de productos finales de glicación avanzada (pero no de calorías), independientemente de la edad, se correlacionó con un aumento de los niveles en sangre de productos finales de glucemia avanzada y con un aumento en un marcador inflamatorio (nivel).
La misma conclusión se hizo un año antes en pacientes con insuficiencia renal. A 2003 Personal de la Escuela de Medicina Mount Sinai (EE. UU.) realizó un estudio. Veintiséis pacientes con insuficiencia renal no diabética en diálisis se dividieron en dos grupos. El primer grupo recibió una dieta alta, y el segundo, con un bajo contenido de productos finales de glicación avanzada durante cuatro semanas. Luego, dentro de los tres días, se determinó la presencia de productos finales de glicación avanzada tales como derivados de AGE de metilglioxal (sMG) y N(e)-(carboximetil)lisina (sCML) en sangre y orina en ayunas durante tres días. El contenido de productos finales de la glicación dependía de la ingesta de productos finales de la glicación con los alimentos.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17452738
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595509
Pero, ¿por qué hay tantos productos finales de glicación en productos animales fritos, horneados y rancios? A 2013 por la Escuela de Medicina Mount Sinai (EE. UU.) se llevó a cabo un gran estudio durante varios años. Estudiamos los efectos en la salud de los productos finales de glicación de los alimentos comparando alimentos que recibieron tratamiento térmico: hervidos (100 °C), fritos (225 °C), fritos (180 °C), horneados (230 °C ) y tostado (177°C). Resultó que el campeón en el contenido del producto final de la glicación carboximetillisina es tocino frito. 100 gramos de tocino frito contienen tanta carboximetil lisina como nuestro sistema de glioxalasa puede neutralizar en solo una semana. Un trozo de tocino frito proporciona al cuerpo varias veces la cantidad de carboximetil lisina en todos los demás alimentos que se comen en un día.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1
No es necesario tratar de eliminar por completo los productos finales de la glicación de los alimentos, el sistema de glioxalasa del cuerpo los enfrenta con éxito. del brócoli estimula muy poderosamente este sistema. Solo necesitamos prevenir una sobreabundancia de productos finales de glicación avanzada en nuestro cuerpo. Para ello, basta con no ingerir alimentos con (dulces, harinas, etc.), ya que provocan la glicación en el propio organismo, y además necesitas Coma alimentos crudos siempre que sea posible, especialmente vegetales.. Cuanto más tiempo se someten los productos al tratamiento térmico y cuanto mayor es la temperatura de su preparación, más contienen el producto final de la glicación (carboximetillisina). Esto se ve claramente en la siguiente figura y se muestra en la tabla (ver tabla a continuación). Por ejemplo, el pollo crudo es bajo en productos finales de glicación avanzada. En pollo hervido, cocido o guisado, ya más. Y en frito, y más aún, cocinado al horno, aún más.
La forma más común de enriquecer los alimentos con productos finales de glicación avanzada es freírlos, hornearlos y otros métodos de procesamiento a alta temperatura. Cuanto más tiempo y a mayor temperatura se cocinan los alimentos, más estas sustancias hay en ellos, por lo que se recomienda su uso. Por lo tanto, es mejor comer verduras crudas, no hervir las gachas, sino al vapor, y hervir la carne, pero no hornear ni freír. Por ejemplo, la cantidad de producto final de glicación avanzada ( carboximetillisina) en la pechuga de pollo varía según el método de tratamiento térmico (ver tabla).
2015, Instituto de Células Madre de Harvard y Universidad de Princeton, EE. UU.. Las intervenciones que retrasan el envejecimiento movilizan mecanismos que protegen y restauran los componentes celulares. Pero no se sabía cómo estas intervenciones podrían retrasar el envejecimiento de la matriz extracelular. En este estudio, también se demostró que una variedad de intervenciones genéticas, dietéticas o farmacológicas que prolongan la vida retrasan la disminución de la expresión de colágeno relacionada con la edad. Es decir, ralentizan el envejecimiento de la matriz extracelular.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25517099
2012, St. Luke's Heart Institute, Kansas City Hospital, Missouri, EE. UU.. Con una actividad física excesiva en el músculo cardíaco, aumenta el nivel de colágeno, progresa la fibrosis, el crecimiento de colágeno en la matriz extracelular, lo que conduce a su degradación. Más de 30 pequeños estudios similares han encontrado fibrosis patológica en los corazones (en resonancia magnética) en 6 de cada 12 hombres "asintomáticos" que se han involucrado en cargas de resistencia excesivamente largas a lo largo de sus vidas. Pero no encontraron fibrosis patológica en los corazones de los atletas de resistencia jóvenes, y tampoco encontraron en el grupo de control de la misma edad, similar a los hombres que han estado involucrados en carreras excesivas durante toda su vida. Es decir, parece que los corredores de maratón adquirieron fibrosis del músculo cardíaco debido al exceso de entrenamiento. Un estudio de 47 corredores de maratón mostró que tenían una velocidad de propagación de la onda del pulso y una rigidez aórtica significativamente más altas en comparación con el grupo de control, personas inactivas. Un estilo de vida sedentario es malo para el corazón. Pero incluso las arterias de las personas inactivas eran más elásticas que los corazones de los corredores de maratón. La elasticidad está directamente relacionada con la calcificación y el entrecruzamiento debido a la glicación.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538475
La troxerutina es un inhibidor de la hialuronidasa y puede aumentar los niveles tisulares de ácido hialurónico. El ácido hialurónico es un componente importante de la matriz extracelular. Debe ser bueno para la piel y para la protección contra el cáncer. En la rata topo desnuda (ver la figura de la izquierda), uno de los mecanismos oncoprotectores importantes es un exceso de ácido hialurónico en los tejidos. El aumento de la actividad de la hialuronidasa (una enzima que descompone el ácido hialurónico) es característico de muchas líneas celulares de tumores malignos metastásicos. Se están realizando intentos para utilizar fármacos que inhiban la actividad de la hialuronidasa como agentes antitumorales. Un tumor canceroso, para invadir el tejido sano, secreta metaloproteinasas de la matriz, que destruyen el colágeno, y también estimulan la secreción de hialuronidasa, una enzima que destruye el ácido hialurónico. Si la hialuronidasa es inhibida por la troxerutina y las metaloproteinasas de la matriz son inhibidas por la doxiciclina, entonces no solo luciremos más jóvenes, sino que también complicaremos enormemente la vida de los tumores cancerosos. En muchos casos, simplemente no podrán crecer.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519390
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=naked+mole-rat+interferón
2011, Universidad de Londres, Reino Unido y 2013 Instituto de Investigación Lerner, EE. UU.. La rigidez de la matriz afecta la migración, proliferación y supervivencia de las células. La formación de enlaces cruzados de la matriz extracelular es esencial para la motilidad celular. La matriz extracelular da señales físicas a las células, provocando cambios en su forma, su movilidad, cambiando la transcripción de genes, regulando la migración y diferenciación celular. Así, el estado y la salud de las células depende del estado de la matriz extracelular. Además, la matriz extracelular actúa como conductora de un impulso eléctrico en el corazón y más allá. Y su envejecimiento conduce a una violación de la conducción cardíaca, a arritmias y muerte. Gracias a la prolina, las moléculas de colágeno de la matriz extracelular conducen las ondas electromagnéticas débiles generadas por las células y los tejidos y, posiblemente, además de las señales mecánicas y químicas, forman un único sistema de señalización bioeléctrica del cuerpo. Es interesante notar que al cambiar la topografía del entorno o la radiación electromagnética, no solo se puede controlar el ciclo celular, sino también convertir células somáticas adultas en células madre sin la ayuda de virus con el vector del factor Yamanaka. Los mecanismos de la influencia de la rigidez mecánica de la matriz extracelular sobre la salud, el envejecimiento y el rejuvenecimiento de las células madre y especializadas han sido bien estudiados en cientos de estudios con los que es posible.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25678907
La matriz extracelular sufre modificaciones (glicación, carbamilación y, lo más importante, oxidación por productos de peroxidación lipídica (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680171). Al mismo tiempo, la matriz extracelular es mucho más difícil de renovar (esto es un hecho comprobado, la renovación del colágeno es muy lenta, aproximadamente 5 veces en la vida), y la matriz envejecida a través de los mecanosensores tiene un efecto extremadamente negativo en las células madre (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Según A. Fedintsev: “En cuanto al envejecimiento y el no envejecimiento, aquí todo es más complicado. El envejecimiento es la acumulación de dicho daño, que luego resulta en una fuerte disminución de la viabilidad, y el no envejecimiento es cuando el daño no se acumula. Por lo tanto, el envejecimiento y el no envejecimiento son dos modos de gestión del daño macromolecular. O acumulamos daño y al principio casi no morimos, o no acumulamos daño, tenemos una mortalidad constante pero relativamente alta, que puede reducirse aumentando el predominio de ácidos grasos con menor índice de peroxidación en la composición de las membranas celulares. .
Las células madre adultas se pueden rejuvenecer cultivándolas en un entorno joven, al menos en ratones, según un artículo publicado. en 2011 en la revista New Scientist. Las células madre mesenquimales se encuentran en la médula ósea de los adultos y pueden diferenciarse en varios tipos de células. Estas células tienen un gran potencial, pero en general su calidad y cantidad disminuyen con la edad. Así que Xiao-Dong Chen del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio y su equipo tomaron células madre mesenquimales de 3 meses (ratones jóvenes) y 18 meses (ratones viejos).
- Cuando se intentó que las células de ratones viejos y jóvenes crecieran en la matriz extracelular vieja, las viejas permanecieron iguales y las células jóvenes envejecieron; ambos tipos de células mostraron solo una expansión de 4,1 y 3,8 veces, respectivamente.
- Pero cuando se intentó cultivar células de ratones viejos y jóvenes en una matriz extracelular joven, las células viejas se volvieron más jóvenes: ambos tipos de células mostraron una expansión de 16,1 y 17,1 veces, respectivamente.
Estos datos mostraron que es posible tomar viejos células madre de personas mayores y cultivarlas en una matriz extracelular joven. En este caso, las células viejas vuelven a rejuvenecer, lo que también se ha confirmado en 2014 por científicos de la Universidad de Padua, Italia(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24418517). Curiosamente, las células madre hematopoyéticas pueden rejuvenecerse mediante ciclos de ayuno. En ratones, 6 ciclos de ayuno de 3 días cada 2 semanas, reducen la hormona del crecimiento y, lo que provoca la activación del factor de transcripción FOXO1, rejuvenece las células madre hematopoyéticas al nivel de las jóvenes (restaurando su función regenerativa, reduciendo su estrés oxidativo, y protegiendo su ADN del daño, reduciendo la muerte de células madre hematopoyéticas, restaurando la proporción de orientación mieloide-linfoide, etc.) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352). El papel clave de la ECM en la regulación del comportamiento celular ya está bien establecido, y este concepto es especialmente importante para las células madre, que se definen por un nicho único y especializado en el que la ECM desempeña un papel fundamental. Esto puede significar que la causa principal, aunque no la única, del envejecimiento puede no residir en la célula, sino en la matriz extracelular. " La esencia del envejecimiento es que las células pueden renovarse, pero la matriz extracelular no. Por lo tanto, la línea sexual de las células no envejece, porque al nacer y crecer un niño, la matriz extracelular se crea desde cero. Al tratar de explicar el envejecimiento, nos enfocamos demasiado en las células. Aparentemente, las células de nuestro cuerpo realmente pueden rejuvenecer “descargando daño” en el mundo exterior. Y el mundo exterior es el espacio intercelular (matriz extracelular) con sus proteínas. En este caso, estas proteínas se deterioran. Esto es envejecer. Por tanto, un niño nace joven de padres ancianos, ya que el embrión reconstruye el espacio intercelular.(Nota: cita de Alexander Fedintsev)
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672370
- www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407911622008
Esto no significa que el daño a la matriz no pueda repararse. Simplemente “no era rentable” para la evolución resolver este problema en muchas especies animales dentro del marco del antiguo organismo. La evolución ha aprendido a sortear este problema de otra forma más sencilla. Una de las células crea un nuevo niño, cuyo cuerpo reconstruye una nueva matriz extracelular para sí mismo desde cero. ¿Por qué la evolución tomó un camino diferente? Probablemente, simplemente no hay necesidad de desarrollar mecanismos complejos para rejuvenecer la matriz, cuando los individuos en la naturaleza no viven lo suficiente como para morir a causa de su disfunción. Los animales simplemente no viven hasta la vejez. Por ejemplo, los leones en la naturaleza no viven más de 16 años. Y en cautiverio pueden vivir hasta 27 años. Si el envejecimiento afecta al 1% de los animales, y se debe sacrificar el 10% de los animales jóvenes para retrasar el envejecimiento, la selección natural no apoyará la ralentización del envejecimiento en el proceso de evolución. La rata topo desnuda envejece lentamente, pero muere en masa no por el envejecimiento en la juventud, en comparación con un ratón joven. Las personas con síndrome de Laron envejecen lentamente pero a menudo mueren y tienen muchas discapacidades. Los ciclos de ayuno prolongan la vida, pero reducen la resistencia al estrés. Los nematodos daf2 viven mucho tiempo en el avión, pero mueren rápidamente en el mundo 3d y así sucesivamente. Puede organizar un gran terror, limpiar la menor basura y no envejecer, pero luego la resistencia al estrés disminuirá.
- www.nature.com/articles/362595a0
Evolution ha aprendido a eludir el envejecimiento de la matriz de una manera sencilla. Una de las células crea un nuevo niño, cuyo cuerpo reconstruye una nueva matriz desde cero. Y las planarias inmortales crecen y se dividen todo el tiempo, la concentración de sus “entrecruzamientos” se diluye a medida que crecen los animales. Esto no significa que el daño a la matriz no pueda repararse. Aprender a rejuvenecer la matriz es una tarea para los próximos 20-30 años.
Incluso si las células del cuerpo se rejuvenecen (ya sea solo sexualmente a través de la meiosis, o a través de la reprogramación epigenética), el rejuvenecimiento del cuerpo no ocurre en la edad adulta. Esto se debe a que, además de las células, nuestra matriz extracelular envejece.
Cuando nace un nuevo hijo de padres viejos, el embrión reconstruye su matriz y las células a partir de las cuales se forma el cigoto pueden renovarse. Al mismo tiempo, sabemos que la matriz es bastante capaz de influir en la viabilidad celular. La vieja matriz envejece nuestras células www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21307119) (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23143224). Incluso los cambios menores en el módulo de cizallamiento y la viscoelasticidad del medio extracelular tienen un fuerte efecto sobre las células: la matriz extracelular "antigua" puede limitar significativamente la eficacia de los senolíticos y la terapia con células madre. Por lo tanto, los fibroblastos "jóvenes" envejecen rápidamente en la matriz vieja y viceversa: las células "viejas" pierden signos del fenotipo secretor asociado con el envejecimiento en la matriz "joven". Además, como resultado de la reacción de glicación no enzimática, se forman productos finales de glicación (AGE), que causan el envejecimiento de la matriz, interactúan con los receptores RAGE, causan inflamación, promueven la activación de la vía mTOR de rapamicina y también causan hipertensión a través de la activación. de los receptores de angiotensina AT1 y contribuyen a la patogenia de casi todas las enfermedades dependientes de la edad (enfermedad de Alzheimer, cáncer, aterosclerosis, diabetes). Sin embargo, si las células se liberan de la vieja matriz extracelular, pueden autorrejuvenecerse, como se muestra en un estudio. 2008, Universidad de Gotemburgo en Suecia. Pero las células de la vieja matriz extracelular no pueden renovarse.
Si nuestra matriz extracelular envejece, se acumulan enlaces cruzados de colágeno, entonces, ¿tal vez sea posible destruirlos y rejuvenecer nuestra matriz? 1998, Departamento de Endocrinología, Instituto de Investigación Cardiovascular de Maastricht y Universidad de Maastricht, Países Bajos, 2012, Departamento de Anestesiología y Cuidados Críticos, Institución Médica Johns Hopkins, Baltimore, EE. UU.. Se intentó rejuvenecer la matriz extracelular de ratas con Alagebrium y ejercicio. Como resultado, en las ratas, el corazón y los vasos sanguíneos se volvieron más elásticos y más jóvenes. Por un lado, ralentizar la acumulación de nuevos enlaces cruzados de colágeno mediante el ejercicio y "romper" los "enlaces cruzados" ya formados con Alagebrium puede representar una estrategia terapéutica para la rigidez ventricular y vascular relacionada con la edad: rejuvenecimiento de la matriz extracelular. . Sin embargo, en estos estudios, no estamos hablando del hecho de que Alagebrium destruyó todos los enlaces cruzados. Hay un gran número de tipos de enlaces cruzados. Muchos de ellos aún no se conocen. Y el alagebrium destruye solo un pequeño porcentaje: un tipo de enlaces cruzados inestables (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706655). De ahí la ligera mejora temporal en ratas. Sin embargo, otras especies se acumularán y Alagebrium ya no será útil.
La matriz extracelular humana envejecida tiene diferentes enlaces cruzados. Hay muchos tipos diferentes de ellos: se conocen alrededor de 20, pero esto está lejos de ser todo. Muchos aún no han sido explorados. Glucosepan es uno de ellos y el más común en humanos. Alagebrium no lo descompone (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16706654). En este momento Banda de David Spiegel en la Universidad de Yale trabaja en la síntesis de anticuerpos contra las proteínas que contienen glucosapan. Sin embargo, existe la posibilidad de que ni los anticuerpos ni las enzimas, debido a su tamaño, puedan penetrar entre las fibrillas de colágeno. Además, los enlaces cruzados de colágeno rotos se restauran después del final del medicamento, lo que requerirá un segundo curso de terapia. Por lo tanto, los catalizadores similares a enzimas artificiales, cuyo tamaño puede ser varias veces menor que el tamaño de las enzimas originales, parecen ser una alternativa más interesante. Moléculas similares con una actividad catalítica dada: se están desarrollando espiroligómeros (espiroligómeros). Christian Schafmeister Band en la Universidad de Temple. El glucosepan se encuentra en los tejidos humanos al menos 10 veces más a menudo que otras sustancias reticulantes, incluso las más comunes. Y 1000 veces más comunes que los raros. Aun así, el glucosapan todavía representa solo alrededor del 20% de los enlaces cruzados humanos. E incluso si aprendemos a destruir el glucosapan, esto es solo un respiro temporal de la progresión del envejecimiento y una leve mejora temporal. En los animales de vida más corta predominan otras sustancias reticulantes. Entonces, en los roedores en el cuerpo, la proporción de enlaces cruzados de alfa-dicetona es mayor que en los humanos. Y el alagebrium destruye exactamente los enlaces cruzados de alfa-dicetona, y específicamente la carboximetillisina, el producto tardío más común de la reacción de Maillard que se acumula en el cuerpo con diabetes. Por lo tanto, funciona mejor en roedores. Pero tanto los enlaces cruzados de glucosapan como los de alfa-dicetona son todavía solo un pequeño proceso de todos los enlaces cruzados, de los cuales se conocen muchos tipos, y muchos tipos simplemente aún no se han descubierto. Por lo tanto, el alagebrium ayuda a los roedores solo un poco. Pero no resuelve el problema de “destruir todos los entrecruzamientos innecesarios”. A medida que se acumulan otros entrecruzamientos, el proceso de degradación del colágeno por Alagebrium aún no puede detenerse ni siquiera en roedores. Y cuantos más animales viven, más acumulado en ellos se conoce precisamente como glucosapan. Incluso si los enlaces cruzados de alfa-dicetona se destruyen en roedores, los enlaces cruzados de glucosapan aún se acumularán y dañarán el colágeno. Y además de ellos, hay muchos otros enlaces cruzados. Y lleva años estudiarlos. Es de destacar que una de las sustancias que crean enlaces cruzados, la pentosidina, se acumula de manera igualmente lineal tanto en humanos como en roedores. A la edad de 14 años, un perro “extremadamente viejo” tiene aproximadamente 40 unidades convencionales de pentosidina por 1 mg de colágeno, mientras que un minicerdo de la misma edad (pero que ha vivido solo la mitad de su vida) tiene solo 15 unidades de pentosidina . Un mono puede vivir hasta 40 años y a la edad de 10 acumula solo 5 unidades de pentosidina. En una persona con una esperanza de vida máxima de cien años, la formación de pentosidina es aún más lenta. Sin embargo, a los 60 años, cuando los enlaces cruzados de proteínas comienzan a afectar seriamente nuestras posibilidades de vivir cada año, la piel humana acumula del orden de 50 unidades de pentosidina por miligramo de colágeno, más que cualquiera de los animales menos duraderos.
La suma total de todo esto es la siguiente: en la vejez, cuando el endurecimiento de los tejidos inducido por los productos finales de la glicación debido a los entrecruzamientos alcanza proporciones que amenazan la vida, el papel de los entrecruzamientos de alfa-dicetona en este proceso (y por lo tanto en el deterioro de las funciones corporales) en especies longevas como la nuestra no es tan grande, como, digamos, en perros y monos (sin mencionar los ratones), simplemente porque logramos acumular entrecruzamientos mucho más estables que estos animales. Como resultado, los agentes que rompen los puentes de alfa-dicetona, a pesar de su alta eficiencia constante a nivel molecular, dejan en los humanos, en comparación con los organismos modelo, una cantidad frustrante de muchos otros enlaces cruzados de proteínas. Esto explica la baja efectividad del alagebrium en términos de rejuvenecimiento de tejidos, restauración de su antigua elasticidad y competencia funcional en humanos (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21669961).
Ahora la conclusión más importante de todas. Es importante recalcar que ningún remedio por sí solo nos salvará de la aparición de entrecruzamientos de proteínas. Como se ha demostrado, la glicación conduce a la formación de muchos productos finales de glicación con diferentes estructuras. Entonces, en los roedores, los enlaces cruzados de alfa-dicetona son solo una parte muy pequeña de todos los tipos de enlaces cruzados. Es solo que su proporción es mayor que la de los humanos, por lo que el efecto es más notorio. Eso es todo. Por lo tanto, la afirmación de que el alagebrium en ratas destruye los entrecruzamientos es incorrecta. Alagebrium destruye solo una pequeña parte de tales enlaces cruzados, que en forma de otras especies aún se acumulan. Y el alagebrium solo mejorará ligeramente la salud de las ratas y prolongará su vida no más que muchos inhibidores de la acumulación de productos finales de la glicación.
Es probable que un fármaco que rompa cualquier tipo particular de enlace cruzado deje intactos la mayoría de los otros enlaces cruzados. Ninguna molécula es capaz de atacar todos los enlaces químicos de distinta naturaleza a la vez. En consecuencia, como en el caso de los amiloides, será necesario desarrollar toda una gama de agentes, cada uno de los cuales actuará en el mejor de los casos sobre un pequeño grupo de entrecruzamientos estructuralmente similares.
Incluso el glucosapan, el entrecruzamiento más abundante conocido hasta la fecha en nuestro cuerpo, se une solo hasta el 20% de las moléculas de la proteína estructural más importante, el colágeno, en personas mayores no diabéticas. ¿Y cómo neutralizar el 80% restante, muchos de los cuales aún no se conocen? Hay muchos tipos de enlaces cruzados de colágeno. Por lo general, los estudios consideran solo los enlaces cruzados que surgieron de los productos Amadori: estos son carboximetil-lisina, pentosidina, glucosapan. Es posible que la eliminación de un tipo de enlace cruzado no prolongue significativamente la vida, ya que los enlaces cruzados pueden competir entre sí, y la eliminación de uno dejará lugares vacantes para otros.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22569357
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9539789
Lista preliminar de enlaces cruzados de proteínas de matriz extracelular senescentes:
- lisil arginina: glucosapano, pentosinano, GODIC (entrecruzamiento de imidazolio derivado de glioxal), MODIC (entrecruzamiento de imidazolio derivado de metilglioxal), DOGDIC (entrecruzamiento de imidazolio derivado de 3-desoxiglucosona), DOGDIC-Ox (entrecruzamiento de imidazolio derivado de 3-desoxiglucosona oxidada) enlace cruzado de imidazolio)
- lisil-lisina: ORO, MOHO, DOLD, líneas cruzadas, vesperlisina
- bis-lisinamidas: GOLA
- Lisina-glucosa: fructoselisina
- lisil-oxdasa: (PYD) piridinolina, (DPD) desoxipiridinolina, (PYL) pirrololina, (DPL) desoxipirrololina
Biomarcadores prometedores para evaluar el envejecimiento de la matriz con el fin de ralentizar su envejecimiento y prolongar su vida: carboximetillisina en plasma, nivel sérico de telopéptido carboxiterminal de colágeno tipo I, nivel de procolágeno peptídico amino-terminal tipo III, colágeno tipo I sérico, índice de peroxidación lipídica, metaloproteinasas de matriz tipo 9, inhibidores tisulares de metaloproteinasas de matriz tipo 1, factor de transformación β (TGF) -β).
Los principales tipos de daño a las moléculas de la matriz extracelular son la glicosilación o reacción de Maillard y la formación de enlaces cruzados. La glicosilación es una reacción en la que los azúcares reducidos se unen a una proteína sin la participación de enzimas (a los grupos amino de lisina y arginina, que participan en la construcción de un enlace peptídico).
Tal cambio puede causar el engrosamiento de la membrana basal, por ejemplo, en la matriz extracelular mesangial de los riñones, y provocar insuficiencia renal en la diabetes, así como causar una disminución de la función renal relacionada con la edad. Se cree que este mecanismo desempeña un papel en el estrechamiento arterial, la disminución del flujo sanguíneo vascular y la reducción de la flexibilidad de los tendones.
Se ha demostrado que en el colágeno de la piel de especies animales de corta y larga vida, el nivel marcador de glicosilación de pentosidina inversamente proporcional a la vida máxima de la especie. 1996 Universidad, Cleveland, EE. UU.. ¿Existe un proceso de envejecimiento universal? Si tal proceso existe, entonces uno esperaría que se desarrollara a un ritmo más rápido para las especies de vida corta. Los científicos han identificado pentosidina, marcador de estrés glicooxidativo en el colágeno de la piel de ocho especies de mamíferos en función de la edad. Se modeló un aumento curvilíneo para todas las especies, y la tasa de aumento se correlacionó inversamente con la vida útil máxima. Se puede suponer que cuanto más rápido pentosidina colágeno reticulado en la piel de los animales, más rápido envejecían y vivían menos. es interesante que nutrición calórica óptima redujo significativamente la acumulación de colágeno degradado (un marcador de glicosilación de pentosidina) en roedores. Los productos finales de glicación avanzada (AGE) se unen a los receptores para los productos finales de glicación avanzada (RAGE).La activación de los receptores del producto final de la glicación (RAGE) aumenta la inflamación, lo que acelera el envejecimiento. Los sRAGE son inhibidores endógenos solubles de la actividad de RAGE. Los AGE y RAGE están elevados en la diabetes. El bloqueo de la activación de RAGE por sRAGE soluble reduce la permeabilidad vascular, el desarrollo de lesiones ateroscleróticas y mejora la cicatrización de heridas en roedores diabéticos. Curiosamente, protege contra la acumulación del producto final de la glicación al suprimir la RAGE al aumentar la sRAGE soluble, y también el ramipril reduce la acumulación del producto final de la glicación carboximetillisina en la piel de las ratas. (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093).
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8552666
Es muy importante que la pentosidina aumente con la edad en la duramadre. Y esto significa que es bastante probable que si no detenemos el envejecimiento de la matriz extracelular del cerebro, entonces no salvaremos el cerebro. Tarde o temprano, simplemente envejecerá, como el cuerpo, y comenzará, algo así como la enfermedad de Alzheimer, seguida de la muerte inevitable del cerebro. Es posible que nunca aprendamos a tratar la enfermedad de Alzheimer (demencia senil que acaba en muerte) porque incluso la beta-amiloide se acumula en el cerebro, incluso debido al envejecimiento de la matriz extracelular. Es importante destacar que la pérdida de volumen del hipocampo cerebral, así como la pérdida de memoria resultante de la disfunción sináptica del hipocampo, son marcadores de diagnóstico importantes para monitorear la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Curiosamente, el tratamiento de ratones con un modelo de enfermedad de Alzheimer desde la infancia para retrasar el envejecimiento de la matriz extracelular del hipocampo del cerebro redujo la tasa de acumulación de beta-amiloide en el hipocampo durante su vida y evitó la pérdida de memoria y otras funciones cerebrales ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24974208). Aunque los modelos de ratones transgénicos no reproducen la gama completa de síntomas patológicos y clínicos observados en pacientes con enfermedad de Alzheimer, son útiles para estudiar los procesos que preceden a las alteraciones de la plasticidad y la memoria patológica que se acompañan de β-amiloidosis. Curiosamente, la diabetes mellitus tipo 2 es un modelo de envejecimiento acelerado de la matriz extracelular debido a la glicación. La diabetes aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Entonces, el deterioro cognitivo o la incidencia de la enfermedad de Alzheimer fue de 2 a 3 veces mayor en pacientes con diabetes tipo 2 (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28123476)
Por lo tanto, es muy posible que hasta que derrotemos el envejecimiento, el cerebro no pueda salvarse de la enfermedad de Alzheimer. Y es muy posible que la tarea de curar la enfermedad de Alzheimer sea la misma que la de curar el envejecimiento. Es decir, si la lógica es correcta, entonces la enfermedad de Alzheimer es el envejecimiento del cerebro. La enfermedad de la amiloidosis también es el resultado de la acumulación de proteínas erróneas en forma de masas densas (amiloide) en el espacio intercelular, las consecuencias del envejecimiento de la matriz extracelular. La acumulación cerebral de beta-amiloide es una de las principales características neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer. La mortalidad temprana por amiloidosis primaria no ha cambiado significativamente en los últimos 25 años, aunque los resultados a largo plazo han mejorado. La doxiciclina inhibe la formación de agregados amiloides y también destruye los amiloides preformados. La adición (100 mg dos veces al día) a la terapia estándar para la amiloidosis en 30 pacientes (ver imagen a la izquierda) con amiloidosis primaria redujo significativamente la mortalidad en comparación con 73 pacientes que no recibieron doxiciclina. El tratamiento fue bien tolerado.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11322995
- http://sci-hub.tw/10.1038/bcj.2017.26
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28338670
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20637283
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822780
La cromatografía combinada con la detección espectrométrica de masas se considera el método principal y más preciso para la evaluación cuantitativa de los productos finales de glicación avanzada en el cuerpo. La espectrometría de masas permite identificar proteínas con un alto grado de certeza y determinar sus cantidades en mezclas de proteínas complejas.
2009, Universidad Johns Hopkins, EE. UU.. Uno de los biomarcadores prometedores que muestra no solo la acumulación de productos finales de glicación avanzada, sino también un aumento en el riesgo de mortalidad por todas las causas, es carboximetillisina plasmática. La carboximetil-lisina es uno de los AGE dominantes en el organismo, tanto circulante como tisular. Además, la carboximetillisina es el único producto final de la glicación que actúa como ligando para los receptores del producto final de la glicación (RAGE). La unión de RAGE a la carboximetil lisina da como resultado una mayor generación de radicales libres, la activación de la vía del factor nuclear Nf-κB y un aumento de los niveles de mediadores inflamatorios (como el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina-6 y la proteína C reactiva). Se sabe que la carboximetillisina se acumula en los vasos sanguíneos grandes con la edad. Y las altas concentraciones séricas de este producto final de glicación avanzada se asocian con una mayor rigidez arterial, un poderoso factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad, como se muestra en el Estudio Longitudinal de Envejecimiento de Baltimore. También se sabe que en personas mayores con enfermedad cerebrovascular se encuentran niveles elevados de carboximetillisina en neuronas corticales y vasos cerebrales, lo que se asocia con la severidad del deterioro cognitivo. Como parte de un estudio de 6 años Invecchiare en Chianti, al que asistieron 1013 personas mayores de 65 años, se demostró que concentración plasmática media de carboximetillisina medida mediante inmunoensayo enzimático, fue significativamente mayor en las personas que fallecieron por todas las causas que en las que sobrevivieron. Es decir, en aquellas personas cuya carboximetillisina plasmática era superior a 396 ng/ml. En 2018, un grupo de científicos daneses y suecosdescribió un nuevo anticuerpo monoclonal, D1-B2, dirigido contra la carboximetil lisina, que tiene un buen potencial en el inmunoensayo enzimático para detectar este producto final de glicación avanzada.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19023277
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19682127
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420566
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14066470
2011, Hospital San Francisco. El depósito de fibrillas de colágeno en la matriz extracelular del músculo cardíaco aumenta con la edad y juega un papel clave en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca. Los investigadores siguieron a 880 participantes del estudio (edad media, 77±6 años; 48% mujeres) durante 12±4 años (rango 3-17 años). En personas sanas y ancianas con enfermedad cardiovascular en riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, nivel sérico de colágeno telopéptido carboxiterminal tipo I(CITP) a partir de 4,3 µg/l y superiores, así como el nivel péptido amino-terminal de procolágeno tipo III(PIIINP) desde 3,0 ng/ml y superior se asocian significativamente con múltiples resultados cardíacos adversos, incluido el infarto de miocardio y la muerte.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21900186
2015, Centro de Investigación Clínica y Básica, Dinamarca. Las enfermedades fibroproliferativas crónicas están asociadas con casi el 45% de todas las muertes en los países desarrollados. Las metaloproteinasas de matriz tipo 1 (MMP-1) degradan la matriz extracelular y juegan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. La degradación del colágeno tipo I juega un papel importante en este asunto. Un estudio prospectivo en una cohorte de 5855 mujeres danesas de 48 a 89 años mostró que pacientes con niveles elevados de colágeno sérico tipo I (C1M) (56,1–458,8 ng/ml) aumento de la mortalidad por todas las causas en 2 veces. Las causas de muerte son las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. La mortalidad más baja se observó con (C1M) 21,2–31,3 ng/mL.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26288845
2005 Universidad de Wollongong, Australia. Uno de los mecanismos de control del metabolismo intracelular es la peroxidación lipídica. La intensificación de este proceso conduce a la formación de una cantidad excesiva de radicales libres, lo que altera el estado de las membranas celulares y el estado coloidal del protoplasma. Durante la peroxidación lipídica, los fosfolípidos de ácidos grasos poliinsaturados, las grasas neutras y el colesterol, que son los componentes principales de las membranas celulares, sufren transformaciones oxidativas. La gran variación en la susceptibilidad química de los ácidos grasos individuales a la peroxidación, combinada con las diferencias conocidas en la composición de la membrana entre diferentes especies animales, puede explicar las diferentes vidas de las especies, especialmente las grandes diferencias de vida entre mamíferos y aves. Las aves viven mucho más tiempo. El aumento de la esperanza de vida al restringir la ingesta calórica de los animales también puede explicarse por un cambio en la composición de los ácidos grasos de las membranas, lo que conduce a un aumento de la resistencia de las membranas a la peroxidación. Las membranas se vuelven más rígidas con el envejecimiento, incluso debido a la peroxidación lipídica. Curiosamente, el envejecimiento de las plantas también está asociado con el deterioro de las membranas como resultado de la peroxidación lipídica. Las membranas aviares tienen una proporción más baja de AGPI N-3/N-6 (ácidos grasos poliinsaturados) que las membranas de los mamíferos; resultó que en las aves, el índice de peroxidación de las membranas celulares es significativamente menor. Esto significa que las membranas aviares son más resistentes a la peroxidación lipídica que las membranas de mamíferos de tamaño similar. Por lo tanto, la peroxidación de la membrana se correlaciona no solo con las diferencias en la vida útil máxima de los mamíferos y las aves asociadas con el tamaño del cuerpo, sino también con la diferencia en la vida útil de los mamíferos y las aves. Las ecuaciones alométricas que describen estas relaciones muestran que una disminución del 24 % en el índice de peroxidación de los fosfolípidos mitocondriales hepáticos y una disminución del 19 % en el índice de peroxidación de los fosfolípidos del músculo esquelético se asocia con una duplicación de la esperanza de vida. Y la muerte por vejez implica probablemente un aumento explosivo e incontrolado de la peroxidación lipídica. Para duplicar la esperanza de vida, es necesario reducir índice de peroxidación lipídica en un 19%. También vale la pena señalar que, según un artículo de 2007 (Universidad de Wollongong, Australia) la composición lipídica de las membranas también permite explicar la diferencia entre la vida útil de las abejas obreras y las reinas sin involucrar ningún "programa de envejecimiento".
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15757684
- http://sci-hub.tw/10.1016/j.jtbi.2004.11.024#
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17446027
Según A. Fedintsev: “Los ácidos grasos saturados y monoinsaturados son más estables y menos propensos a la peroxidación en comparación con los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). Esto se debe a que los PUFA tienen protones en una posición bis-alílica vulnerable. Tal protón es fácil de separar ("extraer") de la molécula de ácido graso y este es el primer paso en la cadena de reacciones de peroxidación de lípidos. Debe criticarse la opinión generalizada de que los PUFA son ciertamente útiles. Aunque es posible que los PUFA sean útiles precisamente porque crean un estrés oxidativo moderado, contribuyendo a la respuesta al estrés de la hormesis. Varios estudios indican una relación cuantitativa entre el proceso de peroxidación lipídica y la formación de enlaces cruzados de proteínas de la matriz. Así, por ejemplo, uno de los productos de la peroxidación lipídica, el malondialdehído (que se produce durante la degradación de los PUFA), forma el mismo número de enlaces cruzados con las proteínas que la glucosa. Esto sugiere que las especies longevas no solo sufren LPO en menor medida, sino que también tienen un proceso más lento de cambios en las proteínas de la matriz extracelular debido a una disminución en la reactividad de los ácidos grasos. Hace más de una década, el científico ruso Mikhail Shchepinov propuso el uso de ácidos grasos, en los que el hidrógeno se reemplaza por deuterio (un isótopo que tiene un peso atómico más alto y un enlace más fuerte con el átomo de carbono), para tratar una serie de enfermedades causadas por por la síntesis excesiva de radicales libres. Los ácidos grasos alterados son más resistentes a la oxidación y evitan la destrucción de la membrana celular. Actualmente, Retrotrope, la compañía de Mikhail Shchepilov, está esperando la aprobación de la FDA para la etapa final de los ensayos clínicos del fármaco experimental RT001. Es posible que este medicamento no solo ayude a los pacientes con neurodegeneración hereditaria, sino que también pueda retrasar el envejecimiento de la matriz extracelular. Mientras tanto, debes comer alimentos con predominio de ácidos grasos monoinsaturados, que no contienen protones en posiciones vulnerables de bisalilo y, por lo tanto, son menos propensos a la oxidación”.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285120
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2011, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia. La renovación de la matriz extracelular en todos los órganos sólidos está determinada principalmente por el equilibrio entre las enzimas que degradan la matriz denominadas metaloproteinasas de matriz (MMP) y sus inhibidores tisulares (TIMP). Los altos niveles de MMP-9 se asocian con mortalidad no cardiovascular. Entonces, si las MMP-9 observadas inicialmente estaban por encima de 462 ng/ml, entonces tenían la mortalidad más alta (ver imagen). Aquellos que tenían MMP-9 por debajo de 228 ng/ml murieron menos.
Los altos niveles de TIMP1 se han asociado con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y mortalidad cardiovascular. Entonces, si el TIMP1 observado inicialmente era superior a 238 ng / ml, entonces tenían la mortalidad más alta (ver imagen). Aquellos que tenían TIMP1 por debajo de 166 ng/ml murieron menos.
- www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21283828
Conclusiones:
- La principal causa del envejecimiento radica en el envejecimiento de la matriz extracelular. A pesar de que no sabemos cómo rejuvenecer la matriz, ahora sabemos qué es el envejecimiento. Y así lo venceremos. Pero para esto es necesario enfocar adecuadamente los esfuerzos científicos. De hecho, durante 100 años desde el descubrimiento del envejecimiento de la matriz extracelular, hemos estado buscando la causa del envejecimiento en la célula y no pensamos que podría estar en la matriz. 2018 es el año en que comenzamos el camino hacia la inmortalidad humana. Agradezco a Alexander Fedintsev, Nikolay Zak, Denis Odinokov por la información y las hipótesis sobre los principales mecanismos del envejecimiento humano, que se incluyeron en esta revisión.
- El cuerpo humano está formado por tejidos, y los tejidos están formados por un 20 % de células y un 80 % de matriz extracelular. La estructura más importante de la matriz extracelular son las fibras de colágeno.
- A lo largo de la vida de una persona, la matriz envejece: las fibras de colágeno se unen. Pero mientras una persona crece, la concentración de "entrecruzamientos" se diluye. Cuando un organismo deja de crecer, la concentración de enlaces cruzados aumenta y la matriz se vuelve cada vez más rígida. Los enlaces cruzados hacen que el corazón, los vasos, etc. sean inelásticos. Cuando el endurecimiento de los tejidos debido a los "entrecruzamientos" en la matriz alcanza proporciones potencialmente mortales, la persona muere de vejez. En este punto, el rejuvenecimiento celular ya no salvará la vida de una persona; este es el límite.
- Podemos acelerar el envejecimiento de la matriz comiendo alimentos con, comiendo mucho, muchos ácidos grasos poliinsaturados, llevando, o abusando en exceso. Y todo lo que prolonga la vida de los animales frena el envejecimiento de la matriz.
- La vieja matriz hace que nuestras células envejezcan. Y la matriz joven puede rejuvenecer las células viejas a un estado joven. Es decir, para vencer el envejecimiento, es suficiente aprender a rejuvenecer la matriz. Pero somos capaces de rejuvenecer la célula y no somos capaces de rejuvenecer la matriz.
- Evolution ha aprendido a eludir el envejecimiento de la matriz de una manera sencilla. Una de las células crea un nuevo niño, cuyo cuerpo reconstruye una nueva matriz desde cero. Y todo el tiempo que crecen y se dividen, la concentración de sus "entrecruzamientos" se diluye a medida que crecen los animales. Esto no significa que el daño a la matriz no pueda repararse. Aprender a rejuvenecer la matriz es una tarea para los próximos 20-30 años. Y solo tú y yo podemos resolverlo juntos, y no algunos científicos ilusorios.
- Biomarcadores prometedores para evaluar el envejecimiento de la matriz con el fin de ralentizar su envejecimiento y prolongar su vida: carboximetil lisina en plasma, nivel sérico de telopéptido de colágeno tipo I carboxiterminal, nivel de péptido amino-terminal de procolágeno tipo III, colágeno tipo I sérico, índice de peroxidación lipídica , metaloproteinasas de matriz tipo 9, inhibidores tisulares de metaloproteinasas de matriz tipo 1, factor de transformación β (TGF-β).
- Recomiendo leer sobre el envejecimiento de la matriz para obtener información adicional de Denis Odinokov y Alexander Fedintsev
https://medium.com/@denis.odinokov/extracelular-matrix-aging-a6f91595539a
Autor del artículo nestarenieRU director científico ABIERTO LONGEVIDAD-
osteoclastos
osteocitos
osteoblastos
CÉLULAS ÓSEAS
FUNCIONES ÓSEAS
CONFERENCIA #
Tema: Bioquímica del tejido óseo
Facultades: Odontología.
Hueso es un tipo de tejido conectivo con una alta mineralización de la sustancia intercelular.
1. Dar forma
2. Soporte (fijación de músculos, órganos internos)
3. Protector (pecho, cráneo, etc.)
4. Almacenamiento (depósito de minerales: calcio, magnesio, fósforo, sodio, etc.).
5. Regulación de CBS (desprende Na +, Ca 3 (PO 4) 2 en acidosis)
En el cuerpo humano se distinguen 2 tipos de tejido óseo: reticulofibroso (sustancia ósea esponjosa) y lamelar (sustancia ósea compacta). A partir de ellos se forman varios tipos de huesos: tubulares, esponjosos, etc.
Como cualquier tela hueso Está formado por células y matriz extracelular.
En el tejido óseo se distinguen 2 tipos de células de origen mesenquimatoso.
1 tipo:
a) células madre osteogénicas;
b) células estromales semi-troncales;
c) osteoblastos (de los cuales se forman los osteocitos);
d) osteocitos;
2 tipo:
a) células madre hematopoyéticas;
b) células hematopoyéticas semi-troncales (forman células mieloides, macrófagos);
c) célula monocítica formadora de colonias unipotentes (monoblastos → promonocitos → monocitos → osteoclastos se forman a partir de ellos);
Células jóvenes que no se dividen y crean tejido óseo. Tienen una forma diferente: cúbica, piramidal, angular. Contiene 1 núcleo. En el citoplasma, están bien desarrollados un amplio RE, mitocondrias y el aparato de Golgi. Hay mucho ARN en la célula, alta actividad de la fosfatasa alcalina, la biosíntesis de proteínas es activa (colágeno, proteoglicanos, enzimas).
Se encuentran solo en las capas profundas del periostio y en los lugares de regeneración del tejido óseo. Cubra toda la superficie del haz óseo en desarrollo.
Las células de tejido óseo predominantes se forman a partir de osteoblastos. No son capaces de dividirse, tienen forma de proceso, un núcleo grande en el centro de la célula, contienen pocos orgánulos y no tienen centríolos. Están ubicados en lagunas, producen componentes de la sustancia intercelular.
Células hematógenas multinucleadas gigantes. Hay 2 zonas en la celda. Hay muchas vacuolas, mitocondrias y lisosomas en la célula. Pocos ribosomas, RE rugoso poco desarrollado.
La actividad de los osteoclastos está regulada por los linfocitos T a través de las citocinas. Los osteoclastos son capaces de destruir el cartílago o el hueso calcificado. Secretan CO 2 y anhidrasa carbónica en el líquido intercelular. H 2 O + CO 2 \u003d H 2 CO 3 La acumulación de ácidos conduce a la destrucción de las sales de calcio y la matriz orgánica.
La composición de la matriz intercelular del tejido óseo incluye sustancias orgánicas e inorgánicas. En un hueso compacto, el componente inorgánico es el 70% de la masa ósea, el componente orgánico es el 20% de la masa ósea y el agua es el 10% de la masa ósea. Al mismo tiempo, el volumen del componente inorgánico representa solo alrededor de ¼ del hueso; el resto lo ocupa el componente orgánico y el agua.
En el tejido óseo esponjoso, el componente inorgánico constituye el 33-40% de la masa ósea, el componente orgánico, el 50% de la masa ósea, el agua, el 10% de la masa ósea.
Componente orgánico del tejido óseo consiste principalmente (90-95%) en fibras de colágeno (colágeno tipo 1), que contienen mucha hidroxiprolina, lisina, fosfato asociado a la serina y poca hidroxilisina.
El componente orgánico del tejido óseo contiene una pequeña cantidad de proteoglicanos y GAG. El principal representante es el condroitín-4-sulfato, un poco de condroitín-6-sulfato, queratán sulfato, ácido hialurónico.
En el tejido óseo existen proteínas estructurales no colágenas osteocalcina, osteonectina, osteorontina, etc. La osteonectina es un mediador de la calcificación, une calcio y fósforo al colágeno. Péptido (49AK) que contiene 3 residuos de ácido γ-carboxiglutámico. La vitamina K interviene en la síntesis de este péptido, asegura la carboxilación del ácido glutámico.
El tejido óseo contiene enzimas: fosfatasa alcalina (muchas en huesos en crecimiento), fosfatasa ácida (poca), colagenasa, pirofosfatasa. Las fosfotasas liberan fosfato de los compuestos orgánicos. La pirofosfatasa destruye el pirofosfato, que es un inhibidor de la calcificación.
Asimismo, el componente orgánico está representado por diversos ácidos orgánicos, fumárico, málico, láctico, etc. Los lípidos están presentes.
El componente mineral del tejido óseo. un adulto se compone principalmente de hidroxiapatita (composición aproximada Ca 10 (RO 4) 6 (OH) 2), además, incluye fosfatos de calcio (Ca 3 (RO 4) 2), magnesio (Mg 3 (RO 4) 2) , carbonatos, fluoruros, hidróxidos, citratos (1%), etc. La composición de los huesos incluye la mayor parte del Mg 2+, alrededor de una cuarta parte del Na + y una pequeña parte del K + contenido en el cuerpo. En niños pequeños, el fosfato de calcio amorfo (Ca 3 (PO 4) 2) predomina en el componente mineral del tejido óseo, es una reserva lábil de calcio y fósforo.
Los cristales de hidroxiapatita están en forma de placas o varillas de aproximadamente 8-15 Å de espesor, 20-40 Å de ancho, 200-400 Å de largo. En la red cristalina de hidroxiapatita, el Ca 2+ puede ser reemplazado por otros cationes divalentes. Los iones de metales pesados pueden introducirse en la creciente red cristalina de hidroxiapatita: plomo, radio, uranio y elementos pesados formados durante la desintegración del uranio, como el estroncio.
Los aniones distintos del fosfato y el hidroxilo se adsorben en una gran superficie formada por pequeños cristales o se disuelven en la capa de hidrato de la red cristalina. Los iones Na+ se adsorben en la superficie del cristal.
Entre ellos, los cristales de hidroxiapatita se unen a través de Ca 2+ utilizando los residuos del ácido γ-carboxiglutámico del péptido (49 AA).
Debido a la estructura cristalina formada por componentes orgánicos e inorgánicos, el módulo de elasticidad del hueso es similar al del hormigón.
la matriz extracelular(~25% del peso corporal) es una "red" de azúcares de alto polímero. Funciona como un sitio de tránsito y "tamiz molecular" entre la sangre y las células de tejidos especializados. El funcionamiento de la matriz asegura la eliminación de productos metabólicos celulares y otras toxinas.
Rastreemos los cambios asociados con el descubrimiento del papel integral de la matriz extracelular.
En la tabla de 1957 no existía el concepto de matriz extracelular, porque el concepto del Sistema Regulador Pischinger se desarrolló un poco más tarde.
Reckeweg estaba familiarizado con los trabajos de Pischinger, se refirió a ellos y otorgó gran importancia al papel del estado del mesénquima en el desarrollo de enfermedades y tuvo en cuenta el impacto en él con fines terapéuticos. El término matriz en sí se introdujo en la Tabla de Seis Fases a principios de la década de 1990.
prestar atención a PUNTO MUY IMPORTANTE - la matriz constituye aproximadamente el 25% del peso del cuerpo humano(!). Esto permite (condicionalmente) considerarlo un "órgano" separado. Por lo tanto, conociendo las funciones de la matriz, ¡simplemente NO ES POSIBLE no tener en cuenta su condición y no corregirla en el tratamiento de ninguna enfermedad! ¡Sin hacer esto, el especialista no tiene derecho a hablar sobre una terapia patogénica completa!
A veces se confunden los conceptos de "matriz" y "espacio intercelular". Matriz- esta es una red de azúcares de alto polímero - la sustancia principal. la matriz extracelular- esta es la zona de transmisión - la transmisión de información (señales) desde los sistemas reguladores del cuerpo a las células. Nervios, capilares, linfáticos: todos terminan o comienzan en la matriz extracelular. Ninguno de ellos termina o se origina en una célula. La interacción de varios sistemas (NS, CCC, inmunológico, endocrino) ocurre a través del intercambio de neurotransmisores, que son controlados por la matriz extracelular. La célula está rodeada por una matriz extracelular y la calidad de su funcionamiento depende de la pureza de la matriz extracelular y de sus capacidades de transmisión.
El espacio intercelular y la matriz también se llama el sitio de tránsito o "tamiz molecular", porque. a través de él, los nutrientes y el oxígeno se transportan desde la sangre a las células, y los metabolitos, las toxinas y el dióxido de carbono vuelven a pasar de las células a la sangre a través de él. Las hormonas también se mueven a través de él desde la sangre hasta los receptores celulares y los mediadores desde las terminaciones nerviosas.
Se pueden encontrar más detalles sobre las funciones del mesénquima y la matriz en los artículos: Bolling D.: Pischinger: la base científica de la acupuntura y la homotoxicología // Terapia biológica. - No. 4. - 1997. - S.10-11. Adelverer N.: Matriz, valor de pH y potencial redox // Medicina Biológica.- №2.- 2003.- p.9-10
La figura de arriba muestra estructura matricial (red molecular). La matriz extracelular es una delgada red tridimensional de proteoglicanos y glicosaminoglicanos. Los proteoglicanos consisten en moléculas de ácido hialurónico, en las que se fija la proteína central con la ayuda de proteínas de unión (trisacáridos). Las proteínas cruzadas están unidas horizontalmente en forma de estructura de árbol, que son portadoras de enlaces disacáridos (glicosaminoglicanos, por ejemplo, sulfato de condroitina).
Azúcares de alto polímero(sulfato de condroitina, sulfato de queratán, representados como agujas) atraen moléculas de agua hacia sí mismas, formando capas de hidratación. Las homotoxinas "se atascan" ("rellenan") entre las agujas (azúcares) y también forman capas de hidratos. En este sentido, la matriz se hincha y pasa del estado líquido (sol) al estado de gel (gelatina).
¡Atención! ¡Es importante! "Contaminación" de la matriz(hinchazón y gelificación) dificulta e interrumpe el transporte de sustancias a través de la matriz, así como la transmisión de señales reguladoras!
Varios estados de la matriz.
La salud y la calidad de vida del paciente dependen directamente de la pureza de la matriz intercelular y de la puntualidad de la transmisión de las señales reguladoras.
En estado sano, la matriz se encuentra en estado de sol, mientras que su estructura es homogénea y uniforme (durante el examen histológico).
Bajo la influencia de varios factores nocivos, las homotoxinas se acumulan ("atascan") en la matriz, el valor del pH cambia hacia la acidificación; Los azúcares ricos en polímeros atraen moléculas de agua hacia sí mismos, formando capas de hidratación. Las homotoxinas "se atascan" ("rellenan") entre las agujas y también forman capas de hidratos. Como resultado, la matriz se hincha y cambia de estado de sol a estado de gel. Su estructura se espesa en algunos lugares y se vuelve heterogénea (lo que se puede ver en el examen histológico). Como resultado, el metabolismo se ralentiza: el acceso a la célula de nutrientes y oxígeno es difícil, así como la excreción inversa de metabolitos y dióxido de carbono.
El proceso descrito ocurre en fases hasta la barrera biológica.
Detrás de la barrera biológica, todo es más complicado, porque. las homotoxinas forman enlaces químicos con los azúcares (es decir, se polimerizan con estructuras de matriz) y no se pueden eliminar así como así. Las enfermedades crónicas son el resultado de una incapacidad prolongada del cuerpo para tratar adecuadamente las toxinas en la matriz extracelular y luego en la intracelular.
En tal situación, es necesario usar medicamentos que tengan un efecto despolimerizante, aquellos que pueden romper estos enlaces (hay tales medicamentos entre los medicamentos antihomotóxicos (¡AGTP!). ayuda a hacer frente a esta situación con eficacia!
Información Adicional
Con una mayor acumulación en la matriz extracelular y la entrada de homotoxinas en la célula, los orgánulos celulares, en particular las mitocondrias, se ven afectados, lo que conduce a un cambio en la homeostasis celular hacia la glucólisis anaeróbica y el equilibrio ácido-base hacia el lado ácido. La célula comienza a funcionar en condiciones de deficiencia energética asociadas a la transición a la glucólisis, la información es transmitida por las mitocondrias al núcleo para la síntesis de ARN mitocondrial con el fin de aumentar el número de mitocondrias. Prácticamente no hay posibilidad de que esta información pase sin distorsión, por lo tanto, la división celular se activa de manera inespecífica y la célula procede a la reproducción descontrolada, se forma un tumor maligno. Las células tumorales se caracterizan por los procesos de glucólisis anaeróbica, como resultado de lo cual se forma un exceso de lactato dentro de las células y se produce acidosis. Con la ayuda de mecanismos activos, el ácido se elimina en el espacio extracelular. En condiciones de acidosis extracelular, la matriz se reconstruye estructuralmente, se vuelve mecánicamente menos permeable a las células inmunocompetentes y, en un ambiente ácido, su metabolismo y actividad funcional se reducen.
Información adicional de química: Sol - un sistema coloidal con una fase líquida continua y una fase sólida dispersa, representado por partículas con un diámetro de 0,1 - 0,001c. Gel- estado gelatinoso de la materia (Dictionary of Petroleum Geology, 1952). Geles(del lat. gelo - endurecer) - sistemas dispersos con un medio de dispersión líquido o gaseoso que tienen algunas propiedades de los sólidos: la capacidad de mantener la forma, la fuerza, la elasticidad, la plasticidad. Estas propiedades del gel se deben a la existencia de su red estructural (framework) formada por las partículas de la fase dispersa, las cuales se encuentran interconectadas por fuerzas moleculares de diferente naturaleza.
MATRIZ: el "campo" en el que convergen todas las señales reguladoras en el camino hacia la célula
Es importante recordar sobre papel integral de la matriz- lugares donde "convergen" todas las señales reguladoras del sistema inmune-neuro-endocrino. El bienestar de todo el organismo depende de su adecuada interacción.
Red molecular de la matriz superado por todas las sustancias involucradas en el metabolismo, es decir, juega el papel de un "lugar de tránsito". Dado que las fibras nerviosas autónomas terminan en la matriz, está conectado con el sistema nervioso central (SNC) a lo largo de las vías nerviosas. Los vasos linfáticos también comienzan en la matriz y los vasos sanguíneos (capilares) pasan a través de la matriz, por lo tanto, a través de las hormonas, también está conectado con el sistema endocrino (principalmente con la glándula pituitaria, la glándula tiroides y las glándulas suprarrenales). Como se sabe, el SNC y los sistemas endocrinos interactúan entre sí en el tronco encefálico (hipotálamo). La matriz también contiene células inmunocompetentes.
En la matriz interactúan los tres principales sistemas reguladores del cuerpo: nervioso, endocrino e inmunológico. La matriz penetra en el espacio extracelular del cuerpo y realiza la función de una red molecular que rodea y sostiene las células, y juega un papel importante como parte integral del sistema energéticamente abierto del cuerpo.
